JP2003012686A

JP2003012686A - ピラゾール誘導体

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Publication number: JP2003012686A
Application number: JP2001200388A
Authority: JP
Inventors: Shiro Shirokura; 史郎白倉; Yasuhiko Ito; 靖彦伊藤; Hiroko Kusaka; 浩子日下; Hideaki Kusaka; 英昭日下; Kenichi Takeshita; 健一竹下; Yoshiko Matsumoto; 佳子松本; Masayuki Abe; 真之阿部; Yoshihisa Ota; 義久太田; Yuji Nomoto; 裕二野本
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 2001-07-02
Filing date: 2001-07-02
Publication date: 2003-01-15
Anticipated expiration: 2021-07-02
Also published as: JP4115105B2

Abstract

(57)【要約】【課題】本発明の目的は、糖尿病予防および／または
治療剤として有用なピラゾール誘導体またはその薬理学
的に許容される塩を提供することにある。【解決手段】一般式（Ｉ）【化１９】［式中、Ｒ¹は水素原子、置換もしくは非置換の低級ア
ルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表
し、Ｒ⁴は置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置
換もしくは非置換の低級アルコキシを表し、Ｒ²はグル
コピラノシル基（グルコピラノシル基中の水酸基は保護
されていてもよい）を表し、Ｒ³は置換もしくは非置換
のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基
を表す］で表されるピラゾール誘導体またはその薬理学
的に許容される塩を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、血糖降下作用を有
し糖尿病予防および／または治療剤として有用なピラゾ
ール誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】糖尿病は、インスリンの分泌不足または
その標的細胞側の感受性低下等に基づく糖代謝を中心と
した代謝異常により高血糖をきたすことが大きな特徴で
ある。また高血糖が長期間持続すると、血管障害を主要
因として、腎症、網膜症、神経障害等、種々の臓器や神
経に深刻な合併症が生じる。従って、糖尿病の治療では
血糖値をコントロールして正常値に維持することが極め
て重要であり、そのための手段が古くから研究されてい
る。

【０００３】糖尿病のうち、発症が緩徐で生命維持に必
ずしもインスリン治療を必要としない病型（インスリン
非依存性糖尿病：ＮＩＤＤＭ）では、運動療法と薬物の
組み合わせにより血糖値をコントロールすることがで
き、経口血糖降下剤の一種であるインスリン分泌促進剤
が臨床で汎用されている。しかしながら、現在利用可能
なインスリン分泌促進剤は、いずれも血糖値に非依存的
にインスリン分泌を促進するため、用量を誤ると重篤な
低血糖を引き起こす、あるいは十分に血糖値をコントロ
ールできないという問題点があり、必ずしも満足できる
ものではない。

【０００４】一方、糖尿病の発症・進展に高血糖自身が
関与するグルコース・トキシシティー・セオリー（Ｇｌ
ｕｃｏｓｅＴｏｘｉｃｉｔｙＴｈｅｏｒｙ）が提唱
され、慢性的な高血糖がインスリン分泌能を低下させる
とともにインスリン感受性をも低下させ、更なる血糖上
昇を引き起こすことが報告された［ダイアベトロジア
（Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ）、第１３巻、第６１０頁
（１９９０年）等］。従って、高血糖を是正することに
より、この悪循環を断ち切ることができれば糖尿病予防
・治療が可能であるとされる。

【０００５】その一つの手法として、余分な糖を直接尿
糖として尿中に排泄させ血糖値を正常化することが考え
られる。例えば、フロリジンは腸管および腎臓の絨毛膜
のみに存在するＮａ⁺−グルコース共輸送体［ナトリウ
ム−グルコース・コトランスポーター（ＳＧＬＴ）］を
阻害することにより腎臓での糖の再吸収を阻害し、糖の
排泄を促進することにより血糖値を降下させることが出
来る（ＳＧＬＴ阻害作用）。この作用に基づき、フロリ
ジンを糖尿病動物に毎日皮下投与して高血糖を是正し、
血糖値を長期間正常に保つことにより糖尿病動物の病態
を改善し正常化できることが確認されている［ジャーナ
ル・オブ・クリニカル・インベスチゲーション（Ｊ．Ｃ
ｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．）、第７９巻、第１５１０頁
（１９８７年）、同第８０巻、第１０３７頁、（１９８
７年）、同第８７巻、第５６１頁（１９９１年）等］。
しかしながら、フロリジンを経口投与した場合、加水分
解反応によりフロリジンが不活化されたり、加水分解に
より生成するアグリコン部（フロレチン）が促通拡散型
糖輸送担体（ＧＬＵＴ）の阻害作用という副作用を引き
起こしたりすることが報告されている［ストローク（Ｓ
ｔｒｏｋｅ）、第１４巻、第３８８頁（１９８３
年）］。

【０００６】一方、特開平１０−２３７０８９号に、Ｓ
ＧＬＴ阻害作用を有し、かつ、フロリジンに見られた加
水分解反応による不活化や、ＧＬＵＴの阻害作用という
副作用を軽減した４'−低級アルキルプロピオフェノン
誘導体が開示されている。また、米国特許５，１８３，
８２５号、米国特許５，１９４，４３５号、米国特許
５，２６４，４５１号、米国特許５，２７４，１１１号
には、下記一般式（Ａ）で表される化合物が血糖降下作
用を示すことが開示されている。

【０００７】

【化６】（式中、Ｒ^1Aは水素原子等を表し、Ｒ^2Aは水素原子また
は低級アルキルを表し、Ｒ^3Aはアリール等を表し、Ｒ^4A
は低級アルキル、パーフルオロメチルまたは低級アルコ
キシを表す）なお、これら化合物の作用はＳＧＬＴ阻害作用に基づく
ことがジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー
（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第３９巻、第３９２０頁
（１９９６年）で報告されている。

【０００８】また、ＷＯ０１／１６１４７には、下記一
般式（Ｂ）で表される化合物がＳＧＬＴ阻害作用と血糖
降下作用を示すことが開示されている。

【０００９】

【化７】（式中、Ｒ^1Bは水素原子等を表し、Ｑ^BおよびＴ^Bはどち
らか一方がβ−Ｄ−グルコピラノシルであり、他方が低
級アルキルまたはハロ低級アルキルであり、Ｒ^2Bは水素
原子、低級アルキル、低級アルコキシまたは低級アルキ
ルチオ等を表す）

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、血糖
降下作用を有し糖尿病予防および／または治療剤として
有用なピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容され
る塩を提供することにある。

【００１１】

【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、以下
の（１）〜（２１）に関する。（１）一般式（Ｉ）

【化８】［式中、Ｒ¹は水素原子、置換もしくは非置換の低級ア
ルキル、または置換もしくは非置換の低級アルコキシを
表し、Ｒ⁴は置換もしくは非置換の低級アルキルまたは
置換もしくは非置換の低級アルコキシを表し、Ｒ²は一
般式（ＩＩ）

【００１２】

【化９】（式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は、同一または異なっ
て水素原子または水酸基の保護基を表す）を表し、
（i）Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸のうち少なくとも１つが
水酸基の保護基であるとき、ならびにＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷お
よびＲ⁸が水素原子であり、かつＲ¹が置換低級アルキル
または置換もしくは非置換の低級アルコキシであると
き、Ｒ³は置換もしくは非置換のアリールまたは置換も
しくは非置換の芳香族複素環基を表し、（ii）Ｒ⁵、
Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸が水素原子であり、かつＲ ¹が水素原
子または低級アルキルであるとき、Ｒ³はパラ位置換も
しくは非置換の低級アルキルスルフィニルアリール、パ
ラ位置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニルアリ
ール、置換アリール（ただし、該置換アリールはパラ位
のみに置換基を有することはない）または置換もしくは
非置換の芳香族複素環基を表す］で表されるピラゾール
誘導体またはその薬理学的に許容される塩。

【００１３】（２）一般式（Ｉ）

【化１０】［式中、Ｒ¹は水素原子、置換もしくは非置換の低級ア
ルキル、または置換もしくは非置換の低級アルコキシを
表し、Ｒ⁴は置換もしくは非置換の低級アルキルまたは
置換もしくは非置換の低級アルコキシを表し、Ｒ²は一
般式（ＩＩ）

【００１４】

【化１１】（式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は、同一または異なっ
て水素原子または水酸基の保護基を表す）を表し、
（i）Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸のうち少なくとも１つが
水酸基の保護基であるとき、ならびにＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷お
よびＲ⁸が水素原子であり、かつＲ¹が置換低級アルキル
または置換もしくは非置換の低級アルコキシであると
き、Ｒ³は置換もしくは非置換のアリールまたは置換も
しくは非置換の芳香族複素環基を表し、（ii）Ｒ⁵、
Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸が水素原子であり、かつＲ ¹が水素原
子または低級アルキルであるとき、Ｒ³は置換もしくは
非置換の低級アルキルスルフィニルアリール、置換もし
くは非置換の低級アルキルスルホニルアリールまたは置
換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す］で表される
ピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。

【００１５】（３）一般式（ＩＩ）が、一般式（ＩＩ
ａ）

【化１２】

【００１６】（式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸はそれぞ
れ前記と同義である）である上記（１）または（２）記
載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される
塩。（４）Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸が、水素原子である上記
（１）〜（３）のいずれかに記載のピラゾール誘導体ま
たはその薬理学的に許容される塩。（５）水酸基の保護基が、（i）アシル基であるか、ま
たは（ii）２つの保護基が一緒になって−ＣＱ¹Ｑ²（Ｃ
Ｈ₂）_n−（式中、ｎは０〜６の整数を表し、Ｑ ¹および
Ｑ²は同一または異なって水素原子、ハロゲン、置換も
しくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低
級アルコキシまたは置換もしくは非置換のアリールを表
す）、−ＰＯ（ＯＨ）−または−ＣＯ−を形成する上記
（１）〜（３）のいずれかに記載のピラゾール誘導体ま
たはその薬理学的に許容される塩。

【００１７】（６）水酸基の保護基がアシル基である上
記（１）〜（３）のいずれかに記載のピラゾール誘導体
またはその薬理学的に許容される塩。（７）（i）Ｒ⁵がアシル基であり、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸
が水素原子、（ii）Ｒ⁵およびＲ⁶が同一または異なって
アシル基であり、Ｒ⁷およびＲ⁸が水素原子、（iii）Ｒ⁷
がアシル基であり、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁸が水素原子、ま
たは（iv）Ｒ⁸がアシル基であり、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷が
水素原子である上記（１）〜（３）のいずれかに記載の
ピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。

【００１８】（８）アシル基が、低級アルカノイル、低
級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ低級アルカノ
イルまたは低級アルコキシ低級アルコキシカルボニルで
ある上記（５）〜（７）のいずれかに記載のピラゾール
誘導体またはその薬理学的に許容される塩。（９）２つの保護基が一緒になって−ＣＱ¹Ｑ²（Ｃ
Ｈ₂）_n−（式中、ｎ、Ｑ¹およびＱ²はそれぞれ前記と同
義である）、−ＰＯ（ＯＨ）−または−ＣＯ−を形成す
る上記（１）〜（３）のいずれかに記載のピラゾール誘
導体またはその薬理学的に許容される塩。

【００１９】（１０）Ｒ⁷およびＲ⁸が、一緒になって−
ＣＱ¹Ｑ²（ＣＨ₂）_n−（式中、Ｑ¹およびＱ²はそれぞれ
前記と同義である）、−ＰＯ（ＯＨ）−または−ＣＯ−
を形成する上記（１）〜（３）のいずれかに記載のピラ
ゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。（１１）Ｑ¹およびＱ²が、同一または異なって水素原
子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは低級アル
コキシである上記（５）、（９）または（１０）に記載
のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される
塩。

【００２０】（１２）Ｒ³が置換もしくは非置換のアリ
ールである上記（１）〜（１１）のいずれかに記載のピ
ラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。（１３）Ｒ³が置換もしくは非置換の低級アルキルスル
フィニルアリールまたは置換もしくは非置換の低級アル
キルスルホニルアリールである上記（１）〜（１１）の
いずれかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的
に許容される塩。

【００２１】（１４）Ｒ¹が水素原子であり、Ｒ⁴が置換
もしくは非置換の低級アルキルである上記（１）〜（１
３）のいずれかに記載のピラゾール誘導体またはその薬
理学的に許容される塩。（１５）Ｒ⁴がトリフルオロメチルである上記（１）〜
（１４）のいずれかに記載のピラゾール誘導体またはそ
の薬理学的に許容される塩。

【００２２】（１６）上記（１）〜（１５）のいずれか
に記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容さ
れる塩を有効成分として含有する医薬。（１７）上記（１）〜（１５）のいずれかに記載のピラ
ゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効
成分として含有する糖尿病の治療剤。（１８）上記（１）〜（１５）のいずれかに記載のピラ
ゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効
成分として含有する糖尿病の予防剤。

【００２３】（１９）上記（１）〜（１５）のいずれか
に記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容さ
れる塩を有効成分として含有する糖尿病合併症の予防お
よび／または治療剤。（２０）上記（１）〜（１５）のいずれかに記載のピラ
ゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効
成分として含有する血糖降下剤。

【００２４】（２１）上記（１）〜（１５）のいずれか
に記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容さ
れる塩を有効成分として含有するＳＧＬＴ阻害剤。別の
観点からは、本発明は、イ）上記医薬の製造のための、
一般式（Ｉ）で表されるピラゾール誘導体またはその薬
理学的に許容される塩の使用、ロ）糖尿病の治療方法で
あって、一般式（Ｉ）で表されるピラゾール誘導体また
はその薬理学的に許容される塩の治療有効量を、ヒトを
含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法、ハ）血糖値
の低下方法であって、一般式（Ｉ）で表されるピラゾー
ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量
を、ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法に
関する。

【００２５】以下、一般式（Ｉ）で表される化合物を化
合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様
である。

【００２６】

【発明の実施の形態】一般式（Ｉ）の各基の定義におい
て、（a）水酸基の保護基としては、例えば酸処理、加水分
解、還元等の常法により容易に除去できるような慣用の
水酸基の保護基［例えば、プロテクティブ・グループス
・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉ
ｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、
ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテ
ッド（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎ
ｃ．）（１９８１年）等参照］があげられる。具体的に
は、例えば（i）トリ低級アルキルシリル（例えば、ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリ
ル、トリメチルシリル等）、低級アルコキシ低級アルキ
ル（例えば、メトキシメチル、メトキシエチル等）、ト
リメチルシリルエチル、ベンジルオキシメチル等、（i
i）アシル基（該アシル基は、後述のアシル基と同義で
ある）等があげられ、また（iii）２つの保護基が一緒
になって、例えば−ＣＱ¹Ｑ²（ＣＨ₂）_n−（式中、ｎ、
Ｑ¹およびＱ²はそれぞれ前記と同義である）、−ＰＯ
（ＯＨ）−、−ＣＯ−等を形成してもよい。しかしなが
ら、水酸基の保護基としてはこれらに限定されず、生体
内へ投与後に脱保護され水酸基を与えるような機能、生
体内への吸収もしくは生体内への投与が容易になるよう
な機能、または脂溶性もしくは水溶性を上げるような機
能を有するものであればいずれも好適に用いることがで
きる。

【００２７】（b）低級アルキル、低級アルコキシ、低
級アルキルスルフィニルアリール、低級アルキルスルホ
ニルアリール、低級アルカノイル、低級アルコキシ低級
アルカノイル、低級アルコキシカルボニルおよび低級ア
ルコキシ低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分
としては、炭素原子数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状
の、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキ
シル等をあげることができる。

【００２８】（c）低級アルコキシ低級アルカノイルお
よび低級アルコキシ低級アルコキシカルボニルのアルキ
レン部分は、前記の低級アルキルから水素原子を一つ除
いたものと同義である。（d）アリール、低級アルキルスルフィニルアリールお
よび低級アルキルスルホニルアリールのアリール部分と
しては、例えば単環性または２つ以上の縮合環からなる
芳香族基があげられ、具体的には、環構成炭素原子数が
６〜１４個程度のアリールが好ましく、例えば、フェニ
ル、ナフチルまたはインデニル等があげられる。

【００２９】（e）アシル基としては、例えば低級アル
カノイル［該低級アルカノイルの低級アルキル部分は前
記低級アルカノイルの低級アルキル部分（b）と同義で
ある］、低級アルコキシ低級アルカノイル［該低級アル
コキシ低級アルカノイルの低級アルキル部分およびアル
キレン部分はそれぞれ前記低級アルコキシ低級アルカノ
イルの低級アルキル部分（b）およびアルキレン部分
（c）と同義である］、低級アルコキシカルボニル［該
低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分は前記低
級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分（b）と同
義である］、低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル
［該低級アルコキシ低級アルコキシカルボニルの低級ア
ルキル部分およびアルキレン部分は前記低級アルコキシ
低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分（b）お
よびアルキレン部分（c）と同義である］、アリールカ
ルボニル［該アリールカルボニルのアリール部分は前記
アリール（d）と同義である］等をあげることができ
る。また、アミノ酸から１つのカルボキシル基中の水酸
基を除いた残基等もあげられる。当該アミノ酸から１つ
のカルボキシル基中の水酸基を除いた残基としては、例
えば、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、セ
リン、サルコシン、プロリン、フェニルアラニン、ロイ
シン、イソロイシン、グリシン、トリプトファン、シス
テイン、ヒスチジン、チロシン、バリン等の天然アミノ
酸、その対掌体またはラセミ体から１つのカルボキシル
基の水酸基を除いた残基等があげられる。

【００３０】（f）芳香族複素環基としては、例えば単
環性または２つ以上の縮合環からなる芳香族複素環基が
あげられ、芳香族複素環基に含まれるヘテロ原子の種類
および個数は特に限定されないが、例えば、窒素原子、
硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれるヘテロ
原子を１または２個以上含んでいてもよい。より具体的
には、環構成原子数が１０個までの芳香族複素環基が好
ましく、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オ
キサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリ
ミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、
インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリ
ル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、フタ
ラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリ
ニル、シンノリニル等があげられる。

【００３１】（g）ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素の各原子を表す。（h）置換アリール、パラ位置換低級アルキルスルフィ
ニルアリール、パラ位置換低級アルキルスルホニルアリ
ール、置換低級アルキルスルフィニルアリール、置換低
級アルキルスルホニルアリールおよび置換芳香族複素環
基の置換基としては、例えば、同一または異なって置換
数１〜６の、低級アルキル、置換低級アルキル（置換低
級アルキルの置換基は後記置換低級アルキルの置換基と
同義である）、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ
（置換低級アルコキシの置換基は後記置換低級アルコキ
シの置換基と同義である）、低級アルキルチオ、置換低
級アルキルチオ（置換低級アルキルチオの置換基は後記
置換低級アルキルの置換基と同義である）、低級アルキ
ルスルフィニル、置換低級アルキルスルフィニル（置換
低級アルキルスルフィニルの置換基は後記置換低級アル
キルの置換基と同義である）、低級アルキルスルホニ
ル、置換低級アルキルスルホニル（置換低級アルキルス
ルホニルの置換基は後記置換低級アルキルの置換基と同
義である）、低級アルカノイル、置換低級アルカノイル
（置換低級アルカノイルの置換基は後記置換低級アルキ
ルの置換基と同義である）、モノもしくはジ低級アルキ
ルアミノ（ジ低級アルキルアミノにおいて２個の低級ア
ルキルは同一でも異なっていてもよい）、ハロゲン、カ
ルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ等があ
げられる。

【００３２】ここで述べた、低級アルキル、低級アルコ
キシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、
低級アルキルスルホニル、低級アルカノイルおよびモノ
もしくはジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分は、
前記低級アルキル（b）と同義であり、ハロゲンは前記
ハロゲン（g）と同義である。（i）置換低級アルキルおよび置換低級アルコキシの置
換基としては、例えば、同一または異なって置換数１〜
３の、低級アルコキシ［該低級アルコキシの低級アルキ
ル部分は前記低級アルコキシの低級アルキル部分（b）
と同義である］、ヒドロキシ、ハロゲン［該ハロゲンは
前記ハロゲン（g）と同義である］、低級アルコキシカ
ルボニル［該低級アルコキシカルボニルの低級アルキル
部分は前記低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部
分（b）と同義である］等をあげることができる。

【００３３】また一般式（Ｉ）において、Ｒ¹の置換位
置は特に限定されることはなく、環上の任意の窒素原子
上に置換可能である。化合物（Ｉ）の薬理学的に許容さ
れる塩には、無機酸塩、有機酸塩等の酸付加塩、金属
塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩等の塩基付加
塩、アミノ酸付加塩等が包含される。薬理学的に許容さ
れる酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン
酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩をあげることが
できる。薬理学的に許容される金属塩としては、例え
ば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マ
グネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩の
ほか、アルミニウム塩、亜鉛塩等をあげることができ、
薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、例え
ば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩が
あげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩とし
ては、例えば、モルホリン、ピペリジン等の付加塩等を
あげることができる。薬理学的に許容されるアミノ酸付
加塩としては、例えば、リジン、グリシン、フェニルア
ラニン等の付加塩等をあげることができる。

【００３４】化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容さ
れる塩は、水和物または溶媒和物の形で存在することも
あるが、これら付加物も本発明に包含される。溶媒和物
を形成する溶媒の種類は薬理学的に許容されるものであ
れば特に限定されないが、例えば、エタノール、アセト
ン等を用いることができる。化合物（Ｉ）は５個以上の
不斉炭素を有するが、純粋な形態の光学異性体もしくは
ジアステレオ異性体、これら異性体の任意の混合物、ま
たはラセミ体等、いずれも本発明に包含される。また、
化合物（Ｉ）に互変異性体が存在しうる場合には、いず
れの互変異性体であってもよく、すべての可能な異性体
およびそれらの混合物が本発明に包含される。

【００３５】次に化合物（Ｉ）の製造法について説明す
る。なお、以下に示した製造法において、定義した基が
反応条件下変化するか、または方法を実施する上で不適
切な場合、有機合成化学で常用される方法、例えば官能
基の保護、脱保護等の手段［例えば、プロテクティブ・
グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏ
ｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅ
ｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコ
ーポレイテッド（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎ
ｓ，Ｉｎｃ．）（１９８１年）等参照］を用いることに
より容易に製造を実施することができる。また、本明細
書に具体的に示された製造方法に従い、または試薬もし
くは反応原料を適宜変更し、また必要に応じてそれらの
方法に適宜の修飾ないし改変を加えることにより当業者
は化合物（Ｉ）をいずれも製造できる。

【００３６】化合物（Ｉ）の製造法：製造法１：化合物（Ｉ）は、以下の工程に従い製造する
ことができる。

【００３７】

【化１３】

【００３８】＜式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴はそれぞ
れ前記と同義であり、Ｘ²は脱離基を表す。脱離基とし
ては、例えばハロゲン［該ハロゲンは前記ハロゲン
（g）と同義である］、フェニルスルホニルオキシ、置
換フェニルスルホニルオキシ｛該置換フェニルスルホニ
ルオキシの置換基としては、例えば同一または異なって
置換数１〜３の、低級アルキル［該低級アルキルは前記
低級アルキル（b）と同義である］等が挙げられる｝、
低級アルキルスルホニルオキシ［該低級アルキルスルホ
ニルオキシの低級アルキル部分は前記低級アルキル
（b）と同義である］、トリフルオロメタンスルホニル
オキシ等が挙げられる＞化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩＩ）を必要ならば塩基等
の存在下、化合物（ＩＶ）と溶媒中で反応させることに
より得ることができる。

【００３９】塩基としては、例えばトリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン等の第三級アミン、または
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水
素ナトリウム等の無機塩基等があげられ、該塩基は化合
物（ＩＩＩ）に対して１〜１０当量、好ましくは２〜５
当量用いられる。溶媒としては、例えばジクロロメタ
ン、ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエ
タン等のハロゲン化炭化水素類、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−
メチル−２−ピロリジノン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダ
ゾリジン−２−オン、ジメチルスルホキシド等があげら
れ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

【００４０】化合物（ＩＶ）は、化合物（ＩＩＩ）に対
して１〜５当量、好ましくは２〜３当量用いられ、反応
は０〜６０℃の間の温度で行われ、１時間〜３日間で終
了する。なお、原料化合物（ＩＩＩ）は、ジャーナル・
オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．）、第３９巻、第３９２０頁（１９９６年）に
記載の方法またはそれに準じて得ることができる。

【００４１】また、上記製造法１によって得られた化合
物（Ｉ）の一部については、これを合成中間体として以
下の製造法により、新たな化合物（Ｉ）へ導くこともで
きる。製造法２：化合物（Ｉ）のうち、Ｒ¹が置換もしくは非
置換の低級アルキルである化合物（Ｉｂ）は、Ｒ¹が水
素原子である化合物（Ｉａ）から以下の工程に従い製造
することができる。

【００４２】

【化１４】

【００４３】（式中、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ前
記と同義であり、Ｘ¹は前記Ｘ²と同義であり、Ｒ^1bはＲ
¹の定義のうち置換もしくは非置換の低級アルキルを表
す）化合物（Ｉｂ）は、化合物（Ｉａ）を必要ならば塩基等
の存在下、化合物（Ｖ）と溶媒中で反応させることによ
り得ることができる。塩基としては、例えばトリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン等の第三級アミ
ン、または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウ
ム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等があげられ、該
塩基は化合物（Ｉａ）に対して１〜１０当量、好ましく
は２〜５当量用いられる。

【００４４】溶媒としては、例えばジクロロメタン、ジ
クロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン等
のハロゲン化炭化水素類、トルエン、キシレン等の芳香
族炭化水類、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−
２−ピロリジノン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジン
−２−オン、ジメチルスルホキシド等があげられ、これ
らは単独でまたは混合して用いられる。

【００４５】化合物（Ｖ）は、化合物（Ｉａ）に対して
１〜５当量、好ましくは２〜３当量用いられ、反応は０
〜６０℃の間の温度で行われ、１時間〜３日間で終了す
る。なお、化合物（Ｉａ）は、前述の製造法１もしくは
後述の製造法３に記載の方法またはそれらに準じて得る
ことができる。製造法３：化合物（Ｉ）のうち、化合物（Ｉａ）は、Ｒ
¹がメトキシメチルである化合物（Ｉｃ）から以下の工
程に従い製造することができる。

【００４６】

【化１５】

【００４７】（式中、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴はそれぞれ前
記と同義であり、Ｒ^1cはメトキシメチルを表す）化合物（Ｉａ）は、化合物（Ｉｃ）を、１〜１０当量、
好ましくは２〜５当量の例えばトリフルオロ酢酸、三フ
ッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体、塩化水素水溶液等
の酸存在下、適当な溶媒中で処理することにより得るこ
とができる。

【００４８】溶媒としては、例えば、水、アセトニトリ
ル、無水酢酸等があげられ、これらは単独でまたは混合
して用いられる。反応は、０〜６０℃の間の温度で行わ
れ、１時間〜３日間で終了する。なお、化合物（Ｉｃ）
は、前述の製造法１もしくは製造法２に記載の方法また
はそれらに準じて得ることができる。製造法４：化合物（Ｉ）のうち、Ｒ³が置換もしくは非
置換の低級アルキルスルフィニルアリールまたは置換も
しくは非置換の低級アルキルスルホニルアリールである
化合物（Ｉｅ）は、対応するＲ³が低級アルキルチオア
リールである化合物（Ｉｄ）または化合物（ＶＩ）から
以下の工程に従い製造することができる。

【００４９】

【化１６】

【００５０】｛式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ⁴は前記と同義
であり、Ｒ^3eは置換もしくは非置換の低級アルキル［該
低級アルキルは前記低級アルキル（b）と同義であり、
置換低級アルキルの置換基は前記置換低級アルキルの置
換基（i）と同義である］を表し、ｎ^eは１または２を表
す｝化合物（Ｉｅ）は、化合物（Ｉｄ）または化合物（Ｖ
Ｉ）を溶媒中、酸化剤で処理することにより得ることが
できる。

【００５１】酸化剤としては、例えばモノパースルフェ
ート化合物、メタクロロ過安息香酸（MCPBA）、過酸化
水素水等があげられ、該酸化剤は化合物（Ｉｄ）または
化合物（ＶＩ）に対して０．５〜１０当量、好ましくは
０．７〜５当量用いられる。溶媒としては、例えばアセ
トン、メチルエチルケトン等のケトン類、メタノール、
エタノール等のアルコール類、ジクロロメタン、クロロ
ホルム等のハロゲン化炭化水素類、水等があげられ、こ
れらは単独でまたは混合して用いられる。

【００５２】反応は、０℃から室温の間の温度で行わ
れ、１〜１２時間で終了する。なお、化合物（Ｉｄ）ま
たは化合物（ＶＩ）は、前述の製造法１、製造法２もし
くは製造法３に記載の方法またはそれらに準じて得るこ
とができる。製造法５：Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸のいずれかが水酸基
の保護基である化合物（Ｉｆ）の脱保護、またはＲ⁵、
Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸のいずれかが水素原子である化合物
（Ｉｇ）への保護基の導入は、例えばプロテクティブ・
グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏ
ｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅ
ｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコ
ーポレイテッド（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，
Ｉｎｃ．）（１９８１年）等に記載の方法またはそれら
に準じて行うことができる。

【００５３】上記の製造法において得られる中間体化合
物および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製
方法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再
結晶、各種クロマトグラフィー等の手段により単離・精
製することができる。また、中間体化合物は、特に精製
することなく次の反応に供することも可能である。化合
物（Ｉ）の塩を製造する場合には、遊離形態の化合物
（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁させた後、適宜の
酸または塩基を加えて塩を形成させ、必要に応じて分離
・精製すればよい。塩の形態で得られた目的物質を遊離
形態の化合物（Ｉ）に変換した後、所望の塩に変換する
ことも可能である。

【００５４】上記の製造法によって得られる化合物
（Ｉ）の具体例を第１表に示す。

【００５５】

【表１】

【００５６】

【表２】

【００５７】次に、代表的な化合物（Ｉ）の薬理作用に
ついて試験例により具体的に説明する。試験例１：ＳＧＬＴ阻害活性ブタ近位尿細管上皮細胞株ＬＬＣ−ＰＫ₁を３５ｍｍ培
養ディシュに４ｘ１０⁵ｃｅｌｌｓ／ｄｉｓｈ／２ｍＬ
で播種し、完全に集密的になったものを使用した。培養
上清を吸引して、３７℃の反応緩衝液［１４０ｍｍｏｌ
／ＬＮａＣｌ、２ｍｍｏｌ／ＬＫＣｌ、１ｍｍｏｌ／
ＬＣａＣｌ₂、１ｍｍｏｌ／ＬＭｇＣｌ ₂・６Ｈ₂Ｏ、
１０ｍｍｏｌ／ＬＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペ
ラジン−Ｎ'−２−エタンスルホン酸（ヘペス、ナカラ
イテスク製、以下ＨＥＰＥＳと略す）、５ｍｍｏｌ／Ｌ
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス、
以下Ｔｒｉｓと略す）、ｐＨ７．３］２ｍＬで１回洗浄
後、新たに３７℃の反応緩衝液２ｍＬを添加して、１０
〜１５分間、前培養した。０．０５ｍｍｏｌ／Ｌ α−
メチル−Ｄ−グルコシド（以下ＡＭＧと略す）、７．４
ｋＢｑ［¹⁴Ｃ］ＡＭＧ（アマーシャム製、ＵＳＡ）およ
び薬物を溶解したジメチルスルホキシド（以下ＤＭＳＯ
と略す）２．５μＬ（最終濃度１ｎｍｏＬ／Ｌ〜１０μ
ｍｏＬ／Ｌ）を含む反応緩衝液０．５ｍＬを添加し、３
０分間培養した。上清を吸引し、氷冷したリン酸緩衝液
（ＩＣＮ製、以下ＰＢＳと略す）３ｍＬで２回洗浄して
取り込みを停止させ、１ｍｏＬ／ＬＮａＯＨ１ｍＬを
添加して３０分間室温で静置して、細胞を融解した（細
胞融解液）。細胞融解液に、１ｍｏＬ／ＬＨＣｌ１ｍ
Ｌを添加して中和後、この中和液１ｍＬにＵＬＴＩＭＡ
ＧＯＬＤ（Ｐａｃｋａｒｄ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄ
ｓ）８ｍＬを添加して、液体シンチレーションカウンタ
ー（ＬＳ６５００、Ｂｅｃｋｍａｎ、ＵＳＡ）にて放射
活性を測定した。なお、Ｎａ⁺非存在下におけるＡＭＧ
の取り込み量（Ｂｌａｎｋ）を測定するときは、Ｎａ⁺
をコリン（以下ｃｈｏｌｉｎｅ）に置き換えた反応緩衝
液（１４０ｍｍｏｌ／Ｌｃｈｏｌｉｎｅｃｈｌｏｒｉ
ｄｅ、２ｍｍｏｌ／ＬＫＣｌ、１ｍｍｏｌ／ＬＣａＣ
ｌ₂、１ｍｍｏｌ／ＬＭｇＣｌ₂・６Ｈ₂Ｏ、１０ｍｍｏ
ｌ／ＬＨＥＰＥＳ、５ｍｍｏｌ／ＬＴｒｉｓ、ｐＨ
７．３）を使用した。また、比較対照薬としてＷＡＹ−
１２３７８３［ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミ
ストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第３９巻、第３
９２０頁（１９９６年）］を用いて試験を行った。

【００５８】

【化１７】

【００５９】ＳＧＬＴ阻害活性は、培養ディシュあたり
のＡＭＧ取り込み量（ｎｍｏｌ／ｄｉｓｈ）を指標にし
て測定し、阻害率は以下の式で算出した。またＡＭＧの
取り込みを５０％阻害する濃度（ＩＣ₅₀）はＰｒｏｂｉ
ｔ法（ｌｏｇｉｓｔｉｃｍｏｄｅｌ）で算出した。

【００６０】

【数１】

【００６１】ＳＡＭ：薬物添加時におけるＡＭＧの取り
込み量ＣＯＮＴ：薬物無添加（ＤＭＳＯのみ添加）時における
ＡＭＧの取り込み量ＢＬＡＮＫ：Ｎａ⁺非存在下におけるＡＭＧの取り込み
量結果を第２表に示す。

【００６２】

【表３】

【００６３】第２表により本発明化合物は比較対照とし
て用いたＷＡＹ−１２３７８３よりもＳＧＬＴ阻害活
性が強いことが示された。試験例２：ＧＬＵＴ１阻害活性ヒト血液を遠心（３００ｘｇ、１０分、４℃）して赤血
球を沈降させ、血漿および白血球層を除去した。１０倍
量の生理食塩液を加えて穏やかに混合し、再び遠心分離
し上清を除去した。この洗浄操作を３回行った後、ヘマ
トクリットが２０％になるように生理食塩液で希釈し
た。

【００６４】赤血球希釈液１００μＬを２ｍＬチューブ
に分注し、氷水下数十分静置した。１８．５ｋＢｑＤ
−［６−³Ｈ］グルコース（アマーシャム製、ＵＳ
Ａ）、３ｍｍｏｌ／ＬＤ−グルコース（関東化学）お
よび薬物を溶解したＤＭＳＯ０．２μＬ（最終濃度１ｎ
ｍｏＬ／Ｌ〜１０μｍｏＬ／Ｌ）を含むＰＢＳ１００μ
Ｌを加え混合した。２０秒間氷水中でインキュベーショ
ンした後、５００μｍｏｌ／Ｌフロレチン（シグマ、Ｕ
ＳＡ）と１００μｍｏｌ／ＬサイトカラシンＢ（シグ
マ、ＵＳＡ）を含む、氷冷したＰＢＳ９００μＬを加え
て反応を停止させた。分離剤としてフタル酸ｎ−ジブチ
ル５００μＬを加え、遠心（１００００ｘｇ、１分）し
て血球を沈降させ水層を吸引した。フタル酸ｎ−ジブチ
ル層を乱さないように水１．５ｍＬを加えてチューブの
壁を洗浄後、水層およびフタル酸ｎ−ジブチル層を吸引
した。分離した血球に１ｖ／ｖ％ＴｒｉｔｏｎＸ−１
００（トリトン系界面活性剤、米山薬品工業）を１００
μＬ添加してよく混合し全量をバイアルに移した。さら
に１ｖ／ｖ％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００１００μＬでチ
ューブをすすぎ全量をバイアルに移した。Ｓｏｌｕｅｎ
ｅ−３５０（Ｐａｃｋａｒｄ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄ
ｓ）とエタノールの混合液（混合比１：２）５００μＬ
を添加して固形物（血球の膜）がなくなるまで混合し、
３０％過酸化水素水５００μＬを加えて漂白した。酢酸
５０ｍＬを添加して中和し、ＵＬＴＩＭＡＧＯＬＤ１
０ｍＬを加えて液体シンチレーションカウンター（ＬＳ
６５００、Ｂｅｃｋｍａｎ、ＵＳＡ）にて放射活性を測
定した。また、比較対照薬としてＷＡＹ−１２３７８３
を用いて試験を行った。

【００６５】ＧＬＵＴ１活性は、アッセイチューブあた
りの赤血球におけるグルコース取り込み量（ｎｍｏｌ／
ｔｕｂｅ）を指標にして測定した。阻害率は以下の式で
算出した。またグルコースの取り込みを５０％阻害する
濃度（ＩＣ₅₀）はＰｒｏｂｉｔ法（ｌｏｇｉｓｔｉｃ
ｍｏｄｅｌ）で算出した。

【００６６】

【数２】

【００６７】ＳＡＭ：薬物添加時におけるグルコースの
取り込み量ＣＯＮＴ：薬物無添加（ＤＭＳＯのみ添加）時における
グルコースの取り込み量Ｓ．ＢＬＡＮＫ：反応停止液を加えた後、薬物を加えた
ときのグルコース取り込み量Ｃ．ＢＬＡＮＫ：反応停止液を加えた後、溶媒を加えた
ときのグルコース取り込み量結果を第３表に示す。

【００６８】

【表４】

【００６９】第３表により本発明化合物は、顕著なＧＬ
ＵＴ１阻害作用がないことが示された。試験例３：ラットの静脈投与における尿中グルコース排
泄試験ＳＬＣＳＤ雄性ラットをペントバルビタール・ナトリ
ウム（ネンブタール注射液、大日本製薬、大阪）（５０
ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）で麻酔した後に開腹し、膀胱頂
部より膀胱内に採尿用のチューブ（ＰＥ−５０、Ｎｉｐ
ｐｏｎＢｅｃｔｏｎＤｉｃｋｉｎｓｏｎ、東京）を
挿入した。尿の流量が安定したところで以下の手法で調
製した薬物溶液を０．１ｍＬ／１００ｇ体重の容量で大
腿静脈より投与し、投薬後２時間尿を採取した。尿中の
グルコース濃度は、片山化学工業（株）のＡＵ５００／
５５０専用グルコース測定用試薬を用いて測定した。ま
た、比較対照薬としてＶｅｈｉｃｌｅ［下記薬物溶液の
調製法に記載の１０ｗ／ｖ％ポリエチレングリコール＃
４００（ＰＥＧ−４００、関東化学、東京）のみ］を用
いて試験を行った。

【００７０】薬物溶液の調製：薬物を１０ｗ／ｖ％ポリ
エチレングリコール＃４００を含む生理食塩液に溶解し
て調製した。結果を第４表に示す。

【００７１】

【表５】

【００７２】第４表から明らかなように、本発明化合物
はラットの静脈投与において顕著な尿糖排泄促進作用を
示した。試験例４：ラットの経口投与における尿中グルコース排
泄試験ＳＬＣＳＤ雄性ラットに以下の手法で調製した薬物懸
濁液を１．０ｍＬ／１００ｇ体重の容量で経口投与し、
代謝ケージに入れ、投薬後６時間尿を採取した。なお、
実験は自由飲水下で行い、尿中のグルコース濃度は、片
山化学工業（株）のＡＵ５００／５５０専用グルコース
測定用試薬を用いて測定した。また、比較対照薬として
Ｖｅｈｉｃｌｅ［下記薬物懸濁液の調製法に記載の０．
５％メチルセルロース４００ｃＰ（ｍｅｔｈｙｌｃｅ
ｌｌｕｌｏｓｅ、和光純薬製）のみ］、ＷＡＹ−１２３
７８３およびＷＯ０１／１６１４７記載の化合物（Ｂ
ａ）を用いて試験を行った。

【００７３】

【化１８】

【００７４】薬物懸濁液の調製：薬物を０．５％メチル
セルロース４００ｃＰに懸濁して調製した。結果を第５
表に示す。

【００７５】

【表６】

【００７６】第５表から明らかなように、本発明化合物
は比較対照として用いたＷＡＹ−１２３７８３および化
合物（Ｂａ）よりも、ラットの経口投与において顕著な
尿糖排泄促進作用を示した。医薬の有効成分としては、
化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩、並び
にそれらの水和物およびそれらの溶媒和物からなる群か
ら選ばれる１種または２種以上の物質を用いることがで
きる。上記物質は単独で投与することも可能であるが、
通常は、有効成分である上記の物質と１種または２種以
上の製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態で提供され
ることが望ましい。これらの医薬は、ヒトおよびそれ以
外の哺乳類動物に投与することができる。

【００７７】医薬組成物の形態は特に限定されず、経口
投与または非経口投与用の製剤形態の中から治療や予防
の目的に最も適した適宜の形態のものを選択することが
可能である。経口投与に適した製剤形態としては、例え
ば、錠剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤等をあげることが
でき、非経口投与に適する製剤形態としては、例えば、
注射剤等をあげることができるが、これらに限定される
ことはない。

【００７８】経口投与に適当な液体製剤、例えば、シロ
ップ剤等は、水、蔗糖、ソルビット、果糖等の糖類、ポ
リエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリ
コール類、ごま油、オリーブ油、大豆油等の油類、ｐ−
ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、ストロベリ
ーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類等を用い
て製造することができる。また、錠剤、散剤、顆粒剤等
の固体製剤の製造には、例えば、乳糖、ブドウ糖、蔗
糖、マンニット等の賦形剤、でんぷん、アルギン酸ソー
ダ等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の
滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ゼラチン等の結合剤、脂肪酸エステル等の界
面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を用いることができ
る。

【００７９】非経口投与に適当な注射用製剤は、好まし
くは、受容者の血液と等張な滅菌水性媒体に有効成分で
ある上記の物質を溶解または懸濁状態で含んでいる。例
えば、注射剤の場合、塩溶液、ブドウ糖溶液、塩水とブ
ドウ糖溶液との混合物からなる水性媒体等を用いて溶液
を調製することができる。これらの非経口投与用製剤に
は、グリコール類、油類、フレーバー類、防腐剤、賦形
剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤等か
ら選択される１種または２種以上の補助成分を添加する
こともできる。

【００８０】化合物（Ｉ）の投与量および投与回数は、
疾患の種類や重篤度、投与形態、患者の年齢や体重等の
条件、合併症の有無等の種々の要因により適宜増減する
ことが望ましいが、一般的には、成人１日当り１〜１０
００ｍｇ／ｋｇを３〜４回に分けて投与することが好ま
しい。化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩
は、例えば、医薬の有効成分として有用であるが、化合
物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の用途はこ
の特定の用途に限定されることはない。

【００８１】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに具体的に
説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定される
ことはない。実施例１：４−［（４−メチルチオフェニル）メチル］
−３−（２，３，４，６−Ｏ−テトラアセチル−β−Ｄ
−グルコピラノシルオキシ）−５−トリフルオロメチル
−１Ｈ−ピラゾール（化合物１）ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第３９巻、３９２０頁（１９９
６年）に記載の方法で得られる１，２−ジヒドロ−４−
［（４−メチルチオフェニル）メチル］−５−トリフル
オロメチル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（４．００
ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）と２，３，４，６−Ｏ−テトラ
アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルブロミド（１４．
７８ｇ，３６．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３００
ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（９．６９ｇ，７０．１ｍｍ
ｏｌ）を加え室温下３日間攪拌した。反応液の容量が１
／２になるまでアセトニトリルを留去した後、飽和塩化
アンモニウム水溶液を加えクロロホルムにて抽出した。
有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して無水硫酸
ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：ア
セトン＝１０：１）で精製し標記化合物（４．９５ｇ，
５８％）を得た。¹ H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ：1.91 (s, 3H), 2.03 (s,
3H), 2.04 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.
73 (s, 2H), 3.83 (m, 1H), 4.19 (dd, 1H, J =12.4,
2.2 Hz), 4.27 (dd, 1H, J = 12.4, 4.3 Hz), 5.15-5.2
9 (m, 3H), 5.40(m, 1H), 7.08 (d, 2H, J = 8.4 Hz),
7.15 (d, 2H, J = 8.4 Hz) IR (neat, cm^-1)：1755, 1714, 1495, 1437, 1367, 122
8, 1134 TOF-MS：m/z 618 (M⁺)

【００８２】実施例２：１−メトキシメチル−４−
［（４−メチルチオフェニル）メチル］−３−（２，
３，４，６−Ｏ−テトラアセチル−β−Ｄ−グルコピラ
ノシルオキシ）−５−トリフルオロメチルピラゾール
（化合物２ａ）と１−メトキシメチル−４−［（４−メ
チルチオフェニル）メチル］−５−（２，３，４，６−
Ｏ−テトラアセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキ
シ）−３−トリフルオロメチルピラゾール（化合物２
ｂ）実施例１で得られた化合物１（４．８４ｇ，７．８３ｍ
ｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液にクロロメ
チルメチルエーテル（１．２０ｍＬ，１５．８ｍｍｏ
ｌ）およびトリエチルアミン（２．２０ｍＬ，１５．８
ｍｍｏｌ）を加え、室温下２時間攪拌した。反応溶液に
飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて
抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：アセトン＝１０：１）で精製し、標記化合
物（２．８２ｇ，５４％）を化合物２ａ、化合物２ｂ
の混合物（混合比化合物２ａ：化合物２ｂ＝６５：３
５）として得た。化合物２ａ：¹ H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ：1.89-2.17 (m, 12H), 2.
44 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.39-3.74 (m, 1H), 3.86
(brs, 2H), 3.86-4.26 (m, 2H), 4.87-5.68 (m,6H), 7.
02-7.20 (m, 4H) 化合物２ｂ：¹ H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 1.89-2.17 (m, 12H), 2.4
7 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.39-3.74 (m, 1H), 3.75
(brs, 2H), 3.86-4.26 (m, 2H), 4.87-5.68 (m, 6H),
7.02-7.20 (m, 4H) IR (neat, cm^-1)：1754, 1585, 1494, 1440, 1403, 131
7, 1269, 1168 TOF-MS：m/z 647 (M⁺- CH₃)

【００８３】実施例３：３−（β−Ｄ−グルコピラノシ
ルオキシ）−１−メトキシメチル−４−［（４−メチル
チオフェニル）メチル］−５−トリフルオロメチルピラ
ゾール（化合物３ａ）と５−（β−Ｄ−グルコピラノシ
ルオキシ）−１−メトキシメチル−４−［（４−メチル
チオフェニル）メチル］−３−トリフルオロメチルピラ
ゾール（化合物３ｂ）実施例２で得られた化合物２ａ、化合物２ｂの混合物
（２．０３ｇ，３．０７ｍｍｏｌ）のメタノール（５０
ｍＬ）溶液に２８％ナトリウムメトキシドのメタノール
溶液（２．６８ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）を加え、室温下
１時間攪拌した。反応液の容量が１／２になるまでメタ
ノールを留去し、２ｍｏｌ／ＬＨＣｌ水溶液を加えて
液性を酸性にした後、クロロホルムにて抽出した。有機
層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール＝２０：１）で精製し、標記化合物（白色固体１．
１３ｇ，７３％）を化合物３ａ、化合物３ｂの混合物
（混合比化合物３ａ：化合物３ｂ＝６５：３５）とし
て得た。化合物３ａ：¹ H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ：2.38 (s, 3H), 3.27 (s,
3H), 3.51-3.67 (m, 2H), 3.70-3.76 (m, 3H), 3.98-
4.92 (br, 3H), 5.22-5.41 (m, 3H), 7.00-7.12 (m, 4
H) 化合物３ｂ：¹ H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ：2.39 (s, 3H), 3.40 (s,
3H), 3.51-3.67 (m, 2H), 3.70-3.76 (m, 1H), 3.86
(brs, 2H), 3.98-4.92 (br, 3H), 5.22-5.41 (m,3H),
7.00-7.12 (m, 4H) IR (neat, cm^-1)：1508, 1491, 1457, 1130, 1097, 106
6 TOF-MS：m/z 494 (M⁺)

【００８４】実施例４：３−（６−Ｏ−メトキシカルボ
ニル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１−メトキ
シメチル−４−［（４−メチルチオフェニル）メチル］
−５−トリフルオロメチルピラゾール（化合物４ａ）と
５−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピ
ラノシルオキシ）−１−メトキシメチル−４−［（４−
メチルチオフェニル）メチル］−３−トリフルオロメチ
ルピラゾール（化合物４ｂ）実施例３で得られた化合物３ａ、化合物３ｂの混合物
（８４６ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）の２，４，６−コリ
ジン（９ｍＬ）溶液に、クロロぎ酸メチル（０．２０ｍ
Ｌ，２．５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍ
Ｌ）溶液を加え、−４０℃で１時間、さらに室温下、２
時間攪拌した。反応溶液に２ｍｏｌ／ＬＨＣｌ水溶液
を加えて液性を酸性にした後、クロロホルムにて抽出し
た。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール＝２０：１）で精製し標記化合物（７５
０ｍｇ，７９％）を、化合物４ａ、化合物４ｂの混合物
（混合比化合物４ａ：化合物４ｂ＝６５：３５）とし
て得た。化合物４ａ：¹ H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ：2.45 (s, 3H), 3.34 (s,
3H), 3.42-3.68 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.85 (brs,
2H), 4.18-4.62 (m, 2H), 5.23-5.64 (m, 3H), 7.01-7.
19 (m, 4H) 化合物４ｂ：¹ H-NMR (270 MHz, CDCl₃) δ：2.45 (s, 3H), 3.41 (s,
3H), 3.42-3.68 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.93 (brs,
2H), 4.18-4.62 (m, 2H), 5.23-5.64 (m, 3H), 7.01-7.
19 (m, 4H) IR (KBr, cm^-1)：1490, 1441, 1392, 1302, 1275, 117
2, 1124 TOF-MS：m/z 551 (M⁺- H)

【００８５】実施例５：３−（６−Ｏ−メトキシカルボ
ニル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−［（４
−メチルチオフェニル）メチル］−５−トリフルオロメ
チル−１Ｈ−ピラゾール（化合物５）実施例４で得られた化合物４ａ、化合物４ｂの混合物
（７５０ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸
（９ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）を加え、室温下、２
日間攪拌した。反応液を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、クロ
ロホルムにて抽出した。有機層を飽和炭酸ナトリウム水
溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を
減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し
標記化合物（３１０ｍｇ，４５％）を得た。融点：１０２．５〜１０３．５℃（メタノール−水）¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ：2.42 (s, 3H), 3.23-
3.52 (m, 5H), 3.67 (s,3H), 3.72 (brs, 2H), 4.16 (d
d, 1H, J = 11.2, 5.6 Hz), 4.34 (brd, 1H, J =11.5 H
z), 5.21 (br, 1H), 5.31 (brd, 1H, J = 5.0 Hz), 5.5
0 (br, 1H), 7.02-7.19 (m, 4H) IR (KBr, cm^-1)：1734, 1637, 1490, 1442, 1319, 127
4, 1136, 1066 TOF-MS：m/z 508 (M⁺)

【００８６】実施例６：３−（β−Ｄ−グルコピラノシ
ルオキシ）−４−［（４−メチルスルフィニルフェニ
ル）メチル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾ
ール（化合物６）参考例１で得られた化合物（Ｂａ）（２２ｍｇ，０．０
５ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液にＭＣＰＢＡ
（７ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温下、４時間
攪拌した。反応溶液から、減圧下メタノールを留去した
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、標記化合
物（５ｍｇ，２０％）を得た。¹ H-NMR (270 MHz, CD₃OD) δ：2.76 (s, 3H), 3.29-3.3
6 (m, 3H), 3.68 (brd,1H, J = 11.6 Hz), 3.85 (brd,
1H, J = 11.6 Hz), 3.97 (brs, 2H), 4.58 (s,1H), 5.2
7 (m, 1H), 7.46 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.60 (d, 2H,
J = 8.4 Hz) TOF-MS：m/z 465 (M⁺-1)

【００８７】実施例７：３−（β−Ｄ−グルコピラノシ
ルオキシ）−４−［（４−メチルスルホニルフェニル）
メチル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール
（化合物７）参考例１で得られた化合物（Ｂａ）（２２ｍｇ，０．０
５ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、ＭＣＰＢ
Ａ（２８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温下、２
時間攪拌した。反応溶液から、減圧下メタノールを留去
した後、残渣に水とメタノールを加え、析出する結晶を
除去した。濾液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）
で精製し、標記化合物（６ｍｇ，２６％）を得た。¹ H-NMR (270 MHz, CD₃OD) δ：3.08 (s, 3H), 3.29-3.4
0 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.66 (dd, 1H, J = 11.9,
3.8 Hz), 3.85 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 4.00 (s,2H),
4.58 (s, 1H), 4.85 (m, 1H), 7.48 (d, 2H, J = 8.1 H
z), 7.82 (d, 2H,J = 8.1 Hz) TOF-MS：m/z 481 (M⁺-1)

【００８８】参考例１：３−（β−Ｄ−グルコピラノシ
ルオキシ）−４−［（４−メチルチオフェニル）メチ
ル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール［化
合物（Ｂａ）］実施例１で得られた化合物１（９０８ｍｇ，１．４８ｍ
ｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、５０％炭酸
カリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、室温下、１時間攪拌
した。反応液の容量が１／２になるまで濃縮し、２ｍｏ
ｌ／ＬＨＣｌ水溶液を加えて液性を酸性にした後、ク
ロロホルムにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒
を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製
し標記化合物（４５．７ｍｇ，７％）を白色固体として
得た。融点：１０７．０〜１０８．５℃（クロロホルム−ジエ
チルエーテル）¹ H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ：2.48 (s, 3H), 3.03-
3.30 (m, 6H), 3.46 (m,1H), 3.65 (m, 1H), 3.73 (br
s, 2H), 4.53 (br, 1H), 5.01 (br, 1H), 5.10 (br, 1
H), 7.09-7.16 (m, 4H), 13.3 (br, 1H) IR (KBr, cm^-1)：1497, 1460, 1331, 1257, 1126, 108
4, 1051 TOF-MS：m/z 449 (M⁺- H) 元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₁Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₆Ｓ・０．８Ｈ₂Ｏとして計算値（％）：Ｃ，46.51；Ｈ，4.90；Ｎ，6.03 実測値（％）：Ｃ，46.57；Ｈ，4.99；Ｎ，5.75

【００８９】

【発明の効果】本発明により、血糖降下作用を有し糖尿
病予防および／または治療剤として有用なピラゾール誘
導体またはその薬理学的に許容される塩を提供すること
ができる。

フロントページの続き (72)発明者日下英昭静岡県駿東郡長泉町下土狩1188 協和醗酵工業株式会社医薬総合研究所内 (72)発明者竹下健一静岡県駿東郡長泉町下土狩1188 協和醗酵工業株式会社医薬総合研究所内 (72)発明者松本佳子静岡県駿東郡長泉町下土狩1188 協和醗酵工業株式会社医薬総合研究所内 (72)発明者阿部真之静岡県駿東郡長泉町下土狩1188 協和醗酵工業株式会社医薬総合研究所内 (72)発明者太田義久静岡県駿東郡長泉町下土狩1188 協和醗酵工業株式会社医薬総合研究所内 (72)発明者野本裕二静岡県駿東郡長泉町下土狩1188 協和醗酵工業株式会社医薬総合研究所内Ｆターム(参考） 4C057 AA17 BB02 DD02 KK01 4C086 AA01 AA02 AA03 EA11 MA01 MA04 NA14 ZC35 ZC41

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】［式中、Ｒ¹は水素原子、置換もしくは非置換の低級ア
ルキル、または置換もしくは非置換の低級アルコキシを
表し、Ｒ⁴は置換もしくは非置換の低級アルキルまたは
置換もしくは非置換の低級アルコキシを表し、Ｒ²は一
般式（ＩＩ）【化２】（式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は、同一または異なっ
て水素原子または水酸基の保護基を表す）を表し、
（i）Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸のうち少なくとも１つが
水酸基の保護基であるとき、ならびにＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷お
よびＲ⁸が水素原子であり、かつＲ¹が置換低級アルキル
または置換もしくは非置換の低級アルコキシであると
き、Ｒ³は置換もしくは非置換のアリールまたは置換も
しくは非置換の芳香族複素環基を表し、（ii）Ｒ⁵、
Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸が水素原子であり、かつＲ ¹が水素原
子または低級アルキルであるとき、Ｒ³はパラ位置換も
しくは非置換の低級アルキルスルフィニルアリール、パ
ラ位置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニルアリ
ール、置換アリール（ただし、該置換アリールはパラ位
のみに置換基を有することはない）または置換もしくは
非置換の芳香族複素環基を表す］で表されるピラゾール
誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】一般式（Ｉ）【化３】［式中、Ｒ¹は水素原子、置換もしくは非置換の低級ア
ルキル、または置換もしくは非置換の低級アルコキシを
表し、Ｒ⁴は置換もしくは非置換の低級アルキルまたは
置換もしくは非置換の低級アルコキシを表し、Ｒ²は一
般式（ＩＩ）【化４】（式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は、同一または異なっ
て水素原子または水酸基の保護基を表す）を表し、
（i）Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸のうち少なくとも１つが
水酸基の保護基であるとき、ならびにＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷お
よびＲ⁸が水素原子であり、かつＲ¹が置換低級アルキル
または置換もしくは非置換の低級アルコキシであると
き、Ｒ³は置換もしくは非置換のアリールまたは置換も
しくは非置換の芳香族複素環基を表し、（ii）Ｒ⁵、
Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸が水素原子であり、かつＲ ¹が水素原
子または低級アルキルであるとき、Ｒ³は置換もしくは
非置換の低級アルキルスルフィニルアリール、置換もし
くは非置換の低級アルキルスルホニルアリールまたは置
換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す］で表される
ピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】一般式（ＩＩ）が、一般式（ＩＩａ）【化５】（式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸はそれぞれ前記と同義
である）である請求項１または２記載のピラゾール誘導
体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸が、水素原子で
ある請求項１〜３のいずれかに記載のピラゾール誘導体
またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】水酸基の保護基が、（i）アシル基であ
るか、または（ii）２つの保護基が一緒になって−ＣＱ
¹Ｑ²（ＣＨ₂）_n−（式中、ｎは０〜６の整数を表し、Ｑ
¹およびＱ²は同一または異なって水素原子、ハロゲン、
置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置
換の低級アルコキシまたは置換もしくは非置換のアリー
ルを表す）、−ＰＯ（ＯＨ）−または−ＣＯ−を形成す
る請求項１〜３のいずれかに記載のピラゾール誘導体ま
たはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】水酸基の保護基がアシル基である請求項
１〜３のいずれかに記載のピラゾール誘導体またはその
薬理学的に許容される塩。
【請求項７】（i）Ｒ⁵がアシル基であり、Ｒ⁶、Ｒ⁷お
よびＲ⁸が水素原子、（ii）Ｒ⁵およびＲ⁶が同一または
異なってアシル基であり、Ｒ⁷およびＲ⁸が水素原子、
（iii）Ｒ⁷がアシル基であり、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁸が水
素原子、または（iv）Ｒ⁸がアシル基であり、Ｒ⁵、Ｒ⁶
およびＲ⁷が水素原子である請求項１〜３のいずれかに
記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容され
る塩。
【請求項８】アシル基が、低級アルカノイル、低級ア
ルコキシカルボニル、低級アルコキシ低級アルカノイル
または低級アルコキシ低級アルコキシカルボニルである
請求項５〜７のいずれかに記載のピラゾール誘導体また
はその薬理学的に許容される塩。
【請求項９】２つの保護基が一緒になって−ＣＱ¹Ｑ²
（ＣＨ₂）_n−（式中、ｎ、Ｑ¹およびＱ²はそれぞれ前記
と同義である）、−ＰＯ（ＯＨ）−または−ＣＯ−を形
成する請求項１〜３のいずれかに記載のピラゾール誘導
体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】Ｒ⁷およびＲ⁸が、一緒になって−ＣＱ
¹Ｑ²（ＣＨ₂）_n−（式中、Ｑ¹およびＱ²はそれぞれ前記
と同義である）、−ＰＯ（ＯＨ）−または−ＣＯ−を形
成する請求項１〜３のいずれかに記載のピラゾール誘導
体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１１】Ｑ¹およびＱ²が、同一または異なって
水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは低
級アルコキシである請求項５、９または１０に記載のピ
ラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１２】Ｒ³が置換もしくは非置換のアリール
である請求項１〜１１のいずれかに記載のピラゾール誘
導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１３】Ｒ³が置換もしくは非置換の低級アル
キルスルフィニルアリールまたは置換もしくは非置換の
低級アルキルスルホニルアリールである請求項１〜１１
のいずれかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学
的に許容される塩。
【請求項１４】Ｒ¹が水素原子であり、Ｒ⁴が置換もし
くは非置換の低級アルキルである請求項１〜１３のいず
れかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許
容される塩。
【請求項１５】Ｒ⁴がトリフルオロメチルである請求
項１〜１４のいずれかに記載のピラゾール誘導体または
その薬理学的に許容される塩。
【請求項１６】請求項１〜１５のいずれかに記載のピ
ラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有
効成分として含有する医薬。
【請求項１７】請求項１〜１５のいずれかに記載のピ
ラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有
効成分として含有する糖尿病の治療剤。
【請求項１８】請求項１〜１５のいずれかに記載のピ
ラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有
効成分として含有する糖尿病の予防剤。
【請求項１９】請求項１〜１５のいずれかに記載のピ
ラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有
効成分として含有する糖尿病合併症の予防および／また
は治療剤。
【請求項２０】請求項１〜１５のいずれかに記載のピ
ラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有
効成分として含有する血糖降下剤。
【請求項２１】請求項１〜１５のいずれかに記載のピ
ラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有
効成分として含有するＮａ⁺−グルコース共輸送体［ナ
トリウム−グルコース・コトランスポーター（ＳＧＬ
Ｔ）］阻害剤。