CH634822A5 - Process for the preparation of novel 1-(2-phenyl-2-hydroxyethylamino)-3-phenoxypropan-2-ols and their acid addition salts. - Google Patents

Process for the preparation of novel 1-(2-phenyl-2-hydroxyethylamino)-3-phenoxypropan-2-ols and their acid addition salts. Download PDF

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CH634822A5 CH550481A CH550481A CH634822A5 CH 634822 A5 CH634822 A5 CH 634822A5 CH 550481 A CH550481 A CH 550481A CH 550481 A CH550481 A CH 550481A CH 634822 A5 CH634822 A5 CH 634822A5
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer l-(2-Phenyl-2-hydroxyäthylamino)-3-phenoxypropan-2-olen der Formel I
60
ch-ch-nh-ch9-ch-cho-0
I I ^ l 2
OH k. OH
.(I)
3
634822
und ihrer Säureadditionssalze, die sich zur Verwendung in Arzneimitteln und als Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneistoffen eignen. Die Basen der Formel I können dabei als Racemate, als Gemische von Racematen oder in Form einzelner optischer Antipoden vorliegen bzw. in den Salzen enthalten sein.
Die Reste R, bis R6 in der Formel I haben folgende Bedeutung:
Ri Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Alkyl, Alkoxy, Alkanoylamino oder Alkylsulfonylamino,
R2 Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy oder Amino-carbonyl,
R3 Wasserstoff oder Halogen, Alkyl oder Alkoxy, R4 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl,
R5 und R6 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Amino, Cyano, Carboxy, Carbalkoxy, Aminocarbo-nyl, Alkylenaminocarbonyl, Alkanoylamino oder Alkylsulfonylamino,
mit der Massgabe, dass falls
Ri Wasserstoff, 4-Hydroxy oder 4-Chlor,
R2 Wasserstoff,
R3 Wasserstoff,
R4 Methyl und
R5 Wasserstoff oder 2-Halogen bedeutet,
R6 nicht für 4-Hydroxy steht.
Soweit in den obigen Definitionen Alkyl- oder Alkoxy-gruppen genannt sind bzw. andere Gruppen, die Alkyl- oder Alkoxygruppen enthalten, sind solche Alkyl- oder Alkoxy-gruppen gemeint, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen und geradkettig oder verzweigt sein können. Die Acylreste in den Alkanoylamino- oder Alkylsulfonylaminogruppen leiten sich von niederen aliphatischen Carbonsäuren oder Niederalkansulfonsäuren ab, die Alkylenaminocarbonyl-gruppen enthalten niedere Alkylengruppen.
Hervorzuheben sind folgende Substituenten-Bedeutun-gen:
R! Wasserstoff, Chlor oder Brom, Hydroxygruppe, Cj-oder C2-Alkyl, vor allem Methyl, Croder C2-Alkoxy, vor allem Methoxy, Acetylamino, Propionylamido oder Me-thansulfonamido;
R2 Wasserstoff, Hydroxygruppe, Methoxy; R3 Wasserstoff, Chlor oder Brom, Hydroxygruppe, Methyl oder Methoxy;
R4 Wasserstoff oder Methylgruppe;
Rs Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, Methoxy, eine Hydroxy-, Cyano-, Carboxy-, Aminocarbonyl- oder Aminogruppe, eine Carbalkoxy-, Àlkylenaminocarbonyl- oder Acylaminogruppe, die jeweils bis zu 3 C-Atome enthalten.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Epoxyd der Formel IIa t
t r2
r.
worin R'j, R'2 und R'3 die Bedeutung R,, R2 und R3 haben oder eine durch eine hydrogenolytisch abspaltbare Gruppe geschützte Hydroxy- oder Aminogruppe bedeuten, mit einem Phenoxypropanolamin der Formel III
i r,
"5
i-CH«-CH0H-CHo-NH
(III)
worin R's und R'6 die Bedeutung von R5 und Re haben oder eine durch eine hydrogenolytisch abspaltbare Gruppe geschützte Hydroxy- oder Aminogruppe bedeuten, umsetzt, und eine gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppe hydrogenolytisch abspaltet.
Statt von der Verbindung IIa kann man auch von dem Chlorhydrin der Formel ch0h-chr/.-c1
r.
(Hb)
ausgehen, aus dem sich unter den Reaktionsbedingungen die Verbindung IIa bildet.
Die durch den Disclaimer ausgeschlossenen Verbindungen sind Gegenstand der DE-OS 2 502 993.
Für das erfindungsgemässe Verfahren können auch optisch aktive Vorstufen eingesetzt und gegebenenfalls unmittelbar reine optische Isomere erhalten werden. Bei dem Verfahren anfallende Racemate können nach üblichen Methoden in die optisch aktiven Verbindungen aufgetrennt werden.
Die Basen der Formel I werden gegebenenfalls nach üblichen Methoden in Salze übergeführt oder, falls sie als Salze vorliegen, in Salze anderer Säuren oder in freie Basen.
Alle Ausgangsstoffe können nach bekannten Methoden erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel I haben cardiovasculäre Wirkungen und sind ausserdem noch gefasserweiternd, antihypertensiv und antiarrhytmisch wirksam. Sie können beispielsweise als Wirkstoffe selektiv wirksamer Herzmittel verwendet werden, da sie eine positiv inotrope Wirkung mit nur geringer frequenzsteigernder Wirkung verbinden.
Dies zeigt sich beispielsweise in den Ergebnissen der Prüfung am isolierten Meerschweinchen-Herzvorhof. Die im üblichen Test mit ljig Wirkstoff/ml erhaltenen Werte der Amplitudenänderung (A) und der Frequenzänderung (F) betragen für l-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-hydroxyäthylamino]-4-cyanophenoxy)-propanol-(2) A: +37%, F: +7% und für 1-[2-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthylaminol-3-(4-tolyl-oxy)-propanol-2 A: +36%, F: —3%.
Für die Anwendung werden die neuen Verbindungen mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Hilfsstoffen zu gebräuchlichen Arzneimittelformen verarbeitet, z.B. zu Tabletten, Dragées, Kapseln, Tinkturen, Injektionslösungen, Suppositorien.
Die Einzeldosis beträgt im allgemeinen zwischen etwa 1 und 100 mg, vorzugsweise 5 bis 50 mg, in Abhängigkeit von Applikationsform, Wirkstoff und Körpergewicht der zu behandelnden Personen.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
634822
4
Das folgende Beispiel soll das Herstellungsverfahren der Wirkstoffe näher erläutern:
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Tabletten von 600 mg Gewicht verarbeitet. Gewünschtenfalls kann der Wirkstoffgehalt erhöht oder vermindert und die Traubenzuckermenge entsprechend vermindert oder erhöht werden.
Suppositorien Zusammensetzung:
Wirkstoff gemäss der Erfindung Laktose, gepulvert Kakao-Butter
50 Gew.-Teile 45 Gew.-Teile 1605 Gew.-Teile
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Suppositorien von 1,7 g Gewicht verarbeitet.
Kapseln
Zusammensetzung:
l-[2-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthyl-amino]-3-(4-tolyloxy)-propanol-2 10 Gew.-Teile
Laktose 490 Gew.-Teile
Maisstärke 400 Gew.-Teile
Je 1000 mg der fein pulverisierten Mischung werden in Hargelatinekapseln abgefüllt.
Die folgenden Beispiele sollen die Herstellungsverfahren der Wirkstoffe näher erläutern:
Beispiel s 1 -[2-(3-Hydroxyphenyl)-2-hydroxy-äthylamino]-3-(2-cyano-phenoxy)-propanol-2-fumarat a) 11,3 g2-(3-Benzyloxyphenyl)-äthylenoxyd (Kp0,! 152-155°C) und 16,8 g l-Benzylamino-3-(2-cyanophenoxy)-propanol-2- (Fp. 181-182 °C) in 50 ml Alkohol werden 8
io Stunden unter Rückfluss gekocht, Anschliessend wird der Alkohol im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Essigester aufgenommen und bis zur schwach sauren Reaktion mit ätherischer Salzsäure versetzt. Man lässt über Nacht stehen, saugt ab und trocknet. Das Hydrochlorid des l-[2-(3-Benzyl-is oxy-phenyl)-2-hydroxy-N-benzyl-äthylamino]-3-(2-cyano-phenoxy)-propanol-2 schmilzt bei 151—152 °C.
b) Zur Entbenzylierung wird die in a) erhaltene Substanz in Methanol gelöst und nach Zugabe von Palladium/Kohle bis zur Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge bei
20 Raumtemperatur geschüttelt. Anschliessend wird vom Katalysator abgesaugt, der Rückstand heiss in Alkohol gelöst und mit der berechneten Menge Fumarsäure versetzt. Man lässt langsam abkühlen, saugt ab und trocknet. Das Fumarat des l-[2-(3-Hydroxyphenyl)2-hydroxy-äthylamino]-3-[2-25 cyanophenoxy]-propanol-2 schmilzt bei 165-167 °C.
Entsprechend dem vorstehenden Beispiel werden auch die in der Tabelle aufgeführten Verbindungen hergestellt:
Ri
*2 R
Tabelle Verbindungen der Formel
JL a choh-chra-nh-ch0-choh-ch0-o
Nr.
Rt
Rz
R3
R*
Rs
R6
Salz* / Fp. [°C]
1
H
H
H
CH3(erythro)
2-CN
H
Cl/169-170
2
H
H
H
CH3(threo)
2-CN
H
FU /177-179
3
4-OH
3-OH
2-CH3
H
4-CH3
H
Cl / 244 (Zers.)
4
4-OH
H
H
H
3-CN
H
Cl/154-156
5
4-OH
H
H
H
2-CH3
H
FU /123-125
6
4-OH
H
H
H
2-CN
H
Cl / 135-136
7
4-OH
H
H
H
4-CN
H
Cl /157-159
8
3-OH
H
H
H
2-CH3
H
FU/122
9
3-OH
5-OH
H
H
4-CN
H
FU/152-155
10
4-OH
H
H
H
4-OCH3
H
Cl /142-143
11
4-OH
H
H
H
3-OCH3
4-OCH3
Cl /177-179
12
3-C1
4-C1
H
H
H
H
FO / 189-190
13
4-OH
3-NH2
H
H
2-CH3
H
Cl / 210 (Zers.)
14
4-OH
3-NH-COCH3
H
H
2-CH3
H
Cl/158-159
15
4-OH
H
H
H
4-CH2-CONH2
H
FU /171-172
16
4-OH
3-OCH3
H
H
4-CH3
3-CH3
Cl /148-149
17
4-OH
3-CONH2
H
H
4-CH3
H
Cl /195-196
18
4-OH
H
H
CH3(erythro)
4-CN
H
Cl/161-164
19
4-OH
H
H
CH3(threo)
4-CN
H
Cl /169-171
* Cl: Hydrochlorid; FU: Fumarat; FO: Formiat,
S

Claims (2)

634 822 2 PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung neuer l-(2-Phenyl-2-hydroxyäthylamino)-3-phenoxypropan-2-olen der Formel l
CH-CH-NH-CH2-yH-CH2-0
OH R,. • OH
R,
R.
(I),
in der
Rj Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Alkyl, Al-koxy, Alkanoylamino oder Alkylsulfonylamino,
R2 Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy oder Amino-carbonyl,
R3 Wasserstoff oder Halogen, Alkyl oder Alkoxy, R4 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl und Rs und R6 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Amino, Cyano, Carboxy, Carbalkoxy, Aminocarbo-nyl, Alkylenaminocarbonyl, Alkanoylamino oder Alkylsulfonylamino bedeutet, mit der Massgabe, dass falls
R! Wasserstoff, 4-Hydroxy oder 4-Chlor, i5 R2 Wasserstoff,
R3 Wasserstoff,
R4 Methyl und
R5 Wasserstoff oder 2-Halogen bedeutet,
Rö nicht für 4-Hydroxy steht,
2o in Form von Racematen, Racematengemischen und einzelnen optischen Antipoden, sowie ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Epoxyd oder ein Chlorhydrin der Formel IIa oder IIb
R,
oder ch2oh-ch2-ci
(IIa)
worin R'i, R'2 und R'3 die Bedeutung R1; R2 und R3 haben oder eine durch eine hydrogenolytisch abspaltbare Gruppe geschützte Hydroxy- oder Aminogruppe bedeuten, mit einem Phenoxypropanolamin der Formel III
0-ch2-choh-ch2-nh2
(III)
(IIb) »
worin R'5 und R'e die Bedeutung von R5 und R6 haben oder 40 eine durch eine hydrogenolytisch abspaltbare Gruppe geschützte Hydroxy- oder Aminogruppe bedeuten, umsetzt, nötigenfalls eine vorhandene Schutzgruppe hydrogenolytisch abspaltet, gewünschtenfalls ein erhaltenes Racemat in die optisch aktiven Antipoden auftrennt und/oder eine er-45 haltene Base in ein Säureadditionssalz überführt bzw. aus einem erhaltenen Salz die Base freisetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Säureadditionssalz in ein anderes Säureadditionssalz überführt.
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