CH634821A5 - Process for the preparation of novel 1-(2-phenyl-2-hydroxyethylamino)-3-phenoxypropan-2-ols and their acid addition salts. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer l-(2-Phenyl-2-hydroxyäthylamino)-3-phenoxypropan-2-olen der Formel I
ch-ch-nh-ch2-ch-ch2-0 _
OH R, OH
5 .(I)
*6
und ihrer Säureadditionssalze, die sich zur Verwendung in dabei als Racemate, als Gemische von Racematen oder in Arzneimitteln und als Zwischenprodukte für die Herstellung Form einzelner optischer Antipoden vorliegen bzw. in den von Arzneistoffen eignen. Die Basen der Formel I können Salzen enthalten sein.
3
634 821
Die Reste Ri bis Rö in der Formel I haben folgende Bedeutung:
R! Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Alkyl, Alkoxy, Alkanoylamino oder Alkylsulfonylamino,
R2 Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy oder Amino- 5 carbonyl,
R3 Wasserstoff oder Halogen, Alkyl oder Alkoxy, R4 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl,
R5 und R<5 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Amino, Cyano, Carboxy, Carbalkoxy, Aminocar- 10 bonyl, Alkylenaminocarbonyl, Alkanoylamino oder Alkylsulfonylamino,
mit der Massgabe, dass falls
Rx Wasserstoff, 4-Hydroxy oder 4-Chlor,
R2 Wasserstoff, 15
R3 Wasserstoff,
R4 Methyl und
R5 Wasserstoff oder 2-Halogen bedeutet,
R6 nicht für 4-Hydroxy steht.
Soweit in den obigen Definitionen Alkyl- oder Alkoxy- 20 gruppen genannt sind bzw. andere Gruppen, die Alkyl- oder Alkoxygruppen enthalten, sind solche Alkyl- oder Alkoxy-gruppen gemeint, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen . 1
und geradkettig oder verzweigt sein können. Die Acylreste in den Alkanoylamino- oder Alkylsulfonylaminogruppen leiten sich von niederen aliphatischen Carbonsäuren oder Nieder-alkansulfonsäuren ab, die Alkylenaminocarbonylgruppen enthalten niedere Alkylengruppen. Hervorzuheben sind folgende Substituenten-Bedeutungen:
Ri Wasserstoff, Chlor oder Brom, Hydroxygruppe Cx-oder C2-Alkyl, vor allem Methyl, Cu- oder C2-Alkoxy, vor allem Methoxy, Acetylamido, Propionylamido oder Me-thansulfonamido;
R2 Wasserstoff, Hydroxygruppe, Methoxy;
R3 Wasserstoff, Chlor oder Brom, Hydroxygruppe, Methyl oder Methoxy;
R4 Wasserstoff oder Methylgruppe;
R5 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, Methoxy, eine Hydroxy-, Cyano-, Carboxy-, Aminocarbonyl- oder Amino-gruppe, eine Carbalkoxy-, Alkylenaminocarbonyl- oder Acylamidogruppe, die jeweils bis zu 3 C-Atome enthalten.
Die durch den Disclaimer ausgeschlossenen Verbindungen sind Gegenstand der DE-OS 2 502 993.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
CH0K-CHR^-NH-CH2-
choh-ch2-o
(I-I),
in der R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und Ri' für Rj oder für -NHX oder -OX, wobei X eine hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, R2' für R2 oder für -OX, wobei X eine hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, R5' und Re' für R5 bzw. R6 oder für-NHX oder -OX, wobei X eine hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, stehen, wobei mindestens einer der Reste R/, R2', R5' und R6' eine Schutzgruppe darstellt oder enthält, hy-drolysiert.
Als Schutzgruppen kommen vor allem in Betracht Al-kanoyl-, Aroylgruppen und Tetrahydropyranyl.
Die Hydrolyse kann in alkalischem, gegebenenfalls auch saurem, Milieu erfolgen.
Man arbeitet zweckmässig bei erhöhter Temperatur in einem Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z.B. Methanol, Äthanol, Dioxan, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einer Alkalibase.
Weist der Ausgangsstoff Substituenten auf, die auch im Endprodukt enthalten sein sollen, die aber unter den Bedingungen der Schutzgruppenabspaltung verändert werden könnten, so ist in der dem Fachmann geläufigen Weise auf die Wahl hinreichend milder Reaktionsbedingungen zu ach-35 ten. Es ist jedoch auch möglich, beispielsweise von Ausgangsstoffen auszugehen, in denen R5' oder R6' Carbalkoxy-oder Carboxamidogruppen darstellen, und diese Gruppen während der hydrolytischen Schutzgruppenabspaltung gleichzeitig in die entsprechenden Endprodukte mit freier 40 Carboxygruppe umzuwandeln.
Die Ausgangsstoffe der Formel II können nach üblichen Methoden erhalten werden, beispielsweise durch Umsetzung eines Amins der Formel III
45
50
0-CH2-CH0H-CH2-NH2
55
bzw.
mit einer Verbindung der Formel IVa bzw. IVb
CH0H-CHR4-X
3 (X: Halogenatom, z.B. das Chloratom)
(IVb)
in an sich bekannter Weise.
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Für das erfindungsgemässe Verfahren können auch optisch aktive Vorstufen eingesetzt und gegebenenfalls unmittelbar reine optische Isomere, erhalten werden. Bei dem Verfahren anfallende Racemate können nach üblichen Methoden in die optisch aktiven Verbindungen aufgetrennt werden.
Die Basen der Formel I werden gegebenenfalls nach üblichen Methoden in Salze übergeführt oder, falls sie als Salze vorliegen, in Salze anderer Säuren oder in freie Basen.
Alle Ausgangsstoffe können nach bekannten Methoden erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel I haben cardiovasculäre Wirkungen und sind ausserdem noch gefasserweiternd, antihypertensiv und antiarrhytmisch wirksam. Sie können beispielsweise als Wirkstoffe selektiv wirksamer Herzmittel verwendet werden, da sie eine positiv inotrope Wirkung mit nur geringer frequenzsteigernder Wirkung verbinden.
Dies zeigt sich beispielsweise in den Ergebnissen der Prüfung am isolierten Meerschweinchen-Herzvorhof. Die im üblichen Test mit 1 ng Wirkstoff/ml erhaltenen Werte der Amplitudenänderung (A) und der Frequenzänderung (F) betragen für l-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-hydroxyäthylamino]-4-cyanophenoxy)-propanol-(2) A: +37%, F: +7% und für 1-[2-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthylamino]-3-(4-tolyl-oxy)-propanol-2 A: +36%, F: —3%.
Für die Anwendung können die neuen Verbindungen mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Hilfsstoffen zu gebräuchlichen Arzneimittelformen verarbeitet werden, z. B.
zu Tabletten, Dragées, Kapseln, Tinkturen, Injektionslösungen, Suppositorien.
Die Einzeldosis beträgt im allgemeinen zwischen etwa 1 und 100 mg, vorzugsweise 5 bis 50 mg, in Abhängigkeit von s Applikationsform, Wirkstoff und Körpergewicht der zu behandelnden Person.
Die Bestandteile können in üblicher Weise zu Tabletten von 600 mg Gewicht verarbeitet werden. Gewünschtenfalls kann der Wirkstoffgehalt erhöht oder vermindert und die io Traubenzuckermenge entsprechend vermindert oder erhöht werden.
Suppositorien Zusammensetzung:
15 Wirkstoff gemäss der Erfindung 50 Gew.-Teile
Lactose, gepulvert 45 Gew.-Teile
Kakao-Butter 1605 Gew.-Teile
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Suppositorien von 1,7 g Gewicht verarbeitet.
20
Kapseln
Zusammensetzung:
l-[2-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxy-äthylamino]-3-(4-tolyloxy)-propanol-2 10 Gew.-Teile 25 Lactose 490 Gew.-Teile
Maisstärke 400 Gew.-Teile
Je 1000 mg der fein pulversierten Mischung werden in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Claims (3)
- 634 8212PATENTANSPRÜCHE1. Verfahren zur Herstellung neuer l-(2-Phenyl-2-hydroxyäthylamino)-3-phenoxypropan-2-olen der Formel IÇH-ÇH-NK-CH0-ÇH-CH0- 0 OH R.îH-OH(I),in derRi Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Alkyl, Alk-oxy, Alkanoylamino oder Alkylsulfonylamino;R2 Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy oder Amino-carbonyl;R3 Wasserstoff oder Halogen, Alkyl oder Alkoxy;R4 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl; undR5 und R6 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Amino, Cyano, Carboxy, Carbalkoxy, Aminocar-bonyl, Alkylenaminocarbonyl, Alkanoylamino oder Alkylsulfonylamino bedeuten, mit der Massgabe, dass, falls Ri Wasserstoff, 4-Hydroxy oder 4-Chlor, 15 R2 Wasserstoff,R3 Wasserstoff,R4 Methyl undR5 Wasserstoff oder 2-Halogen bedeutet,R6 nicht für 4-Hydroxy steht,20 in Form von Racematen, Racematengemischen und einzelnen optischen Antipoden, sowie ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IIchoh-chr4-nh-ch2-chqh-ch2-o.(II),in der R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und Ri' für Ri oder für -NHX oder -OX, wobei X eine hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, R2' für R2 oder für -OX, wobei X eine hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, R5' und R6' für R5 bzw. R6 oder für-NHX oder -OX, wobei X eine hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, stehen, wobei mindestens einer der Reste R/, R2', R5' und R6' eine Schutzgruppe darstellt oder enthält, hy-drolysiert und gegebenenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überfuhrt oder aus einem erhaltenen Salz die Base freisetzt.35 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Säureadditionssalz in ein anderes Säureadditionssalz überführt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Racemat in die optisch ak-40 tiven Antipoden auftrennt.
- 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, in der R5' oder R6' eine Carbalkoxy- oder Carboxamidogrup-pe darstellt, während der hydrolytischen Abspaltung der45 Schutzgrappe(n) in das entsprechende Endprodukt überführt, worin R5 oder R6 die freie Carboxygruppe bedeutet.
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