CH634320A5 - Naphthyridines - Google Patents

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CH634320A5
CH634320A5 CH466778A CH466778A CH634320A5 CH 634320 A5 CH634320 A5 CH 634320A5 CH 466778 A CH466778 A CH 466778A CH 466778 A CH466778 A CH 466778A CH 634320 A5 CH634320 A5 CH 634320A5
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hydrogen
alkyl
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naphthyridine
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CH466778A
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John James Baldwin
Gerald Salvatore Ponticello
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Merck & Co Inc
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

Die Erfindung betrifft neue Naphthyridine mit einem 3-Amino-2-OR-propoxy-Substituenten. Die Verbindungen haben ß-adrenergische Blockierungs- und sofort einsetzende antihypertonische Aktivität.
N-heteromonocyclische3-Amino-2-hydroxypropoxy-sub-stituierte Verbindungen mit ß-adrenergischer Blockierungsaktivität sind bekannt (US-PS 4 000 282; südafrikanische PS 74/01070). Mono-N-heterobicyclische 3-Amino-2-hydroxy-propoxy-substituierte Verbindungen, die eine ß-adrener-gische Blockierungswirksamkeit zeigen, sind bekannt [Crowther et al, J. Med. Chem. 15,260-266 (1972)].
Es wurden jetzt neue di-N-heterobicyclische Verbindungen, nämlich 3-Amino-2-OR-propoxynaphthyridine, gefunden. Diese Verbindungen zeigen eine ß-adrenergische Blockierungsaktivität und eine antihypertonische Aktivität mit unmittelbarem Beginn.
Die Erfindung betrifft Naphthyridinverbindungen mit 3-substituiertem Amino-2-OR-propoxy-Substituentem und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.
Die neuen Naphthyridinverbindungen weisen die folgenden Formeln auf
(I)
(IV)
N Nm
N"
OZ
II
V
oder
III
VI
worin
Z -CH2-CHOR-CH2-NHR1 bedeutet, worin R Wasserstoff oder C2-Ci2-Acyl und Ri Ci-Ci2-Alkyl sind und
R2 Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Cyano, Amino, Nitro, Trifluormethyl oder -COOR4 ist, worin R4 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C6-Ci2-Aryl bedeutet, oder R2 CONRsRé ist, worin
5
634320
Rs und Re einzeln Wasserstoff oder Ci-Cs-Alkyl bedeuten oder zusammen für -CH2-(CH2)3-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH:-, -CH2-CH2-NH-CH2-CH2- oder -CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-, Ci-Có-Alkylthio, Ci-Có-Alkylsulfinyl oder Ci-Ce-Alkylsulfonyl stehen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch als Salze vorliegen.
Pharmazeutische Zubereitungen, die für die Erzeugung einer ß-adrenergischen Blockierung oder für die Behandlung von Hypertonie geeignet sind, enthalten eine wirksame Menge einer Verbindung der Formeln I-VI bzw. pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze sind die Säureadditionssalze der freien Naphthyridinbase. Geeignete Säuren umfassen organische wie auch anorganische Säuren. Beispiele nützlicher organischer Säuren sind Carbonsäuren, wie Essigsäure, Pamoasäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Citro-nensäure, Weinsäure, Oxalsäure, Apfelsäure, Pivalinsäure, Heptansäure, Laurinsäure, Propansäure, Pelargonsäure, Ölsäure u.ä., und die Nicht-Carbonsäuren, wie Isäthion-säure. Beispiele nützlicher anorganischer Säuren sind die Halogenwasserstoffsäuren, z.B. HCl, HBr, HJ, Phosphorsäure, Schwefelsäure u.ä. Die Hydrohalogenidsalze, insbesondere die Hydrochloride, und Maleinsäuresalze, insbesondere Hydrogenmaleat, sind bevorzugt.
R ist Wasserstoff oder C2-i2-Acyl. Die C2-i2-Acylgruppen umfassen Alkanoylgruppen, wie Acetyl, Pivaloyl, Dodeca-noyl, Hexanoyl, Succinoyl u.ä., und carbocyclische Aroyl-gruppen, wie Benzoyl, 1- oder 2-Naphthoyl, p-Methylben-5 zoyl, p-Phenylbenzoyl u.ä. Die C2-C6-Alkanoyl- und -Ben-zoylgruppen sind bevorzugte Acylgruppen. Wasserstoff ist die am meisten bevorzuge R-Gruppe.
Der Ri-Substituent umfasst Ci-Ci2-Alkylgruppen und bevorzugt die Ci-Cö Alkylgruppen. Beispiele für Alkyl-gruppen sind Methyl, C12H25, Hexyl, 2-Äthylhexyl, Iso-propyl, sek.-Butyl, Heptyl u.ä. C3-4-verzweigte Alkylgruppen sind als Ri-Gruppen bevorzugter, wobei die t-Butylgruppe die am meisten bevorzugte Gruppe ist.
15 Der R2-Substituent umfasst Wasserstoff, Cl, Br, CF3, NO2, F, -CN, -NH2, die weiter oben definierte Carboxygruppe und ihre Ester- und Amidderivate, die Ci-Cö-Alkyl-thio-, -sul-finyl- und -sulfonylgruppen und ihre Derivate. Die Estergruppen sind Ci-Có-Alkylester, z.B. -COOCH3, -COOCòHb, 20 -COOCH(CH3)2, -COOC2H5 u.ä., und C6-Ci2-Arylester, z.B. CeHs-OOC-, P-CH3-C6H5-OOC-, CôHs-CsHs-OOC-, CioHs-OOC- u.ä. Die Amidgruppen umfassen -CONH2, Ci-Có-sub-stituierte Amidgruppen, wie -CON(CH3)2, -CON(C6Hi3)2, -CONHC:H5, -CON (sek.-Butyl)2 u.ä., und heterocyclische 2s Carbonylgruppen, wie
0
II / \
-c-0
0 •
h f -C-N
a „ r~\
NH (oder-CH3) und -C-N" 0
Die Ci-Ca-Alkylthio-, sulfinyl- und -sulfonylgruppen sind beispielsweise CHs-S-, CeHn-S-, (CH3>C-S-, (CH3)2CH-SO-,
CH3-SO2-, C2H5-SO2-, C6H13-SO-, CsHu-SO-, sek.-Butyl-SO2- u.ä. Von den R2-Gruppen ist CN bevorzugt.
Die erfindungsgemässen Naphthyridinverbindungen besitzen ein chirales Zentrum, das ihnen optische Aktivität verleiht. Die optischen Isomeren werden auf übliche Weise mit L und D, 1 und d, + und -, S und R oder durch Kombination dieser Symbole bezeichnet. Wenn die Formel oder der 40 Bevorzugtere Naphthyridine besitzen die Formeln Name der Verbindungen, die in der vorliegenden Anmeldung aufgeführt werden, keine spezifische Bezeichnung trägt,
umfasst die Formel oder der Name die individuellen Isomeren, ihre Gemische und Racemate.
Bevorzugte Naphthyridine sind solche, die eine -OZ-Gruppe in einer Stellung ortho zu einem Ringstickstoff enthalten. Bei noch bevorzugteren Naphthyridinen steht der R2-Substituent ebenfalls ortho zu der -OZ-Gruppe.
Besonders bevorzugte Naphthyridine sind solche der Formeln I, II und III. Besonders bevorzugt sind solche Naphthy- so ridine, worin die -OZ-Gruppe ortho zum N-Atom steht, und insbesondere solche, worin die R2-Gruppe ortho zu der -OZ-Gruppe steht.
Besonders bevorzugte Naphthyridine besitzen die Formeln
55
oder
60
oder
Bei den am meisten bevorzugten Naphthyridinen bedeuten R2 Cyano und Z -CH2-CHOH-CH2-NR1, worin Ri für Ci-Có-Alkyl steht, wobei C3-C4-verzweigtes Alkyl eine bevorzugte Gruppe und t-Butyl die am meisten bevorzugte Gruppe sind.
Die Naphthyridine umfassen alle optischen Isomeren und ihre Gemische, das S-Isomer ist jedoch bevorzugt.
Die erfindungsgemässen Naphthyridine können nach irgendeinem geeigneten Verfahren hergestellt werden.
Bei einem solchen Verfahren wird z.B. das Halonaphthy-65 ridin mit einem geeigneten substituierten Oxazolidin gekuppelt und das erhaltene Reaktionsprodukt kann hydrolisiert werden. Das Verfahren wird durch das folgende Schema aus Reaktionsgleichungen dargestellt:
634320
mo-ch,
Halo
X«!
h R'
vii viii
0-ch2-ch-ch2nhr1
oh
IX
¥
Halo kann Cl, Br und J sein, wobei Cl bevorzugt ist. M HO-H2C-
bedeutet ein Alkalimetall, vorzugsweise Kalium oder Natrium. R' steht für Wasserstoff oder den Alkyl- oder Aryl- 35 rest irgendeines geeigneten Aldehyds
R'-C
/
\
H
z.B. eines Cg-C 12-Arylaldehyds, wie Benzaldehyd, Naphthal-dehyd, m-N02-Benzaldehyd, p-Phenylbenzaldehyd, Tolual-dehyd u.ä., Furfural oder ò-Cn-Alkanyl, wie Acetaldehyd, Butyraldehyd,
/
C11H23C
^H
2-Äthylhexanol u.ä.
Das Verfahren zur Herstellung von Oxazolidinen, worin M Wasserstoff bedeutet (und die verwandte Kupplungsreaktion), wird in den US-PSen 3718 447 und 3 657 237 beschrieben, und auf diese Literaturstellen wird expressis verbis verwiesen. Das Alkalimetallsalz von Oxazolidin kann nach einem an sich bekannten Verfahren durch Umsetzung des entsprechenden Hydroxymethyloxazolidins mit einer geeigneten Menge an alkalischem basischem Reaktionsteilnehmer hergestellt werden. Diese Reaktion wird jedoch zweckdienlicher mit in-situ-Bildung des Alkalimetall-oxazo-lidinsalzes (Formel VIII) durch Umsetzung des Oxazolidins eo
65
O N-Ri
X
H R'
40
45
50
55
mit dem Naphthyridin der Formel VII in Anwesenheit einer geeigneten Base, wie K2CO3, einem Alkalimetallalkylat [z.B. K-0-C(-CH3)3], Natriumhydrid, einem Organolithium, z.B. Phenyllithium, n-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid u.a., durchgeführt.
Die Kupplungsreaktion kann bei Temperaturen im Bereich von etwa 0 bis etwa 100°C durchgeführt werden. Ein Temperaturbereich von etwa 10 bis etwa 50°C ist bevorzugt. Die Reaktion wird geeigneterweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Irgendein geeignetes Lösungsmittel kann verwendet werden. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind Dioxan, Toluol, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid, tert.-Butanol, Aceton, Alkanole u.ä. Die Hydrolyse wird in der Regel unter Verwendung eines üblichen sauren Hydrolysereagens und üblicher Verfahren, z.B. Behandlung mit einer Lösung aus irgendeiner geeigneten Säure, wie CH3COOH, HCl oder H2SO4, durchgeführt. Das Hydrolyseprodukt kann direkt als Salz der bei der Hydrolyse verwendeten Säure erhalten werden. Normalerweise wird das Produkt als freie Base nach der an sich bekannten Neutralisation des Salzes gewonnen.
Die Kupplungsreaktion wird normalerweise bei atmosphärischem Druck durchgeführt. Höhere Drücke können gegebenenfalls verwendet werden.
Wenn ein racemisches Oxazolidin (Formel VII oder X) als Reaktionsteilnehmer verwendet wird, ist das erhaltene Produkt ein Racemat. Das Racemat kann in die einzelnen Enan-tiomeren nach an sich bekannten Abspaltungsverfahren getrennt werden.
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Wenn R' bei dem Oxazolidin (z.B. Formel Vili, IX oder X) eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, ist zusätzlich zu dem chiralen Zentrum an der Oxazolidinstellung 5 ein zweites chirales Zentrum an der Stellung 2 vorhanden. Wenn jedoch das Oxazolidin als z.B. (S), (R) oder (R, S) bezeichnet wird, betrifft diese Bezeichnung nur die optische Konfiguration um das Kohlenstoffatom in der 5-Stellung.
Unter Verwendung eines einziges optischen Isomeren des Oxazolidins der Formel VII oder X bei den obigen Reaktionen kann das Naphthyridinprodukt direkt als einziges Enantiomer erhalten werden. Wenn daher das S-Isomer des Oxazolidins verwendet wird, wird das erhaltene Produkt das
S-Isomer sein. Dies ermöglicht einen zweckdienlichen Weg zur direkten Herstellung einzelner Isomerer der erfindungsgemässen Naphthyridine.
Die erfindungsgemässen Naphthyridine, worin R eine s andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, werden zweckdienlich durch Behandlung der entsprechenden Verbindung, worin R Wasserstoff bedeutet, mit einem geeigneten Acylie-rungsmittel, wie Acylhalogenid, z.B. Undecanoylchlorid, Pivaloylchlorid, Benzoylchlorid, p-Methoxybenzoylchlorid, io einem Anhydrid, z.B. Essigsäureanhydrid, u.ä. hergestellt. Die Reaktion wird durch die folgenden Gleichungen erläutert:
OH
h o-ch2-ch-ch2-n-r1 +
V
O H
ch3-c-c1
O
II
o-c-ch.,
I 3
OCK2_Cf~CH2~NHRl
H
Die erfindungsgemässen Verbindungen umfassen ebenfalls Weitere Verfahren zur Herstellung von Naphthyridinen die Salze der neuen Naphthyridine. Diese Salze werden 35 mit bestimmten anderen Substituenten werden durch die fol-zweckdienlich, z.B. durch Behandlung des Naphthyridins mit genden Reaktionsgleichungen dargestellt. An sich bekannte einer geeigneten Menge einer nützlichen Säure, im allge- Reaktionsbedingungen können verwendet werden.
meinen in einem geeigneten Lösungsmittel, hergestellt.
Hydrolyse coor.
RaOH
Schema 2
coor y 4
0
c-N(c2H5)2
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8
> 1 atm
Die Naphthyridine mit einem Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfo- stellt werden. Irgendein geeignetes Oxydationsmittel, z.B. nylsubstituenten können durch Oxydation der entspre- 's H2O2, kann verwendet werden. Die folgende Gleichung chenden, Ci-Cs-Alkylthio enthaltenden Verbindung herge- erläutert die Reaktion:
soc3H7
(oder
-S°2C3H7)
Bestimmte Naphthyridin-Zwischenprodukte können unter 2s stellten Verfahren erhalten werden. Übliche Verfahren und Verwendung der im folgenden Reaktionsschema darge- Reagenzien werden in der Regel verwendet.
Schema A
HNO2/H2SO4
PCls/POCh
NH-
Sn Ch/HCl
>NaN02/H+ 5 Cu CN
9
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Schema B
Hydrolyse
^N/%î
SF4/HF
Schema C
"N N
-NaNCh/H4
^HPFV.A
CNaN02/H+
^HBFVEtO
ïNaS-CHî
tf
V>— SCH.
nN xNx ci
Schema D
N N OH
Halogenierungsmittel
X (Cl oder Br)
POCb/PCls
'N N
Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigen eine anti- an, dass diese antihypertonische Aktivität auf die periphere hypertonische Aktivität mit schnellem Beginn, und sie sind Vasodilatation über einen Mechanismus zurückzuführen ist, ebenfalls ß-adrenergische Blockierungsmittel. Man nimmt der nicht direkt mit der ß-adrenergischen Blockierung in
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Beziehung steht. Ein Vorteil der erfindungsgemässen Naphthyridine gegenüber gewöhnlichen ß-adrenergischen Mitteln ist der, dass die antihypertonische Wirkung unmittelbar einsetzt und im allgemeinen eine ausgedehnte Dauer aufweist.
Dieser schnelle Beginn der antihypertonischen Aktivität wird durch Verabreichung einer beispielhaften erfindungsgemässen Verbindung an spontan hypertonische (SH) Ratten und Messen der Wirkung auf den Blutdruck bestimmt. Unter Verwendung dieses Testverfahrens wird festgestellt, dass eine beispielhafte erfindungsgemässe Verbindung diese anti-hypertonische Aktivität mit sofortigem Beginn bei der oralen Verabreichung zeigt.
Die ß-adrenergische Blockierungsaktivität der erfindungsgemässen Naphthyridine wird bestimmt, indem man die Fähigkeit einer beispielhaften Verbindung misst, die durch Isoproterenol induzierte ß-adrenergische stimulierende Wirkung, wie Erhöhung der Herzrate, Unterdruck und Bronchodilatation, in vivo zu blockieren. Es wurde gezeigt, dass ein beispielhaftes Naphthyridin eine ß-adrenergische Blockierungsaktivität unter Verwendung dieses in-vivo-Testverfah-rens aufweist.
Die Fähigkeit der erfindungsgemässen Naphthyridine, den Blutdruck bei einer SH-Ratte schnell zu reduzieren, zeigt,
dass die erfindungsgemässen Verbindungen zur Behandlung des Überdrucks bei Menschen geeignet sind. Ähnlich lässt die beobachtete ß-adrenergische Blockierungsaktivität dieser Verbindungen den Schluss zu, dass sie für Menschen als ß-adrenergische Blockierungsmittel für die therapeutische Behandlung cardiovaskulärer Zustände, wie Angina pectoris, Arrhythmie usw., nützlich sind.
Für die Verwendung als antihypertonische Mittel und/ oder ß-adrenergische Blockierungsmittel können die erfindungsgemässen Verbindungen oral oder parenteral, d.h. intravenös, intraperitoneal usw., in irgendeiner geeigneten Dosisform verabreicht werden. Die Verbindungen können angeboten werden in einer Form (1) für die orale Verabreichung, z.B. als Tabletten zusammen mit anderen Verarbeitungsbestandteilen (Verdünnungsmittel oder Träger), die üblicherweise verwendet werden, wie Talk, Pflanzenöle, Polyole, Benzylalkohole, Stärken, Glycerin u.ä., oder gelöst, dispergiert oder emulgiert in einem geeigneten flüssigen Träger, oder in Kapseln oder eingekapselt in einem geeigneten Einkapselungsmaterial; oder (2) für die parenterale Verabreichung, gelöst, dispergiert oder emulgiert in einem geeigneten flüssigen Träger oder Verdünnungsmitteln. Das Verhältnis von aktivem Bestandteil (erfindungsgemässes Naphthyridin) zu Verarbeitungsbestandteil(en) wird entsprechend der Dosisform und der erforderlichen pharmakologischen Wirkung variieren. Bekannte Verfahren können zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden.
Der tägliche Dosisgehalt für die erfindungsgemässen Verbindungen kann von etwa 0,02 mg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht variieren. Tägliche Dosismengen im Bereich von etwa 0,05 bis etwa 25 mg/kg sind bevorzugt, wobei etwa 0,1 bis etwa 15 mg/kg ein bevorzugterer Bereich ist. Die orale Verabreichung ist bevorzugt. Abhängig von der Einheitsdosis, können einfache oder mehrfache tägliche Dosen verabreicht werden.
Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutische Zubereitungen, die eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemässen Verbindung enthalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemässen Naphthyridine. Alle Teile sind, sofern nicht anders angegeben, durch das Gewicht ausgedrückt. Alle Temperaturen sind in °C angegeben. Einige zur Herstellung der erfindungsgemässen Naphthyridine geeignete Zwischenprodukte werden von Hawes et al, J. Med. Chem., 16, 849-853 (1973), beschrieben.
Beispiel 1
A. 2-Hydroxy-3-cyano-1,8-naphthyridin Ein Gemisch aus 2,44 g (0,02 Mol) 2-Aminonicotinal-dehyd, 4,52 g (0,04 Mol) Äthyl-a-cyanoacetat, 50 ml absolutem Äthanol und 0,5 ml Piperidin wird unter Rückfluss gerührt. Nach 1 h wird die Lösung auf 0 bis 4°C abgekühlt. Der gelbe Feststoff wird abfiltriert und getrocknet; man erhält 2,5 g (73%) 2-Hydroxy-3-cyano-l,8-naphthyridin; Fp. 300°C.
B. 2-Chlor-3-cyano-1,8-naphthyridin Ein Gemisch aus 12,2 g (0,059 Mol) Phosphorpenta-chlorid, 44 ml Phosphoroxychlorid und 2,3 g (0,013 Mol) 2-Hydroxy-3-cyano-l,8-naphthyridin wird unter Rückfluss gerührt. Nach 1 h wird überschüssiges Phosphoroxychlorid bei vermindertem Druck (20 bis 30 mm) abdestilliert. Der Rückstand wird mit Eis behandelt, und die Lösung wird mit festem NaîCCb neutralisiert. Die wässrige Lösung wird mit 3x 100 ml CHCb extrahiert. Die organischen Extrakte werden über NazSCk getrocknet, filtriert und zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird bei 140 bis 150°C und 0,3 mm sublimiert; man erhält 1,2 g (81%) 2-Chlor-3-cyano-1,8-naphthyridin; Fp. 273°C.
C. (S)-3-Cyano-2-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,8-naphthyridin
In einen trockenen Kolben gibt man unter N2 2,4 g (0,01 Mol) (S)-2-Phenyl-3-tert.-butyl-5-hydroxymethyloxazolidin, 15 ml Dimethylformamid und 0,5 g (0,01 Mol; 50% Mineralöl) NaH und erhitzt das Gemisch 5 min auf einem Dampfbad. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur werden 1,89 g (0,01 Mol)2-Chlor-3-cyano-I,8-naphthyridin zugegeben und die Lösung wird bei Zimmertemperatur gerührt. Nach dem Rühren über Nacht wird das Gemisch in 200 ml Wasser gegossen und mit 4x 100 ml Äther extrahiert. Die organische Schicht wird mit 2 x 50 ml Wasser gewaschen und dann mit 2x 100 ml kalter IN HCl gewaschen. Die saure Schicht wird in 17 g (0,2 Mol) NaOAc- 3H2O gegossen und die Lösung wird bei Zimmertemperatur gerührt. Nach 5 h wird die Lösung mit 2x75 ml Äther extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit gesättigtem NaaCCb neutralisiert und mit 3 x 100 ml CHCb extrahiert. Die organische Schicht wird über Na2SÜ4 getrocknet, filtriert und zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird aus CH3CN kristallisiert; man erhält 0,85 g (20%). (S)-3-Cyano-2-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l,8-naphthyridin; Fp. 152 bis 153°C.
Unter Verwendung von 2-Chlor-3-cyano-1,6-naphthyridin anstelle von 2-Chlor-3-cyano-l,8-naphthyridin in Beispiel 1, Stufe C, erhält man (S)-3-Cyano-2-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,6-naphthyridin.
Beispiel 2
(S)-3-Cyano-2-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,6-naphthyridin-dihydrochlorid
In einen trockenen Kolben gibt man unter N2 4 g (0,07 Mol) (S)-2-Phenyl-3-tert.-butyl-5-hydroxymethyloxazolidin, 25 ml DMF und 0,85 g (0,018 Mol) NaH (50% Mineralöl) und erhitzt 5 min auf einem Dampfbad. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur werden 3,3 g (0,017 Mol) 2-Chlor-3-cyano-l,6-naphthyridin zugegeben und das Gemisch wird bei Zimmertemperatur gerührt. Nach dem Rühren über Nacht
10
5
10
IS
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
wird das Gemisch in 200 ml Wasser gegossen und mit 4x 100 ml Äther extrahiert. Die organische Schicht wird mit 2 x 50 ml Wasser und 2 x 100 ml kalter 1N HCl gewaschen. Die saure Schicht wird in 27 g (0,2 Mol) NaOAc- 3H2O gegossen und die Lösung wird mit 2x75 ml Äther extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit gesättigtem NaîCCb neutralisiert und mit 3 x 100 ml CHCh extrahiert. Die wässrige Schicht wird über NaîSCh getrocknet, filtriert und zur Trok-kene konzentriert. Der Rückstand wird an Silikagel 60 Chromatographien und das Produkt wird mit CHCh, gesättigt mit wässrigem NH3, eluiert. Das Rohprodukt wird aus methanolischer HCl und Isopropanol (IPA) kristallisiert; man erhält 0,32 g (5%) (S)-3-Cyano-2-(3-tert.-butylamino-2-hydroxypro-poxy)-l,6-naphthyridin-dihydrochlorid; Fp. 215bis217°C.
Unter Verwendung von (R,S)-2-Methyl-3-isopropyl-amino-5-hydroxymethyloxazolidin anstelle von (S)-2-Phenyl-3-tert.-butylamino-5-hydroxymethyloxazolidin in Beispiel 2 erhält man das Dihydrochlorid von (R,S)-3-Cyano-2-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-1,6-naphthyridin.
11 634320
Beispiel 3
(S )-1 -(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-2,7-naph-thyridin-hydrogen-maleatsalz
In einen trockenen Kolben gibt man unter N2 2,5 g (0,01 5 Mol) (S)-2-Phenyl-3-tert.-butyl-5-hydroxymethyloxazolidin, 50 ml tert.-Butanol, 1,3 g (0,011 Mol) Kalium-tert.-butylat und 1,67 g (0,01 Mol) l-Chlor-2,7-naphthyridin und erhitzt unter Rühren bei 40°C. Nach 15 h wird die Lösung zurTrok-kene konzentriert. 7,2 g (0,12 Mol) Essigsäure und 120 ml 10 Wasser werden zu dem Rückstand zugegeben und die Lösung wird bei Zimmertemperatur gerührt. Nach 5 h wird die Lösung mit 2x 100 ml Äther extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit gesättigtem Na2CCb neutralisiert und mit 3 x 100 ml CHCh extrahiert. Die organische Schicht wird über Na2SC>4 15 getrocknet, filtriert und zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wird an Silikagel 60 chromatographiert und das Produkt wird mit 20% MeOH-CHCb eluiert. Das Rohprodukt wird mit Maleinsäure in IPA kristallisiert; man erhält 0,4 g ( 10%) (S)-1 -(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-20 2,7-naphthyridin-hydrogen-maleatsalz; Fp. 177 bis 179°C.
B

Claims (9)

  1. 634320
  2. l. Verbindungen der Formel
    2
    PATENTANSPRÜCHE
    (I)
    (IV)
  3. R.
    sN
    oz
    (II)
    (V)
    oder
    (III)
    (VI)
    und ihre Salze, worin
    Z -CH2-CHOR-CH2-NHR1 bedeutet, worin R Wasserstoff oder C2-Ci2-Acy] und Ri Ci-Ci2-Alkyl sind und R2 Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Cyano, Amino, Nitro, Trifluormethyl oder-COOR.4 ist, worin R4 Wasserstoff, Ci-Có-Alkyl oder Cs-Cn-Aryl bedeutet, oder R2 CONRsRe ist, worin Rs und Ró einzeln Wasserstoff oder Ci-Cs-Alkyl bedeuten oder zusammen für -CH2-(CH)3-CH2-, -CH2-CH2-
    O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-NH-CH2-CH2- oder -CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-, Ci-Cs-Alkylthio, Ci-Ce-Alkylsulfinyl oder Ci-Có-Alkylsulfonyl stehen.
  4. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekenn-50 zeichnet, dass R für Wasserstoff steht.
  5. 3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Formel oder besitzen.
  6. 4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Formel
    634320
    0-ch2-ch0r-ch2-NHR1
    besitzen. stehen.
  7. 5. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekenn- 6. Verbindungennach Anspruch 3, dadurch gekenn zeichnet, dass R für H, Ri für C3-C4-Alkyl und R2 für -CN zeichnet, dass sie die Formel
    10
    O-CH —CHOR-CH^.-NHR 2 z 1
    besitzen. -CN stehen.
  8. 7. Verbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekenn- 8. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekenn zeichnet, dass R für Wasserstoff, Ri für C3-4-Alkyl und R2 für zeichnet, dass sie die Formel besitzen. 30
  9. 9. Pharmazeutische Zubereitung, die für die Erzeugung von Hypertonie geeignet ist, dadurch gekennzeichnet, dass einer ß-adrenergischen Blockierung oder für die Behandlung sie eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel
    634 320
    worin
    Z -CH2-CHOR-CH2-NHR1 bedeutet, worin R Wasserstoff oder C2-Cn-Acyl und Ri Ci-Ci2-Alkyl sind und R2 Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Cyano, Amino, Nitro, Trifluormethyl oder-COOR4 ist, worin R4 Wasserstoff, Ci-Có-Alkyl oder Có-Ci2-Aryl bedeutet, oder R2 CONRsRg ist, worin R5 und Rfi einzeln Wasserstoff oder Ci-Cö-Alkyl bedeuten oder zusammen für -CH2-(CH2)3-CH2-,CH2-CH2-0-CH2-CH2-, -CH2-CH2-NH-CH2-CH2-
    oder-CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-, Ci-Ce-AIkylthio.Ci-Ce- 1 Alkylsulfinyl oder Ci-Có-Alkylsulfonyl stehen, oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, enthält.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4233332A (en) * 1978-03-16 1980-11-11 Firmenich Sa Use of bicyclic nitrogen-containing derivatives as flavoring ingredients
GB2093834B (en) * 1981-02-27 1984-08-15 American Home Prod Antihypertensive agents
AU634561B2 (en) * 1989-07-27 1993-02-25 Eli Lilly And Company Naphthyridine derivatives
US5240916A (en) * 1989-07-27 1993-08-31 Dowelanco Naphthyridine derivatives
US8791132B2 (en) 2011-02-18 2014-07-29 Medivation Technologies, Inc. Compounds and methods for treatment of hypertension
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Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1006725A (fr) * 1948-08-31 1952-04-28 Cilag Spa Nouveaux dérivés de la naphtyridine et procédé pour leur préparation
GB743901A (en) * 1952-02-18 1956-01-25 Ward Blenkinsop & Co Ltd Substituted pyridines and process for the production thereof
GB745348A (en) * 1952-03-10 1956-02-22 Howards Ilford Ltd Basically substituted pyridines and process for the production thereof
CH581113A5 (de) * 1973-10-08 1976-10-29 Sandoz Ag

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