CH635092A5

CH635092A5 - Verfahren zur herstellung neuer benzopyranderivate.

Info

Publication number: CH635092A5
Application number: CH1050077A
Authority: CH
Inventors: Pier Giorgio Dr Ferrini
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1976-08-31
Filing date: 1977-08-29
Publication date: 1983-03-15
Also published as: ZA775252B; CY1176A; BE858240A; AU2837077A; DK156066B; CH639967A5; CS202080B2; CS202079B2; ATA624577A; GR71904B; CH637389A5; FI78084B; DK385677A; PL200583A1; CA1194493A; IE45478B1; US4205082A; ES471742A1; SE437026B; OA05758A

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzopyranderivate der allgemeinen Formel

R—G—N——Ph. I ( I ) »

ü

worin R gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxy bedeutet, Ph die Gruppe R-CO-NR3- enthaltendes, gegebenenfalls weiter substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, X eine

Gruppe der Formel -CO-CRi =CR2- bedeutet, in der Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Acyl oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest oder gegebenenfalls substituierten Heteroarylrest oder gemeinsam 3- bis 5-gliedriges Niederalkylen bedeuten und R2 auch gegebenenfalls veräthertes oder mit einer organischen Carbonsäure verestertes Hydroxy bedeutet, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, in freier Form oder in Salzform.

Verestertes Carboxy ist beispielsweise mit einem gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Alkohol verestertes Carboxy.

Ein aliphatischer Alkohol ist ein Alkohol, dessen mit der Hydroxygruppe verbundenes C-Atom nicht Glied eines aromatischen Systems ist, beispielsweise ein gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Heteroaryl, z. B. gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Pyridyl, substituierter aliphatischer Alkohol, als welcher z. B. ein Niederalkanol in Betracht kommt, oder ein cycloaliphatischer Alkohol, z. B. ein 5- bis 8-gliedriges Cycloalkanol. Als Beispiele für mit einem gegebenenfalls substituierten aliphatischen Alkohol verestertes Carboxy seien genannt: Niederalkoxycarbonyl, z. B. Methoxy-, Äthoxy, Propoxy-, Isopro-poxy- und Butoxycarbonyl, im Phenylteil gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy-, vor allem a- und ß-Phe-nylniederalkoxycarbonyl, wobei als gegebenenfalls substituiertes Phenyl und als Niederalkoxy insbesondere die nachstehend genannten in Betracht kommen, z. B. Benzyloxy- und a-sowie ß-Phenäthoxycarbonyl, und 5- bis 8-gliedriges Cycloal-koxycarbonyl, z. B. Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy- und Cycloheptyloxycarbonyl.

Ein aromatischer Alkohol ist ein Alkohol, dessen mit der Hydroxygruppe verbundenes C-Atom Glied eines carbocy-clischen oder heterocyclischen aromatischen Systems ist, beispielsweise ein im Phenylteil gegebenenfalls substituiertes Phenol oder ein durch Niederalkyl, wie Methyl, oder Niederalkoxy, wie Methoxy, substituiertes Hydroxypyridin. Als Beispiele für mit einem gegebenenfalls substituierten aromatischen Alkohol verestertes Carboxy seien genannt: Phen-oxy-, Tolyloxy-, Anisyloxy- und Chlorphenoxycarbonyl, sowie 2-, 3-, 4-Pyridyloxycarbonyl.

Amidiertes Carboxy weist als Aminogruppe beispielsweise eine freie oder eine durch mindestens einen gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls ein Heteroatom enthaltenden aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest substituierte Aminogruppe auf.

In einem gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls ein Heteroatom enthaltenden aliphatischen Kohlenwasserstoffrest geht die freie Valenz von einem nichtaromatischen C-Atom aus. Ein solcher Rest ist beispielsweise Niederalkyl oder Niederalkenyl, das durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl substituiert sein kann, oder z. B. 5- bis 8-gliedriges Cycloalkyl, wie Cyclohexyl, oder gegebenenfalls niederalkyliertes, z. B. methyliertes, gegebenenfalls monooxa-, -aza- oder -thianaloges 4- bis 7-gliedriges Alkylen, beispielsweise Tetra- oder Pentamethylen oder 3-Oxa-, 3-Aza- oder 3-Thiapentamethylen. Als Beispiele für durch mindestens einen solchen Rest substituiertes Carbamyl seien genannt: Mono- oder Diniederalkylcarbamyl, wie N-Methyl-, N,N-Diäthylcarbamyl, im Phenylteil gegebenenfalls wie nachstehend angegeben substituiertes Phenylnieder-alkylcarbamoyl, wie N-Benzyl- oder N-( 1 - oder 2-Phenyl-äthyl)-carbamyl oder Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpho-lino-, Thiomorpholino-, Piperazino- oder 4-Niederalkyl-, z. B. 4-Methyl-piperazinocarbonyl.

Ein gegebenenfalls substituierter Arylrest ist beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Naphthyl oder gegebenenfalls wie nachstehend angegeben und/oder an zwei benachbarten Ringatomen durch eine Gruppe -OX- der angegebenen s

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Bedeutung substituiertes Phenyl. Durch einen solchen Rest substituierte Carbamylgruppen sind beispielsweise N-Phenyl-, N-Tolyl-, N-Anisyl, N-Chlorphenyl- und N-Naphthylcarbamyl sowie Gruppen der Formel

-CONR^-Pti——0

zu nennen.

Die Gruppe R-CO-NR3- enthaltendes 1,2-Phenylen Ph kann ausser dieser Gruppe noch mindestens einen, z. B. einen oder zwei, weitere Substituenten, als welche beispielsweise Niederalkyl, wie die nachstehend genannten, z. B. Methyl, Niederalkoxy, wie die nachstehenden, z. B. Methoxy, Halogene wie die nachstehenden, z. B. Chlor, und Trifluormethyl in Betracht kommen, aufweisen.

Acyl ist beispielsweise von einer organischen Carbonsäure oder von der gegebenenfalls partiell veresterten oder ami-dierten Kohlensäure abgeleitetes Acyl.

Von einer Carbonsäure abgeleitetes Acyl ist beispielsweise Niederalkanoyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzoyl, beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Benzoyl.

Von der gegebenenfalls partiell veresterten oder ami-dierten Kohlensäure abgeleitetes Acyl ist beispielsweise gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxyl, wie freies oder wie vorstehend angegeben verestertes oder amidiertes Carboxy, z. B. Carboxy, Methoxy- oder Äthoxycarbonyl oder Carbamyl.

Gegebenenfalls veräthertes Hydroxy ist beispielsweise gegebenenfalls mit einem Niederalkanol oder einem gegebenenfalls substituierten Phenol veräthertes Hydroxy, d. h. Hydroxy, Niederalkoxy oder gegebenenfalls substituiertes Phenoxy, beispielsweise Hydroxy, Methoxy, Äthoxy oder Phenoxy.

Gegebenenfalls mit einer Carbonsäure verestertes Hydroxy ist beispielsweise gegebenenfalls mit einer Niederalkancarbonsäure oder einer gegebenenfalls substituierten Benzoesäure verestertes Hydroxy, d. h. Hydroxy, Niederalkanoyloxy oder gegebenenfalls substituiertes Benzoyloxy, insbesondere Acetoxy, Propionyloxy oder Benzoyloxy.

Ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest ist beispielsweise ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest.

3- bis 5-gliedriges Niederalkylen kann geradkettig oder verzweigt sein und ist beispielsweise Propylen-1,3, Butylen-1,4, Pentylen-1,5 oder2-oder3-Methylbutylen-l,4.

In einem gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest geht die freie Valenz von einem nichtaromatischen C-Atom aus. Ein solcher Rest ist beispielsweise ein gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, z. B. Niederalkylrest, ein cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie Adamantyl oder monocyclisches 5- bis 8-gliedriges Cycloalkyl oder Cycloalkenyl, z. B. 1-Cycloalkenyl. Als Beispiele für solche Reste sind insbesondere zu nennen: Methyl, Äthyl, Isopropyl und Butyle, Benzyl und Methyl-, Methoxy-und Chlorbenzyle, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 1-Cyclo-hexenyl, Cycloheptyl und 1-Cycloheptenyl.

Ein gegebenenfalls substituierter Heteroarylrest weist beispielsweise 5 oder 6 Ringglieder und bis zu 2 Heteroatome, wie Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom, auf und ist beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Phenyl, wie eines der nachstehenden, oder ein 5- oder 6-gliedriger, ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom aufweisender Heteroarylrest, wie beispielsweise einer der nachstehenden. Beispiele sind vor allem gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy oder Chlor substituiertes Phenyl oder Pyridyl.

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Vor- und nachstehend gilt:

Gegebenenfalls substituiertes Phenyl und Naphthyl sowie Phenyl in gegebenenfalls substituiertem Benzoyl, Benzoyloxy und aromatischen Alkoholen ist beispielsweise gegebenenfalls ein- oder mehrfach, z. B. ein- oder zweifach, substituiertes Phenyl oder Naphthyl, wobei als Substituenten vor allem Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogene, z. B. die nachstehend genannten, Hydroxy sowie Trifluormethyl in Betracht kommen, wie Phenyl, Naphthyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Anisyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl oder 2,4-, 3,5- oder 2,6-Dichlorphenyl.

Gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl und solches in heteroaromatischen Alkoholen weist vorzugsweise 5 oder 6 Ringglieder und als Heteroatom(e) bis zu zwei Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatome auf und ist beispielsweise gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiertes Pyridyl, Thienyl oder Furyl, wobei als Substituenten Niederalkyl, Niederalkoxy und Halogene, vor allem jeweils die nachstehend genannten in Betracht kommen, wie Pyridyl-2, -3 oder -4,6-Methylpyridyl-2,6-Methoxypyridyl-2 oder 2-oder 3-Thienyl.

Niederalkyl enthält beispielsweise bis zu 7, vor allem bis zu 4, C-Atome und kann geradkettig oder verzweigt sowie in beliebiger Stellung gebunden sein, wie Methyl, Äthyl, Propyl oder n-Butyl oder ferner Isopropyl, sek.- oder iso-Butyl.

Niederalkoxy sowie solches in Niederalkoxycarbonyl weist beispielsweise bis zu 7, vor allem bis zu 4, C-Atome auf und kann geradkettig oder verzweigt sowie in beliebiger Stellung gebunden sein, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Iso-propoxy, Butoxy oder Amyloxy.

Niederalkanoyl sowie solches in Niederalkanoyloxy enthält beispielsweise bis zu 7 vor allem bis zu 4, C-Atome und kann geradkettig oder verzweigt sein, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Isobutyryl.

Halogen ist beispielsweise Halogen bis und mit Atomnummer 35, wie Fluor, Chlor oder Brom.

Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R, Ri und/oder R2 für Carboxy steht, sind Salze mit Basen, in erster Linie entsprechende pharmazeutisch verwendbare Salze, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, z. B.

Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, ferner Ammoniumsalze mit Ammoniak oder Aminen, wie Niederalkyl- oder Hydroxyniederalkylaminen, z. B. Trimethylamin, Triäthylamin oder Di- oderTri-(2-hydroxyäthyl)-amin.

Die neuen Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere weisen sie antiallergische Wirkungen auf, die z. B. an der Ratte in Dosen von etwa 1 bis etwa 100 mg/kg bei oraler Verabreichung im passiven kutanen Anaphylaxie-Test (PCA-Reaktion), der analog der von Goose und Blair, Immunology, Bd. 16, S. 749 (1969) beschriebenen Methode durchgeführt wird, wobei die passive kutane Anaphylaxie nach dem von Ovary, Progr. Allergy, Bd. 5, S. 459 (1958), beschriebenen Verfahren erzeugt wird. Sie bewirken ferner eine Hemmung der immunologisch induzierten Histaminfreisetzung, z. B. aus Peritonealzellen von Nippostrongylus brasiliensis-infestierten Ratten in vitro (Vgl. Dukor et al., Intern. Arch. Allergy (1976) im Druck). Weiterhin sind sie in verschiedenen Bronchokonstriktions-modellen hochaktiv, wie sich z. B. im Dosisbereich von etwa 1 bis etwa 3 mg/kg i. v. anhand der durch IgE-Antikörper ausgelösten Bronchokonstriktion der Ratte und im Dosenbereich ab etwa 1 mg/kg i. v. anhand der durch IgG-Antikörper induzierten Bronchokonstriktion des Meerschweinchens zeigen lässt. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind deshalb als Hemmer von allergischen Reaktionen, z. B. in der Behandlung und Prophylaxe von allergischen Erkrankungen, wie Asthma, sowohl extrinsic als auch intrinsic Asthma, oder anderen allergischen Erkrankungen,

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wie Heufieber, Konjunktivitis, Urticaria und Ekzeme verwendbar.

Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,

worin R Carboxy, mit einem aliphatischen oder aromati- s sehen Alkohol verestertes oder gegebenenfalls durch mindestens einen gegebenenfalls substituierten oder ein Heteroatom aufweisenden aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder gegebenenfalls substituierten Arylrest substituiertes Carbamyl bedeutet, Ph die Gruppe R-CO-NR3- enthal- 10 tendes, gegebenenfalls substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, X eine Gruppe -CO-CRi =CR2- bedeutet, in der Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkanoyl, Benzoyl gegebenenfalls wie vorstehend für R angegeben verestertes oder amidiertes Carboxy oder einen gegebenenfalls is substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder gegebenenfalls substituierter Heteroarylrest oder gemeinsam 1,3-, 1,4- oder 1,5-Niederalkylen bedeuten und R2 auch gegebenenfalls mit einem Niederalkanol veräthertes oder mit einer Niederalkan- 20 carbonsäure verestertes Hydroxy bedeuten kann, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, wobei als Substituenten von aromatischen und heteroaromatischen Gruppen jeweils vor allem Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor, Hydroxy und Trifluormethyl 25 in Betracht kommen, in freier Form oder in Salzform.

Die Erfindung betrifft vor allem ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R Carboxy, mit einem gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl substituierten Niederalkanol oder 30 einem gegebenenfalls substituierten Phenol verestertes Carboxy oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl, z.B. eine Gruppe

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-Ph

R'

n • r

—C—NH—Pli'% 1 \

(la)

'(/

andererseits Verbindungen der allgemeinen Formel Ib 0

in der Ph und X die nachstehenden Bedeutungen haben,

mono- oder durch Niederalkyl oder gegebenenfalls ein Hete- 45 roatom aufweisendes Niederalkylen disubstituiertes Carbamyl bedeutet, Ph die Gruppe R-CO-NR3- enthaltendes, gegebenenfalls substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, X eine Gruppe -CO-CRi=CR2- bedeutet, in der Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkanoyl, wie Acetyl, so gegebenenfalls mit einem Niederalkanol, wie Methanol, verestertes Carboxy, gegebenenfalls durch Phenyl, das seinerseits substituiert sein kann, substituiertes Niederalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder 5- bis 6-glied-riges, ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom aufwei- ss sendes Heteroaryl oder gemeinsam Tri-, Tetra- oder Pentamethylen darstellen und R2 auch gegebenenfalls mit einem Niederalkanol, wie Methanol, veräthertes oder mit einer Niederalkancarbonsäure, wie Essigsäure, verestertes Hydroxy bedeuten kann, und R3 Wasserstoff oder Nieder- 60 alkyl bedeutet, wobei als Substituenten von Phenyl, Phenol, 1,2-Phenylen Ph und Heteroaryl Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor, Hydroxy und Trifluormethyl in Betracht kommen, in freier Form oder in Salzform. 65

Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von einerseits Verbindungen der allgemeinen Formel Ia

(Ib)

worin jeweils Ro Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, wie Meth-oxy- oder Äthoxycarbonyl, im Phenylteil gegebenenfalls wie nachstehend angegeben substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, wie Benzyloxycarbonyl, oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl oder Äthyl, mono- oder disubstituiertes oder durch Tetra- oder Pentamethylen bzw. 3-Oxa-, 3-Aza- oder 3-Thiapentamethylen disubstituiertes Carbamyl bedeutet, Ph' die Gruppe Ro-CO-NH- enthaltendes, zusätzliches'gegebenenfalls wie nachstehend angegeben, substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, R'i und R'2 gemeinsam Tri-, Tetra- oder Pentamethylen bedeuten oder R' 1 Wasserstoff, Niederalkanoyl, wie Acetyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, wie Methoxy- oder Äthoxycarbonyl, Niederalkyl, wie Methyl, oder gegebenenfalls wie nachstehend angegeben substituiertes Phenyl oder Pyridyl bedeutet und R'2 eine der für R' 1 angegebenen Bedeutungen hat oder Hydroxy, Niederalkoxy, wie Methoxy, oder Niederalkanoyloxy, wie Acetoxy, bedeutet, wobei als Substituenten von substituiertem Phenylniederalkoxycarbonyl R0, zusätzlich substituiertem 1,2-Phenylen Ph' und von substituiertem Phenyl und Pyridyl R' 1 und/oder R'2 Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor, Hydroxy und Trifluormethyl in Betracht kommen, jeweils in freier Form oder in Salzform.

Die Erfindung betrifft in allererster Linie ein Verfahren zur Herstellung von einerseits Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin Ro Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl mit bis zu 5 C-Atomen, wie Methoxy- oder Äthoxycarbonyl, oder a- oder ß-Phenylniederalkoxycarbonyl mit bis zu 11 C-Atomen bedeutet, Ph' die, beispielsweise in 4- oder 5-Stel-lung gebundene, Gruppe Ro-CO-NH enthaltendes, in einer der freien Stellungen gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, wie Methyl oder Methoxy, Hydroxy oder Halogen, wie Chlor, substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, R'i Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkanoyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, wie Methyl oder Acetyl, Phenyl oder Pyridyl ist, und R'2 eine der für R' 1 angegebenen Bedeutungen hat oder Hydroxy oder Niederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen, wie Methoxy, bedeutet, andererseits Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, worin Ro und Ph' die vorstehenden Bedeutungen haben und R' 1 und R'2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, wie Methyl, oder Phenyl bedeuten, jeweils in freier Form oder in Salzform.

Die Erfindung betrifft ganz besonders ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ic

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R, ÒR

6\ ^ \ ^ / 3

® ® a

1 11 I

» /-\/X

R-, • 0 ü

(Ic)

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worin einer der Reste R& und R7 eine Gruppe der Formel RV.-CO-NH-, in der R' Carboxy oder in zweiter Linie Niederalkoxycarbonyl mit bis zu 5 C-Atomen, wie Methoxy-oder Äthoxycarbonyl, darstellt und der andere Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen darstellt, und R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, wie Methyl, bedeuten, in freier Form oder in Salzform.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

H—NR3—Ph^| (II) ,

worin Ph, R3 und X die angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon mit der Verbindung der Formel R-COOH oder deren reaktivem funktionellem Derivat oder deren Salz umsetzt und gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I) umwandelt und/oder eine erhaltene salzbildende Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.

Salze von Verbindungen der Formel II sind beispielsweise Hydrohalogenide, wie Hydrochloride, derselben, ferner Salze mit Oxalsäure oder einem Monoester bzw. Monoamid davon.

Reaktive funktionelle Derivate der Verbindung der Formel R-COOH sind mono- oder vorzugsweise difunktionelle Derivate der Oxalsäure, z. B. solche der Formel R-Y, worin Y eine gegebenenfalls veresterte, amidierte, oder, z. B. mit einer Halogenwasserstoffsäure, anhydridisierte Carboxyl-gruppe oder eine Gruppe der Formel -C(=0)-N3 oder -C(=0)-N2 - A - , wobei A 0 das Anion einer Mineralsäure, z. B. Chlorid, Bromid oderTetrafluoroborat ist, bedeutet. Als Beispiele seien insbesondere genannt: Symmetrische Oxalsäurediester, wie Diniederalkylester, und Diamide der Formel R-R sowie gegebenenfalls veresterte oder amidierte Halogenoxalsäuren der Formel R-CO-Hal, worin Hai Chlor oder Brom ist.

Die Umsetzung kann in üblicher, insbesondere in der aus der Literatur für analoge Umsetzungen bekannten Weise erfolgen, erforderlichenfalls in Gegenwart eines Kondensa-tionsmittels, bei der Umsetzung mit einem Esterhalogenid oder Amidhalogenid der Oxalsäure beispielsweise eines basischen Kondensationsmittels, wie einer tertiären organischen Stickstoffbase, z. B. von Triäthylamin oder Pyridin, oder eines Alkalimetallhydroxides oder -carbonats, z. B. von Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder bei der Umsetzung mit Oxalsäure beispielsweise eines die Dehydratisierung des primär gebildeten Ammoniumsalzes bewirkenden Kondensationsmittels, wie eines wasserbindenen Mittels, z. B. von Dicyclohexylcarbodiimid oder eines Isonitrils, wie tert.-Butyl-isonitril, oder einer Mineralsäure, z. B. von Chlorwasserstoffsäure, oder eines Säureanhydrides, z. B. von Phosphorpent-oxid, und/oder in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem inerten polaren Lösungsmittel, wie einem N,N-Dialkylamid, z. B. in N,N-Dimethylformamid oder -acetmid.

Dabei können nach Massgabe der angewendeten Mol- und Konzentrationsverhältnisse der verwendeten Oxalsäurekomponente und der Reaktionsbedingungen Oxalsäuremono-amide, Oxalsäureesteramide und/oder symmetrische oder unsymmetrische Oxalsäurediamide der allgemeinen Formel (I) erhalten werden. Gibt man beispielsweise zu einer Lösung der Aminkomponente der allgemeinen Formel (II) und einer tertiären organischen Stickstoffbase bei mässiger Reaktionstemperatur, z. B. bei 0 bis 80°, vorzugsweise 15 bis 50°, die äquimolekulare Menge eines Oxalsäureesterhalogenides oder -amidhalogenides hinzu, oder legt man die äquimolekulare Menge eines Oxalsäurediesters vor und gibt die Aminkomponente hinzu, so erhält man vorzugsweise Oxalsäureesteramide bzw. unsymmetrische Oxamide der allgemeinen Formel (I). Umgekehrt erhält man bei Verwendung eines Überschusses der Aminkomponente, unter drastischeren Reaktionsbedingungen und/oder Vorlegen der Aminkomponente bei der Umsetzung mit Oxalsäurediestern vorzugsweise symmetrische Oxamide der allgemeinen Formel (I).

Eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung der allgemeinen Formel I kann in an sich bekannter Weise in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel I umgewandelt werden.

So kann man beispielsweise eine freie Carboxylgruppe R in üblicher Weise, z. B. durch Behandeln mit einem gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Heteroaryl substituierten Diazoniederalkan oder Triniederalkyl-oxonium-, Triniederalkylcarboxonium- oder Diniederalkyl-carboniumsalz, wie Hexachlorantimonat oder Hexafluorophosphat, oder vor allem durch Umsetzung mit dem entsprechenden Alkohol oder einem reaktionsfähigen Derivat, wie ein Carbon-, Phosphorig-, Schweflig- oder Kohlensäureester, z. B. einem Niederalkancarbonsäureester, Tri-niederalkylphosphit, Diniederalkylsulfit oder dem Pyrocar-bonat, oder einem Mineralsäure- oder Sulfonsäureester, z. B. dem Chlor- oder Bromwasserstoffsäure- oder Schwefelsäure*, Benzolsulfonsäure-, Toluolsulfonsäure- oder Me-thansulfonsäureester, des entsprechenden Alkohols oder einem davon abgeleiteten Olefin, zu einer veresterten Carboxylgruppe R verestern.

Die Umsetzung mit dem entsprechenden Alkohol selbst kann vorteilhaft in Gegenwart eines sauren Katalysators erfolgen, wie einer Protonensäure, z. B. von Chlor- oder Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Bor-, Benzol-sulfon- und/oder Toluolsulfonsäure, oder eine Lewissäure, z. B. von Bortrifluorid-Ätherat, in einem inerten Lösungsmittel, insbesondere einem Überschuss des eingesetzten Alkohols und erforderlichenfalls in Gegenwart eines wasserbindenen Mittels und/oder unter destillativer, z. B. azeo-troper, Entfernung des Reaktionswassers und/oder bei erhöhter Temperatur.

Die Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Derivat des entsprechenden Älkohols kann in üblicher Weise durchgeführt werden, ausgehend von einem Carbon-, Phosphorig-, Schweflig- oder Kohlensäureester beispielsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie eines der vorstehend genannten, in einem inerten Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. in Benzol oder Toluol, oder einem Überschuss des eingesetzten Alkoholderivates oder des entsprechenden Alkohols, erforderlichenfalls unter, z. B. azeotroper, Abdestillation des Reaktionswassers. Ausgehend von einem Mineralsäure- oder Sulfonsäureester setzt man die zu veresternde Säure vorteilhaft in Form eines Salzes, z. B. des Natrium- oder Kaliumsalzes, ein und arbeitet erforderlichenfalls in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie einer anorganischen Base, z. B. von Natrium- oder Kalium- oder Calciumhydroxid oder -car-bonat, oder einer tertiären organischen Stickstoffbase, z. B. von Triäthylamin oder Pyridin, und/oder in einem inerten Lösungsmittel, wie einer der vorstehenden tertiären Stickstoffbasen oder eines polaren Lösungsmittels, z. B. in Di-methylformamid, und/oder bei erhöhter Temperatur.

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Die Umsetzung mit einem Olefin kann beispielsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, z. B. einer Lewissäure, z. B. von Bortrifluorid, einer Sulfonsäure, z. B. von p-Toluol-sulfonsäure, oder vor allem eines basischen Katalysators, z. B. von Natrium- oder Kaliumhydroxid, vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, z. B. in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, erfolgen.

Eine freie Carboxylgruppe R kann ferner durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Amin in üblicher Weise, unter Dehydra-tisierung des intermediär gebildeten Ammoniumsalzes, z. B. durch azeotrope Destillation mit Benzol oder Toluol oder trockenes Erhitzen, in eine amidierte Carboxylgruppe R überführt werden.

Die vorstehend beschriebenen Umwandlungen freier in veresterte oder amidierte Carboxylgruppen R können aber auch so durchgeführt werden, dass man eine Verbindung der Formel I, worin R Carboxyl ist, zunächst in üblicher Weise in ein reaktionsfähiges Derivat, beispielsweise mittels eines Halogenides des Phosphors oder Schwefels, z. B. mittels Phosphortrichlorid oder -bromid, Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid, in ein Säurehalogenid oder durch Umsetzung mit einem entsprechenden Alkohol oder Amin in einen reaktiven Ester, d. h. Ester mit elektronenanziehenden Strukturen, wie den Ester mit Phenol, Thiophenol, p-Nitro-phenol oder Cyanmethylalkohol, oder ein reaktives Amid, z. B. das von Imidazol oder 3,5-Dimethylpyrazol abgeleitete Amid, überführt und das erhaltene reaktionsfähige Derivat dann in üblicher Weise, z. B. wie nachstehend für die Umeste-rung, Umamidierung bzw. gegenseitige Umwandlung ver-esterter und amidierter Carboxylgruppen R beschrieben, mit einem entsprechenden Alkohol, Ammoniak oder dem entsprechenden mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Amin zu der gewünschten Gruppe R umsetzt.

Eine veresterte Carboxylgruppe R kann in üblicher Weise, z. B. durch Hydrolyse in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise eines basischen oder sauren Mittels, wie einer starken Base, z. B. von Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder einer Mineralsäure, z. B. von Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, zur freien Carboxylgruppe R oder z. B. durch Umsetzung mit Ammoniak oder dem entsprechenden, mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Amin in eine amidierte Carboxylgruppe R überführt werden.

Eine veresterte Carboxylgruppe R kann ferner in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzung mit einem Metallsalz, wie dem Natrium- oder Kaliumsalz, eines entsprechenden Alkohols oder mit diesem selbst in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise einer starken Base, z. B. von Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder einer starken Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. von Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder einer organischen Sulfonsäure, z. B. von p-Tolu-olsulfonsäure, oder einer Lewissäure, z. B. von Bortrifluorid-Ätherat, zu einer anderen veresterten Carboxylgruppe R umgeestert werden.

Eine amidierte Carboxylgruppe R kann in üblicher Weise, z. B. durch Hydrolyse in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise einer starken Base, wie eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxides oder -carbonates, z. B. von Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat, oder einer starken Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. von Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, in die freie Carboxylgruppe R umgewandelt werden.

In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung kann man weiterhin gegebenenfalls veresterte oder verätherte Hydroxygruppen R2 ineinander umwandeln.

So kann man beispielsweise eine freie Hydroxylgruppe R2 durch Umsetzung mit einer vorzugsweise funktionell abgewandelten Carbonsäure, wie Niederalkancarbonsäure, z. B.

Essigsäure, zu einer mit einer Carbonsäure veresterten Hydroxygruppe Ri und/oder R2 verestern oder durch Umsetzung mit einem Verätherungsmittel, z. B. mit einem Niederal-kylierungsmittel, zu einer verätherten Hydroxygruppe, z. B. einer Niederalkoxygruppe, Ri und/oder R2, veräthern.

Eine funktionell abgewandelte Carbonsäure ist dabei beispielsweise ein Anhydrid, wie das symmetrische Anhydrid derselben, oder ein Anhydrid mit einer Halogen-, wie der Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, ein reaktionsfähiger Ester, d. h. ein Ester mit elektronenanziehenden Strukturen, z. B. ein Niederalkancarbonsäurephenyl-, -(p-nitro)-phenyl-oder -cyanmethylester, oder ein reaktives Amid, z. B. ein N-Niederalkanoylimidazol oder -3,5-dimethyl-pyrazol.

Veräthernde Mittel sind beispielsweise reaktionsfähige veresterte Alkohole, wie mit einer Mineralsäure, z. B. mit Jod-, Chlor- oder Bromwasserstoff- oder Schwefelsäure, oder organischen Sulfonsäure, z. B. mit p-Toluol-, p-Brom-benzol-, Benzol-, Methan-, Äthan- oder Äthensulfonsäure, oder Fluorsulfonsäure veresterte Alkohole, sowie Diazoal-kane. Als veräthernde Mittel sind insbesondere Niederal-kylchloride, -jodide, -bromide, z. B. Methyljodid, Diniederal-kylsulfate, z. B. Dimethyl- oder Diäthylsulfat oder Methyl-fluorsulfonat, Niederalkylsulfonate, wie Niederalkyl-, z. B. Methyl-, p-toluol-, -p-brombenzol-, -methan- oder -äthansul-fonate, sowie Diazoalkane, z. B. Diazomethan, zu nennen.

Die Umsetzungen mit, vorzugsweise funktionell abgewandelten Säuren bzw. mit Verätherungsmitteln, z. B. den vorstehend hervorgehobenen, kann in üblicher Weise durchgeführt werden, bei der Umsetzung mit einem Diazoalkan z. B. in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, z. B. in Tetrahydrofuran, oder bei der Verwendung von reaktionsfähigen veresterten Alkoholen beispielsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie einer anorganischen Base, z. B. von Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid oder -carbonat, oder einer tertiären oder quaternären Stickstoffbase, z. B. von Pyridin, a-Picolin, Chinolin, Triäthylamin, oder Tetraäthyl- oder Benzyltriäthylammoniumhy-droxid, und/oder eines für die jeweilige Umsetzung üblichen Lösungsmittels, welches auch aus einem Überschuss des für die Veresterung verwendeten funktionellen Säurederivates, z. B. eines Niederalkansäureanhydrides oder -Chlorides, oder für die Verätherung beispielsweise verwendeten Niederalkyl-halogenides oder -sulfates, und/oder einer als basisches Kondensationsmittel verwendeten tertiären Stickstoffbase, z. B. in Triäthylamin oder Pyridin, bestehen kann, erforderlichenfalls bei erhöhter Temperatur. Empfehlenswert ist insbesondere die Methylierung mittels Methyljodid in Amylalkohol/ Kaliumcarbonat bei Siedetemperatur, sowie die Acylierung mittels eines Niederalkansäureanhydrides bei 50 bis 150°C oder mittels eines Niederalkanoylchlorides in Pyridin oder Pyridin/Triäthylamin bei Temperaturen zwischen -20 und + 100° C.

Umgekehrt kann man auch veräthertes oder vor allem verestertes Hydroxy R2 in üblicher Weise, beispielsweise in Gegenwart eines sauren Mittels, einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. von Jodwasserstoffsäure, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in Äthanol oder Essigsäure, in Hydroxy umwandeln.

Ferner kann man in einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung Acyl R2 und/oder vor allem Ri durch Wasserstoff ersetzen. So kann man eine Carboxygruppe R2 und/ oder vor allem Ri in üblicher Weise, z. B. thermisch, de-carboxylieren oder die Acylgruppe Ri einer Carbonsäure in üblicher Weise, wie durch Einwirkung basischer Mittel, wie von Alkalien, z. B. von verdünnter Natronlauge oder vor allem Sodalösung, vorzugsweise von etwa 5%-iger Sodalösung, abspalten.

Die neuen Verbindungen können, je nach Wahl der Aus5

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gangsstoffe und Arbeitsweisen, in Form eines der möglichen Isomeren oder als Gemisch derselben, z. B. als Isomeren bezüglich der Orientierung von X, ferner je nach Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome als reine optische Isomere, wie Antipoden oder als Isomerengemische, wie Race-mate, Diastereoisomerengemische oder Racematgemische, vorliegen.

Erhaltene Isomerengemische bezüglich der Orientierung von X, Diastereomerengemische und Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Isomeren, Diastereomeren oder Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich ferner nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen eines sauren Endstoffes mit einer mit der racemi-schen Säure Salze bildenden optisch aktiven Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Erhaltene freie Verbindungen der Formel I, z. B. solche, worin R, Ri und/oder R2 für Carboxy steht, können in an sich bekannter Weise in Salze überführt werden, u. a. durch Behandeln mit einer Base oder mit einem geeigneten Salz einer Carbonsäure, üblicherweise in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels.

Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen umgewandelt werden, z. B. durch Behandeln mit einem sauren Reagens, wie einer Mineralsäure.

Die Verbindungen einschliesslich ihrer Salze können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden oder das zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschliessen.

Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder ihren Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes und/ oder Racemates bzw. Antipoden verwendet oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen bildet.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, sofern sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

So kann man die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) beispielsweise herstellen, indem man in einer Verbindung der Formel

R"—Ph ! (IIa)

0

in der Ph und X die angegebenen Bedeutungen haben und R" Nitro oder eine von der Gruppe der Formel RCONR3- verschiedene acylierte Aminogruppe bedeutet, die Nitrogruppe

R" durch übliche Reduktion, z. B. katalytisch oder mit einem Metall und einer Säure, z. B. mit Eisen und Salzsäure, oder Natriumhyposulfit in wässrigem Ammoniak, in primäres Amino oder eine acylierte Aminogruppe R" durch übliche Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. von Salz- oder Schwefelsäure, oder einer anorganischen Base, z. B. von Natron- oder Kalilauge, in eine Aminogruppe -NHR3 überführt. Zunächst gebildetes primäres Amino kann leicht, z. B. mit einem Niederalkylha-logenid, zu -NHR3 alkyliert werden.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) können ferner hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel

RIH Ph (IIb)

OH

mit einem Ester einer Säure der Formel R2COCHR1COOH oder einer Verbindung der Formel

COCH R

R'"—Ph' Z L (Hc)

OH

mit einem Anhydrid, z. B. mit einer Carbonsäure oder Chlorwasserstoffsäure, einer Säure der Formel R2COOH kondensiert, wobei R'" Wasserstoff oder eine Gruppe -NHR3 oder R" bedeutet, Wasserstoff R'" durch übliche Nitrierung durch Nitro ersetzt, Nitro zu Amino reduziert und erforderlichenfalls Acylamino zu Amino hydrolisiert und/oder Amino zu — NHR3 alkyliert. Dabei arbeitet man in üblicher Weise, ausgehend von Verbindungen IIb, z. B. in Gegenwart eines stark sauren Kondensationsmittels, wie einer Mineralsäure, z. B. von Schwefelsäure, Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, Phosphor* oder Polyphosphorsäure, oder eines aprotischen sauren Kondensationsmittels, wie einem Säureanhydrid, z. B. von Phosphorpentoxid oder Phosphoroxychlorid, oder einer Lewisssäure, z. B. von Aluminiumtrichlorid, oder, ausgehend von Verbindungen der Formel Ile in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, z. B. eines Alkalimetallcarboxy-lates, wie Natriumacetat in einem Anhydridüberschuss, oder von Kaliumcarbonat in Aceton. In analoger Weise können auch die vorstehend als Ausgangsstoffe genannten Verbindungen der Formel IIa hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel

R'—Ph ! (III) ,

0

in denen R' eine gegebenenfalls veresterte oder verätherte Glykoloylaminogruppe bedeutet, besitzen die gleichen pharmakologischen Eigenschaften, in vergleichbarer Wirkungsstärke, wie die entsprechenden Verbindungen der Formel I.

Die Erfindung betrifft dementsprechend ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung neuer Ausgangsstoffe, nämlich Verbindungen der Formel III, worin R' eine Gruppe der Formel R0-NHR3- und Ro eine gegebenenfalls verätherte oder mit einer Carbonsäure veresterte Glykoloylgruppe bedeutet.

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Dabei sind unter mit einer Carbonsäure veresterten Glyko-loylgruppen beispielsweise mit einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure, veresterte Glykoloylgruppen zu verstehen, z. B. entsprechendes Niederalkanoyloxyacetyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzoyloxyacetyl. Niederalka- s noyloxyacetyl ist z. B. Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Isobutyryloxy-, Valeroyloxy-, Capropyloxy- oder Pivaloylo-xyacetyl. Als Substituenten von substituierten Benzoyloxy-acetylgruppen kommen vor allem Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, und/oder Halogen, wie Chlor, 10 in Betracht.

Verätherte Glykoloylgruppen sind beispielsweise durch einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder arali-phatischen Alkohol verätherte Glykoloylgruppen, wie entsprechende Niederalkoxyacetyl- oder Phenylniederalkoxy- 15 acetylgruppen. Substituenten von Niederalkoxyacetyl sind vor allem Hydroxy, Niederalkoxy und/oder Diniederalkyl-amino, und solche von Phenylniederalkoxyacetylgruppen, z. B. Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, und/oder Halogen, wie Chlor, Niederalkoxy hat dabei vor- 20 zugsweise eine der eingangs angeführten Bedeutungen, Phe-nylniederalkoxyacetyl ist insbesondere Benzyloxy- oder 2-Phenyläthoxyacetyl. Diniederalkylaminoniederalkoxy-acetyl ist vorzugsweise 2-Dimethyl- oder 2-Diäthylaminoätho-xyacetyl. 25

Die Erfindung betrifft dabei insbesondere ein Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen der Formel III, in denen Ph und Ri die für die jeweils bevorzugten Verbindungsgruppen der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, R' eine Gruppe R0-NHR3- und Ro Niederalkoxy- 30 acetyl, vor allem mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy- oder Äthoxyacetyl, oder vorzugsweise Glykoloyl bedeutet.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel III ist dadurch gekennzeichnet, 3s dass man eine Verbindung der Formel

H—NR —PhJ

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oder ein Säureadditionssalz davon mit einer gegebenenfalls 45 verätherten oder mit einer Carbonsäure veresterten Glykol-säure der Formel R0-OH (Illb) oder einem reaktiven funktionellen Derivat davon umsetzt, und gewünschtenfalls eine so erhältliche Verbindung in eine andere Verbindung der Formel III, worin R' eine Gruppe R0-NHR3- bedeutet, über- so führt.

Funktionelle Derivate von Säuren der Formel Illb sind vor allem eine veresterte, amidierte oder anhydridisierte Carbo-xygruppe, wie Niederalkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamyl, z. B. Carbamyl oder Imidazolyl-l-car-bonyl, oder Halogencarbonyl, z. B. Chlor- oder Bromcar-bonyl, oder eine Gruppe der Formel -CON3 oder CON2 ®

Hais enthaltende Säurederivate. Als Beispiele für Säuren der Formel Illb und deren funktionelle Derivate seien insbesondere genannt: Als funktionelle Derivate von Säuren der Formel Illb und deren funktionelle Derivate Glykolsäure und ihre Niederalkylesterbzw. das entsprechende Lactid, Mono- oder Diniederalkoxyessigsäureniederalkyl-, wie -äthylester, z. B. Äthoxy- oder Diäthoxyessigsäureäthylester, Halogenacetanhydride, wie Chloracetanhydrid oder 65

Chloracetylchlorid, und Weinsäure, bzw. 2,3-Diacetoxybern-steinsäureanhydrid, ferner Cinnamoylchlorid, Acetylchlorid und Glycin.

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Die Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Säuren der Formel Illb und deren Derivaten kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie eines Säureanhydrides, z. B. von Phosphorpentoxid, oder von Dicyclohexylcarbodiimid, oder eines, z. B. sauren oder basischen, ICondensationsmit-tels, wie einer Mineralsäure, z. B. von Chlorwasserstoffsäure, oder eines Alkalimetallhydroxydes oder -carbonates, z. B. von Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder einer organischen Stickstoffbase, z. B. von Triäthylamin oder Pyridin. Bei der Umsetzung mit einem Säureanhydrid, wie Säurechlorid, verwendet man vorzugsweise eine organische Stickstoffbase als Kondensationsmittel. Die Umsetzung mit Carbonsäuren führt man vorzugsweise in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels durch. Erforderlichenfalls arbeitet man jeweils in einem inerten Lösungsmittel, bei normaler Temperatur oder unter Kühlen oder Erwärmen, z. B. im Temperaturbereich von etwa 0° bis etwa 100°C, in einem geschlossenen Gefäss und/oder unter Inertgas, z. B. Stickstoff.

Eine so erhältliche Verbindung der Formel III kann man in eine andere Verbindung der Formel III umwandeln.

So kann man z. B. die gegenseitigen Umwandlungen von gegebenenfalls veresterten oder verätherten Hydroxygruppen R2 und die Trennung von Isomeren bezüglich der Orientierung von X auf die erfindungsgemässen Verbindungen übertragen.

Ferner kann man Glykoloylgruppen Ro durch Umsetzung mit einem veresternden Mittel, wie einem entsprechenden Carbonsäureanhydrid, z. B. einem Niederalkansäureanhy-drid oder -chlorid, vorteilhaft in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin oder Pyridin, verestern. Glykoloylgruppen Ro können ferner veräthert werden, z. B. durch Überführung in ein Alkalimetall-, wie Natriumsalz, und Umsetzung mit einem reaktiven Derivat des betreffenden Alkohols, wie einem Niederalkylhalogenid, z. B. -bromid, oder Diniederal-kylsulfat. Weiterhin kann man mit einer Carbonsäure veresterte Glykoloylgruppen Ro zu Glykolyl hydrolysieren, z. B. in Gegenwart eines Hydrolysenmittels, wie einer Base, wie Natronlauge.

Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.

Bei den pharmazeutischen Präparaten, welche Verbindungen der Formel I oder III oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon enthalten, handelt es sich um solche, die zur topischen und lokalen sowie enteralen, wie oralen oder ektalen, sowie parenteralen Verabreichung an und zur Inhalation durch Warmblüter, bestimmt sind und den pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüter-Spe-zies, dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab.

Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten z. B. von etwa 10% bis etwa 95%, vorzugsweise von etwa 20% bis etwa 90% des Wirkstoffs. Pharmazeutische Präparate sind z. B. solche in Aerosol- oder Sprayform oder in Dosiseinheitsformen, wie Dragées, Tabletten, Kapseln oder Supposito-rien, ferner Ampullen.

Die pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat,

r il wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragée-Kemen verarbeitet.

Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z. B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellu-losepräparate und/oder Calciumphosphate, z. B. Tricalcium-phosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister und Verwendung z. B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obgenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumal-ginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, z. B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/ oder Polyäthylenglykol. Dragée-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaftresistenten Überzügen versehen, wobei man u. a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglykol und/oder Tritandioxid enthalten. Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragée-Überzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z. B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.

Weitere, oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitroi. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z. B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemittel, wie Stärken, und/oder Gleitmittel, wie Talk oder Magnesiumstereat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Paraf-finöl oder flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als rektal anwendbare pharmezeutische Präparate kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit eine Suppositoriengrund-masse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z. B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Retalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einer Grundmasse enthalten; als Grundmassenstoffe kommen z. B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.

Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässrige Lösungen eines Wirkstoffs in wasserlöslicher Form, z. B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffs, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette Öle, z. B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z. B. Äthyloleat oder Triglyceride, verwendet, oder wässrige Injektionssuspensionen, welche Viskositätserhöhende Stoffe, z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dex-tran und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten.

Inhalationspräparate für die Behandlung der Atemwege durch nasale oder buccale Verabreichung sind z. B. Aerosole oder Sprays, welche den pharmakologischen Wirkstoff in Form eines Puders oder in Form von Tropfen einer Lösung oder Suspension verteilen können. Präparate mit Puder-ver-teilenden Eigenschaften enthalten ausser dem Wirkstoff üblicherweise ein flüssiges Treibgas mit einem Siedepunkt

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unter der Raumtemperatur, sowie, wenn erwünscht, Trägerstoffe, wie flüssige oder feste nicht-ionische oder anionische oberflächenaktive Mittel und/oder feste Verdünnungsmittel. Präparate, in welchen der pharmakologische Wirkstoff in 5 Lösung vorliegt, enthalten ausser diesem ein geeignetes Treibmittel, ferner, falls notwendig, ein zusätzliches Lösungsmittel und/oder einen Stabilisator. Anstelle des Treibgases kann auch Druckluft verwendet werden, wobei diese mittels einer geeigneten Verdichtungs- und Entspan-10 nungsvorrichtung nach Bedarf erzeugt werden kann.

Pharmazeutische Präparate für topische und lokale Verwendung sind z. B. für die Behandlung der Haut Lotionen und Cremen, die eine flüssige oder semifeste Oel-in-Wasser-oder Wasser-in-Oel-Emulsion enthalten, und Salben (wobei ls solche vorzugsweise ein Konservierungsmittel enthalten), für die Behandlung der Augen Augentropfen, welche die aktive Verbindung in wässriger oder öliger Lösung enthalten und Augensalben, die vorzugsweise in steriler Form hergestellt werden, für die Behandlung der Nase Puder, Aerosole und 20 Sprays (ähnlich den oben beschriebenen für die Behandlung der Atemwege), sowie grobe Puder, die durch schnelles Inhalieren durch die Nasenlöcher verabreicht werden, und Nasentropfen, welche die aktive Verbindung in wässriger oder öliger Lösung enthalten, oder für die lokale Behandlung 25 des Mundes Lutschbonbons, welche die aktive Verbindung in einer im allgemeinen aus Zucker und Gummiarabikum oder Trafakanth gebildeten Masse enthalten, welcher Geschmacksstoffe beigegeben sein können, sowie Pastillen, die den Aktivstoff in einer inerten Masse, z. B. aus Gelatine 30 und Glycerin oder Zucker und Gummiarabikum, enthalten.

Die tägliche Dosis, die einem Warmblüter von etwa 70 kg verabreicht wird, beträgt von etwa 200 mg bis etwa 1200 mg.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in 35 keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

40 35 g 7-Amino-4-methyl-cumarin und 24,5 g Triäthylamin werden in 400 ml Dimethylformamid vorgelegt. Dazu tropft man innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 29,5 g Oxal-säuremonomethylesterchlorid in 100 ml Dimethylformamid. Die Reaktionstemperatur wird durch Aussenkühlung unter 45 35° gehalten. Die gelbe, dicke Suspension wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend auf 2 Liter Eiswasser gegossen. Die Suspension wird abgenutscht und der Niederschlag aus Aceton umkristallisiert. Man erhält so das 7-Methoxyoxalylamino-4-methyl-cumarin vom F. so 248-51°.

Beispiel 2

13,2 g 7-Amino-4,6-dimethyl-cumarin und 7 g Triäthylamin werden in 250 ml Dimethylformamid vorgelegt und auf 55 45° erwärmt. Es geht beinahe alles in Lösung. Nun tropft man 9,5 g Oxalsäuremonomethylesterchlorid in 100 ml Dimethylformamid hinzu. Die Innentemperatur wird durch Aussenkühlung unter 45° gehalten. Am Anfang des Zutrop-fens geht alles in Lösung, dann fällt ein geringer Nieder-60 schlag aus. Die erhaltene Suspension wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Dimethylformamid wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformphase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem 65 Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält so das rohe 4,6-Dimethyl-7-methoxy-oxalylamino-cumarin, das aus Chloroform nach Umkristalli-sation bei 222-5° schmilzt.

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Beispiel 3

3 g 7-Methoxyoxalylamino-4-methyl-cumarin werden in 50 ml n-Natronlauge suspendiert und 2x/i Stunden bei 30-35° gerührt. Man erhält eine klare Lösung, die mit verdünnter Salzsäure angesäuert wird. Der gebildete Niederschlag wird abgenutscht und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält so 2,6 g 4-Methyl-7-oxaloamino-cumarin vom F. 236-38° (Zers.). Das Natriumsalz schmilzt über 300°.

Beispiel 4

In analoger Weise wie in den Beispielen 1 bis 3 beschrieben kann man ferner herstellen:

8-Methoxyoxalylamino-4-methyl-cumarin, 7-Methoxyoxalylamino-3-phenyl-cumarin, Fp. 250-252°, 7-Methoxyoxalylamino-3-(3-pyridyl)-cumarin, 4-Hydroxy-7-methoxyoxal5'lamino-cumarin, 6-Methyl-7-methoxyoxalylamino-cumarin, 6-Methoxyoxalylamino-cumarin, Fp. 239-241°,

6-Methoxyoxalylamino-4-methyl-cumarin, 3-Acetyl-7-methoxyoxalylamino-cumarin,

3.4-Dimethyl-7-methoxyoxalylamino-cumarin,

Fp. 258-260°,

2,3-Dimethyl-6-methoxyoxalylamino-chromon,

Fp. 242-244°,

7-Methoxyoxalylamino-3-methyl-flavon, Fp. 239°, 6-Chlor-8-methoxyoxalylamino-4-methyl-cumarin, 4,6-Dimethyl-8-methoxyoxalylamino-cumarin,

4.5-Dimethyl-8-methoxyoxalylamino-cumarin,

3-Acetyl-4-hydroxy-7-methoxyoxalyl-amino-cumarin, 6-Methoxy-5-methoxyoxalylamino-cumarin und

4-Methyl-7-(4-methylcumaryl-7)-aminooxalyIamino-cumarin, Fp. über 300°.

Beispiel 5

ausgehend von 8,7 g 7-Amino-4-methyl-cumarin 7-Äthoxyo-xalylamino-4-methyl-cumarin vom Fp. 218-220° und ausgehend von 5,5 g 3,4-Dimethyl-7-methoxyoxalylamino-cumarin 3,4-Dimethyl-7-oxaloamino-cumarin vom Fp. 233°.

Beispiel 6

10,5 g 7-Amino-4-methyl-cumarin werden in 6 g Triäthylamin und 70 ml Dimethylformamid gelöst und unter Aussenkühlung und Rühren tropfenweise mit 3,8 g Oxalylchlorid versetzt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur nach, giesst auf Eiswasser, säuert mit 2n-Salzsäure auf pH = 5-6 an und nutscht ab. Das kristalline Material wird in Äthanol aufgeschlämmt, in der Wärme digeriert und abgenutscht. Man erhält so 4-Methyl-7-(4-methylcumaryl-7-amino-oxalyl-amino-cumarin. Dieses Produkt wird nochmals mit Dimethylformamid digeriert und erneut abgenutscht. Es schmilzt über 300°.

Beispiel 7

In analoger Weise wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben kann man ausgehend von 6 g 7-Amino-3-phenyl-cumarin das 7-Methoxyoxalylamino-3-phenyl-cumarin vom Fp. 250-252° herstellen.

Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden: Man löst unter Erwärmen 40 g 2-Methoxy-4-acetyl-amino-benzaldehyd und 223,2 g Benzylcyanid in 525 ml Äthanol. Bei 30-35° wird sodann eine Mischung von 19,7 ml 50%-iger Kalilauge und 105 ml Äthanol zugetropft. Nach 30-minütigem Rühren bei 40-45° lässt man über Nacht stehen. Die Reaktionslösung wird sodann mit Wasser verdünnt, das Äthanol im Vakuum abgezogen und die wässrige

Phase mit Äther gründlich ausgezogen. Die getrocknete Ätherlösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und das zurückbleibende Oel bei 0,1 mmHg destilliert. Das a-Phenyl-2-methoxy-4-acetylamino-zimtsäurenitril geht bei 62° über. 63 g a-Phenyl-2-methoxy-4-acetylamino-zimtsäure-nitril werden in 500 ml warmen Toluol gelöst. Bei Abkühlen auf 50° fällt etwas Nitrii wieder aus. In 6 Portionen werden sodann 150 g Aluminiumchlorid zugegeben, wobei die Innentemperatur bis auf 68° steigt. Das dunkelgrüne Gemisch wir 6 Stunden lang bei 80° gehalten. Anschliessend wird auf ein Gemisch von 800 g Eis und 100 ml konzentrierter Salzsäure gegossen, das Toluol im Vakuum abgezogen, das ausgefallene Produkt abgenutscht, mit 700 ml 85%-iger Essigsäure und 120 ml konzentrierter Salzsäure Übergossen und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das ausgeschiedene kristalline 7-Amino-3-phenyl-cumarin abgenutscht und aus Äthanol/Essigsäureäthylester umkristallisiert. Es schmilzt bei 205-208°.

Beispiel 8

In analoger Weise wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, kann ausgehend von 25,2 g 7-Äthylamino-4-methyl-cumarin N-Äthyl-7-methoxyoxalylamino-4-methyl-cumarin vom Fp. 136-8° hergestellt werden.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-Äthylamino-4-methyl-cumarin wird aus 50 g 3-Äthylaminophenol durch 12-stündiges Erhitzen mit 55,5 g Acetessigester und 39,7 g Zinkchlorid in 190 ml Äthanol zum Rückfluss erhalten. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch in 3000 ml Wasser gegossen, 2 Stunden gerührt und das 7-Äthylamino-4-methyl-cumarin abgenutscht. Nach Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt es bei 154-155°.

Beispiel 9

Ausgehend von 14 g N-Äthyl-7-methoxyoxalylamino-4-methyl-cumarin erhält man analog wie in Beispiel 3 beschrieben das N-Äthyl-7-oxaloamino-4-methyl-cumarin vom Fp. 142°.

Beispiel 10

In analoger Weise wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben erhält man ausgehend von 10,6 g 7-Methyl-amino-4-methyl-cumarin das N-Methyl-7-methoxyoxalyl-amino-4-methyl-cumarin vom Fp. 164-165°.

Das Ausgangsmaterial wird aus 67,4 g 3-Methylamino-phenol in analoger Weise wie in Beispiel 7 für das 7-Äthyl-amino-4-methyl-cumarin beschrieben hergestellt. Das 7-Methylamino-4-methyl-cumarin schmilzt bei 193-4°.

Beispiel 11

In analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben erhält man ausgehend von 13,5 g N-Methyl-7-methoxyoxalylamino-4-methyl-cumarin das N-Methyl-7-oxaloamino-4-methyl-cumarin vom Fp. 162-64°.

Beispiel 12

In analoger Weise wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben kann man ausgehend von 9,7 g 8-Amino-7-me-thoxy-4-methyl-cumarin das 8-Methoxyoxalylamino-7-me-thoxy-4-methyl-cumarin vom Fp. 228-29° herstellen.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Unter Aussenkühlung (Innentemperatur unter 5°) wird zu einer Lösung von 45,5 g ß-Methylumbelliferon in 100 ml konzentrierter Schwefelsäure langsam ein Gemisch von 16,3 ml 65%-iger Salpetersäure und 17 ml konzentrierter Schwefelsäure zugetropft. Nach beendetem Zutropfen wird das Eisbad entfernt und bei Raumtemperaturen nachgerührt. Sobald die Innentemperatur 20° erreicht hat, giesst man auf s

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fiO

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13

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1200 ml Eiswasser und nutscht das ausgeschiedene Produkt ab. Man erhält ein Gemisch aus 6-Nitro- und 8-Nitro-ß-me-thylumbelliferon vom Smp. 223-229°. Dieses Gemisch wird in Aceton mit 123,9 g Methyljodid in Anwesenheit von 139,6 g Kaliumcarbonat 19 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Aceton wird im Vakuum abgezogen und der Eindampfrückstand mit 400 ml Wasser versetzt. Das ungelöste Material wird abgenutscht. Man erhält so das 8-Nitro-7-methoxy-4-methyl-cumarin vom Fp. 233°. Aus dem Filtrat kann man durch Ansäuren mit konzentrierter Säure das einheitliche 6-Nitro-ß-methylumbelliferon vom Fp. 243° gewinnen.

Aus 8-Nitro-7-methoxy-4-methylcumarin wird durch Reduktion der Nitrogruppe mit Natriumhyposulfit das 8-Amino-7-methoxy-4-methyl-cumarin vom Smp. 152-155° gewonnen.

Beispiel 13

ausgehend von 8-Methoxyoxalylamino-7-methoxy-4-methyl-cumarin das 8-Oxaloamino-7-methoxy-4-methyl-cumarin, Fp. 221-222°, ausgehend von 6-Amino-ß-methylumbelli-feron (durch Reduktion der Nitrogruppe erhältlich) das 6-Methoxyoxalylamino-7-hydroxy-4-methyl-cumarin, Fp. über 270°, und ausgehend von 6-Methoxyoxalylamino-7-hydroxy-4-methyl-cumarin das 6-Oxaloamino-7-hydroxy-4-methyl-cumarin, Fp. über 270°.

Beispiel 14

In analoger Weise wie in den Beispielen 1 bis 3 beschrieben kann man ferner 4,6-Dimethyl-7-oxaloamino-cumarin, Fp. 250-251 ° (Zers.), 7-Methoxyoxalylamino-3,4-tetramethylen-cumarin, Fp. 231-232° und 7-Oxaloamino-3,4-tetrame-thylen-cumarin-monohydrat, Fp. 235° (Zers.), herstellen.

Beispiel 15

In analoger Weise wie in den Beispielen 1 bis 3 beschrieben kann man ausgehend von 12 g 2,3-Dimethyl-6-amino-4-oxo-4H-l-benzopyran das 2,3-Dimethyl-6-methoxyoxalylamino-4-oxo-4H-l-benzopyran vom Fp. 242-244° erhalten.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Zu 100g2-Methylacetessigsäureäthylesterund 100 g Phenol in 300 ml Toluol werden unter Rühren 150 g Phosphorpen toxyd zugegeben. Nach kurzem Erwärmen auf 40° tritt exotherme Reaktion ein und die Innentemperatur steigt bis auf 40°. Man erwärmt sodann 2 Stunden auf etwa 100° Innentemperatur, kühlt etwas ab (ca. 80°) und erhitzt nach Zugabe von weiteren 100 g Phenol und 100 g Phosphorpent-oxyd nochmals 2 Stunden auf 100°. Das Reaktionsgémisch wird mit 300 ml Toluol verdünnt und noch heiss auf 1500 ml Eis wasser gegossen. Man macht mit konzentrierter Natronlauge alkalisch und sättigt mit Kochsalz. Dann lässt man 45 Minuten energisch rühren, trennt die organische Phase ab, wäscht mit 400 ml 2n-Natronlauge und dann mit 600 ml gesättigter Kochsalzlösung, trocknet und dampft zur Trockne ein. Das zurückbleibende Öl wird im Vakuum fraktioniert destilliert, wobei die bei 170V13 mm übergehenden Fraktionen gesammelt und aus Isopropanol/Petroläther kristallisiert werden. Das erhaltene 2,3-Dimethyl-4-oxo-4H-l-benzopyran vom Fp. 91-3° wird in 70 ml konzentrierter Schwefelsäure unterhalb von 5° mit 6,9 ml rauchender Salpetersäure nitriert und das so erhältliche 6-Nitro-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-l-benzopyran in Dimethylformamid in Anwesenheit von Raney-Nickel mit Wasserstoff reduziert. Das so erhaltene 6-Amino-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-l-benzo-pyran schmilzt bei 202-204°.

Beispiel 16

7,4 g 2,3-Dimethyl-6-methoxyoxalylamino-4-oxo-4H-l-benzopyran werden 5 Minuten bei 70° mit 26,9 ml n-Natronlauge in 100 ml Wasser erwärmt. Es tritt Auflösung ein. Nach 90 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird das ausgeschiedene kristalline Natriumsalz des 2,3-Dimethyl-6-oxa-loamino-4-oxo-4H-l-benzopyran vom Smp. über 265° abgesaugt.

Beispiel 17

In analoger Weise wie in Beispiel 1 und 2 beschrieben kann man ausgehend von 17,2 g 7-Amino-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran das 7-Methoxyoxalylamino-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-l-benzopyran vom Fp. 228-29° herstellen.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

30 g 2-Hydroxy-4-acetylamino-propiophenon werden 14,3 g wasserfreiem Natriumacetat in 25,5 ml Acetanhydrid 6 Stunden zum Rückfluss erhitzt, die warme Suspension wird auf Eiswasser gegossen, 30 Minuten gerührt und abgenutscht. Das 7-Acetylamino-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-1 -benzopyran schmilzt bei 259-61°. Die Verseifung zu 7-Amino-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-l-benzopyran (Fp. 224-26°) wird durch 90-minütiges Rückfluss-Sieden in konzentrierter Salzsäure bewirkt.

Beispiel 18

In analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben kann man ausgehend von 9 g 7-Methoxyoxalylamino-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran das 7-Oxaloamino-2,3-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran vom Smp. 234-40° erhalten.

Beispiel 19

In analoger Weise wie in Beispiel 1 und 2 beschrieben kann man ausgehend von 11 g 7-Amino-2-phenyl-3-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran das 7-Methoxyoxalylamino-2-phenyl-3-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran vom Fp. 239° erhalten.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

35 g 2-Hydroxy-4-acetylaminopropionphenon, 23,8 Ben-zoylchlorid und 169,1 g Kaliumcarbonat werden in 3800 ml Aceton 8 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Aceton wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit 1200 ml Wasser versetzt. Man rührt gut durch, nutscht das Ungelöste ab, wäscht nacheinander mit 5%-iger Natronlauge und Wasser und trocknet im Vakuum. Das erhaltene Material wird sodann mit 420 ml gesättigter methanolischer Salzsäure 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Das Methanol wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit konzentrierter Ammoniaklösung versetzt. Das sich ausscheidende Produkt wird abgenutscht und mit Toluol digeriert und das ungelöst zurückbleibende 7-Amino-2-phenyl-3-methyl-4-oxo-4H-1 -benzopyran vom Fp. 204-206° abgesaugt.

In analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben kann man ausgehend von 7,5 g 7-Methoxyoxalylamino-2-phenyl-3-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran das 7-Oxaloamino-2-phenyl-3-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran vom Fp. 243° erhalten.

Beispiel 20

8,7 g 7-Amino-4-methyl-cumarin werden unter Stickstoff in einem Rundkolben zusammen mit 7,6 g Glykolsäure bei einer Ölbadtemperatur von 150-160° gerührt. Nach etwa 30 Minuten wird die Reaktionsmasse kristallin. Es wird mit Wasser verdünnt, abgenutscht und aus 200 ml Dimethylformamid und 100 ml Äthanol umkristallisiert. Es liegt das 7-Hydroxyacetamido-4-methyl-cumarin vom Fp. 253-254° vor.

In analoger Weise kann man ausgehend von 7-Amino-4-methyl-cumarin durch Umsetzung mit Methoxyessigsäure das 7-Methoxyacetylamino-4-methyl-cumarin vom Fp. 168-171° herstellen.

s

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635092

14

Beispiel 21

In analoger Weise wie in den Beispielen 1 bis 19 beschrieben kann man ferner herstellen:

6-Methoxyoxalylamino-4-oxo-4H-1 -benzopyran,

6-Oxaloamino-4-oxo-4H-l-benzopyran,

6-Methoxyoxalylamino-2-methyl-4-oxo-4H-1 -benzopyran,

6-Oxaloamino-2-methy 1-4-OXO-4H-1 -benzopyran,

6-Oxaloamino-3-(2-pyridyl)-cumarin, Fp. 240° (Zers.)

8-Methoxyoxalylamino-3-(2-pyridyl)-cumarin,

8-Oxaloamino-3-(2-pyridyl)-cumarin,

6-Methoxy-5-oxaloamino-cumarin,

8-Methoxyoxalylamino-cumarin, Fp. 222-223°,

8-Oxaloamino-cumarin,

5-Methoxyoxalylamino-cumarin,

5-Oxaloaminocumarin-cumarin,

6-Methoxy-5-methoxyoxalylamino-4-methyl-cumarin, 6-Methoxy-4-methyl-5-oxaloamino-cumarin, 6-Hydroxy-4-methyl-5-oxaloamino-cumarin, Fp. 221-222°,

6-Hydroxy-4-methyl-5-oxaloamino-cumarin,

7-Methoxy-4-methyl-8-oxaloamino-cumarin, Fp. 214°, 7-Methoxy-8-methoxyoxalylamino-4-methyl-cumarin, Fp.216°,

7-Methoxyoxalylamino-cumarin,

6-Oxaloaminocumarin, Fp. 249° (Zers.),

7-Oxaloaminocumarin,

4-Methyl-6-oxaloamino-cumarin, Fp. 249°, 4-Hydroxy-6-methoxyoxalylamino-cumarin, 4-Hydroxy-6-oxaloamino-cumarin, 7-Hydroxy-4-methyl-6-oxaloamino-cumarin,

Natriumsalz des 2,3-Dimethyl-7-oxaloamino-4-oxo-4H-l-benzopyrans,

Fp. über 290°,

4-Hydroxy-7-oxaloamino-cumarin,

6-Methoxyoxalylamino-3-(2-pyridyl)-cumarin,

Fp. 240-242°,

3-Acetyl-4-hydroxy-7-methoxyoxalylamino-cumarin, Fp. 205-206°,

7-Methoxyoxalylamino-2-phenyl-3-methyl-4-oxo-4H-l-ben-zopyran, Fp. 239°.

Anwendungsbeispiele:

Präparat 1

Tabletten, enthaltend 0,1 g 7-Oxaloamino-4-methyl-cumarin, werden wie folgt hergestellt:

Zusammensetzung (für 1000 Tabletten):

7-Oxaloamino-4-methyl-cumarin 100 g

Lactose 50 g

Weizenstärke 73 g

Kolloidale Kieselsäure 13 g

Magnesiumstearat 2 g

Talk 12 g

Wasser q.s.

Das 7-Oxaloamino-4-methyl-cumarin wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit der Lactose und der kolloidalen Kieselsäure vermischt und das Gemisch durch ein Sieb getrieben. Einweiterer Teil der Weizenstärke wird mit der fünffachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die obige Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse enstanden ist. Die plastische Masse wird durch ein Sieb von etwa 3 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, der

Talk und das Magnesiumstearat zugemischt und die erhaltene Mischung zu Tabletten von 0,25 g (mit Bruchkerbe) ver-presst.

In analoger Weise können auch Tabletten enthaltend jeweils 100 mg einer der in den Beispielen 1 und 2 genannten Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden.

Präparat 2

Eine zur Inhalation geeignete, etwa 2%-ige wässrige Lösung eines in freier Form oder in Form des Natriumsalzes wasserlöslichen Wirkstoffes kann z. B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:

Zusammensetzung

Wirkstoff, z. B. 4-Methyl-7-oxaloamino-cumarin 2000 mg Stabilisator, z. B. Äthylendiamitetraessigsäure

Dinatriumsalz 10 mg

Konservierungsmittel, z. B. Benzalkoniumchlorid 10 mg

Wasser, frisch destilliert, ad 100 ml

Herstellung

Der Wirkstoff wird unter Zusatz der äquimolekularen Menge 2n-Natronlauge in frisch destilliertem Wasser gelöst. Dann wird der Stabilisator und das Konservierungsmittel hinzugegeben. Nach vollständiger Auflösung aller Komponenten wird die erhaltene Lösung auf 100 ml aufgefüllt, in Fläschchen abgefüllt und diese gasdicht verschlossen.

In analoger Weise können auch 2%-ige Inhalationslösungen enthaltend eine Zielverbindung eines der Beispiele 1, 2 und 4 als Wirkstoff hergestellt werden.

Präparat 3

Eine zur Inhalation geeignete, etwa 2%-ige wässrige Lösung eines in freier Form oder in Form des Natriumsalzes wasserlöslichen erfindungsgemässen Wirkstoffs kann z. B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:

Zusammensetzung Wirkstoff, z. B. 3,4-dimethyl-7-oxaloamino-cumarinnatrium 2000 mg

Stabilisator, z. B. Äthylendiamintetraessigsäure-Dinatriumsalz. 10 mg

Konservierungsmittel, z. B. Benzalkoniumchlorid 10 mg Wasser, frisch destilliert, ad 100 ml

Herstellung

Der Wirkstoff wird in frisch destilliertem Wasser gelöst.

Dann wird der Stabilisator und das Konservierungsmittel hinzugegeben. Nach vollständiger Auflösung aller Komponenten wird die erhaltene Lösung auf 100 ml aufgefüllt, in Fläschchen abgefüllt und diese gasdicht verschlossen.

In analoger Weise können auch 2%-ige Inhalationslösungen enthaltend eine andere Zielverbindung eines der Beispiele 5 bis 19 als Zielverbindung hergestellt werden.

Präparat 4

Zur Insufflation geeignete, etwa 25 mg eines Wirkstoffes enthaltende Kapseln können z. B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:

Zusammensetzung Wirkstoff, z. B. 7-Methoxyoxalylamino-4-methyl-cumarin 25 g

Lactose, feinst gemahlen 25 g

Herstellung

Der Wirkstoff und die Lactose werden innig vermischt, das s

10

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25

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erhaltene Pulver wird sodann gesiebt und in Portionen zu je 50 mg in 1000 Gelatinekapseln abgefüllt.

In analoger Weise können auch Insufflationskapseln enthaltend jeweils eine Zielverbindung gemäss einem der Beispiele 2 bis 4 hergestellt werden.

Präparat 5

635092

Zusammensetzung Wirkstoff, z. B. 3,4-Dimethyl-7-oxaloamino-cumarin 25 g Lactose, feinst gemahlen 25 g s Herstellung

Der Wirkstoff und die Lactose werden innig vermischt. Das erhaltene Pulver wird sodann gesiebt und in Portionen zu je 50 mg in 1000 Gelatinekapseln abgefüllt.

In analoger Weise können auch Insufflationskapseln ent-lo haltend jeweils eine andere Ziel verbindung gemäss einem der Beispiele 5 bis 19 hergestellt werden.

15

B

Claims

635 092

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Benzopyranderivate der allgemeinen Formel

R - C - N - Pk I (I),

0

worin R gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxy bedeutet, Ph die Gruppe R-CO-NR3- enthaltendes, gegebenenfalls weiter substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, X eine Gruppe der Formel -CO-CRi=CR2- bedeutet, in der Ri und Rz unabhängig voneinander Wasserstoff, Acyl oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest oder gegebenenfalls substituierten Heteroarylrest oder gemeinsam 3- bis 5-gliedriges Niederalkylen bedeuten und R2 auch gegebenenfalls veräthertes oder mit einer organischen Carbonsäure verestertes Hydroxy bedeutet, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, in freier Form oder in Salzform, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

H - NR. - Ph. I (II),

0

worin Ph, R3 und X die angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon mit der Verbindung der Formel R-COOH oder deren reaktivem funktionellem Derivat oder deren Salz umsetzt und gegebenenfalls eine erhaltene salzbildende Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II) mit Oxalsäure, einem symmetrischen Oxalsäurediester oder einem Halogenoxalsäureester umsetzt.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R verestertes Carboxy bedeutet, dieses zu Carboxy hydrolysiert.
4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R Carboxy, mit einem aliphatischen oder aromatischen Alkohol verestertes Carboxy oder gegebenenfalls durch mindestens einen gegebenenfalls substituierten oder ein Heteroatom aufweisenden aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder gegebenenfalls substituierten Arylrest substituiertes Carbamyl bedeutet, Ph die Gruppe R-CO-NR3- enthaltendes, gegebenenfalls substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, X eine Gruppe -CO-CRi =CR2- bedeutet, in der Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalka-noyl, Benzoyl, gegebenenfalls wie vorstehend für R angegeben verestertes oder amidiertes Carboxy oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder gegebenenfalls substituierten Heteroarylrest oder gemeinsam 1,3-,

1,4- oder 1,5-Niederalkylen bedeuten und Ra auch gegebenenfalls mit einem Niederalkanol veräthertes oder mit einer Niederalkancarbonsäure verestertes Hydroxy bedeuten kann, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, wobei als Substituenten von aromatischen und heteroaromatischen Gruppen jeweils vor allem Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Hydroxy und Trifluormethyl in Betracht kommen, in freier Form oder in Salzform herstellt.
5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R Carboxy, mit einem gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl substituierten Niederalkanol oder einem gegebenenfalls substituierten Phenol verestertes Carboxy oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl, eine Gruppe

A

in der Ph und X die nachstehenden Bedeutungen haben, mono- oder durch Niederalkyl oder gegebenenfalls ein Heteroatom aufweisendes Niederalkylen disubstituiertes Carbamyl bedeutet, Ph die Gruppe R-CO-NR3- enthaltendes, gegebenenfalls substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, X eine Gruppe -CO-CRi=CR2- bedeutet, in der Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkanoyl, gegebenenfalls mit einem Niederalkanol verestertes Carboxy, gegebenenfalls durch Phenyl, das seinerseits substituiert sein kann, substituiertes Niederalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder 5- bis 6-gliedriges, ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom aufweisendes Heteroaryl oder gemeinsam Tri-, Tetra- oder Pentamethylen darstellen und R2 auch gegebenenfalls mit einem Niederalkanol veräthertes oder mit einer Niederalkancarbonsäure verestertes Hydroxy bedeuten kann, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, wobei als Substituenten von Phenyl, Phenol, 1,2-Phenylen Ph und Heteroaryl Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Hydroxy und Trifluormethyl in Betracht kommen, in freier Form oder in Salzform herstellt.
6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R Carboxy, mit einem gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl substituierten Niederalkanol oder einem gegebenenfalls substituierten Phenol verestertes Carboxy oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl, mono- oder durch Niederalkyl oder gegebenenfalls ein Heteroatom aufweisendes Niederalkylen disubstituiertes Carbamyl bedeutet, Ph die Gruppe R-CO-NR3- enthaltendes, gegebenenfalls substituiertes

1,2-Phenylen bedeutet und X eine Gruppe -CO-CRi=CR2-bedeutet, in der Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkanoyl, gegebenenfalls mit einem Niederalkanol verestertes Carboxy, gegebenenfalls durch Phenyl, das seinerseits substituiert sein kann, substituiertes Niederalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder 5- bis 6-gliedriges, ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom aufweisendes Heteroaryl darstellt und R2 auch gegebenenfalls mit einem Niederalkanol veräthertes oder mit einer Niederalkancarbonsäure verestertes Hydroxy bedeuten kann, wobei R3 Wasserstoff ist und als Substituenten von Phenyl, Phenol, 1,2-Phenylen Ph und Heteroaryl Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und Trifluormethyl in Betracht kommen, in freier Form oder in Salzform herstellt.
7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel Ia

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R -C-NH-Ph? I Uaj'

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5

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3

635092

worin Ro Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, im Phenylteil gegebenenfalls wie nachstehend angegeben substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl mono- oder disubstituiertes oder durch Tetraoder Pentamethylen bzw. 3-Oxa-, 3-Aza- oder 3-Thiapenta-methylen disubstituiertes Carbamyl bedeutet, Ph' die Gruppe R. -CO-NH- enthaltendes, zusätzlich gegebenenfalls wie nachstehend angegeben substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, Ri' Wasserstoff, Niederalkanoyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkyl oder gegebenenfalls wie nachstehend angegeben substituiertes Phenyl oder Pyridyl bedeutet und Ri' eine der für Ri' angegebenen Bedeutungen hat oder Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy bedeutet, wobei als Substituenten von substituiertem Phenylniederalkoxycarbonyl Ro', zusätzlich substituiertem 1,2-Phenylen Ph' und von substituiertem Phenyl und Pyridyl Ri' und/oder R:' Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Hydroxy und Trifluormethyl in Betracht kommen, in freier Form oder in Salzform herstellt.
8. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel Ib enthaltendes, in einer der freien Stellungen gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy mit jeweils bis zu 4 C-Atomen oder Halogen substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, Ri' Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkanoyl 5 mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, Phenyl oder Pyridyl ist, und R2' eine der für Ri' angegebenen Bedeutungen hat oder Hydroxy oder Niederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen bedeutet, in freier Form oder in Salzform herstellt.
10. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch 10 gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel Ib

15

0 II

R - C - NH -

(Ib)

R -

0 II

C - NH

(Ib),

worin Ro Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, im Phenylteil gegebenenfalls wie nachstehend angegeben substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl mono- oder disubstituiertes oder durch Tetraoder Pentamethylen bzw. 3-Oxa-, 3-Aza- oder 3-Thiapenta-methylen disubstituiertes Carbamyl bedeutet, Ph' die Gruppe R -CO-NH- enthaltendes, zusätzlich gegebenenfalls wie nachstehend angegeben substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, Ri' Wasserstoff, Niederalkanoyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkyl oder gegebenenfalls wie nachstehend angegeben substituiertes Phenyl oder Pyridyl bedeutet und R2' eine der für Ri ' angegebenen Bedeutungen hat oder Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy bedeutet, wobei als Substituenten von substituiertem Phenylniederalkoxycarbonyl Ro, zusätzlich substituiertem 1,2-Phenylen Ph' und von substituiertem Phenyl und Pyridyl Ri' und/oder R:' Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Hydroxy und Trifluormethyl in Betracht kommen, in freier Form oder in Salzform hergestellt.
9. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel Ia

20

worin Ro Carboxy, Niederalkoxycarbonyl mit bis zu 5 C-Atomen oder a- oder ß-Phenylniederalkoxycarbonyl mit bis zu 11 C-Atomen bedeutet, Ph' die Gruppe Ro-CO-NH-25 enthaltendes, in einer der freien Stellungen gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy mit jeweils bis zu 4 C-Atomen oder Halogen substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, Ri' Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkanoyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, Phenyl oder Pyridyl ist, und 30 R2' eine der für Ri ' angegebenen Bedeutungen hat oder Hydroxy oder Niederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen bedeutet, in freier Form oder in Salzform herstellt.
11. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ic

35

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40

R

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7~"

R -

0 II

C - NH

worin einer der Reste Re und R? eine Gruppe der Formel Ro'-CO-NH-, in der Ro' Carboxy oder Niederalkoxycar-45 bonyl mit bis zu 5 C-Atomen, darstellt, und der andere Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen bedeutet, und R3 und R4 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen bedeuten, in freier Form oder in Salzform herstellt.

50 12. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-Methyl-7-oxalo-amino-cumarin oder ein Salz davon herstellt.
13. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 3,4-Dimethyl-7-oxalo-

55 amino-cumarin oder ein Salz davon herstellt.
14. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Methoxy-4-methyl-8-oxaloamino-cumarin oder ein Salz davon herstellt.
15. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, 60 dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Hydroxy-4-methyl-6-

(Ia) oxaloamino-cumarin oder ein Salz davon herstellt.
16. Verfahren zur Herstellung neuer Benzopyranderivate der allgemeinen Formel

65

worin Ro Carboxy, Niederalkoxycarbonyl mit bis zu 5 C-Atomen oder a- oder ß-Phenylniederalkoxycarbonyl mit bis zu 11 C-Atomen bedeutet, Ph' die Gruppe Ro-CO-NH-

R' -

<

(III),

635 092

4

worin R' eine Gruppe der Formel R0-NR3- und Ro eine gegebenenfalls verätherte oder mit einer Carbonsäure veresterte Glykoloylgruppe darstellt, Ph die Gruppe R' enthaltendes, gegebenenfalls weiter substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, X eine Gruppe der Formel -CO-CRi=CR2- bedeutet, in der Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Acyl oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest oder gegebenenfalls substituierten Heteroarylrest oder gemeinsam 3- bis 5-gliedriges Niederalkylen bedeuten und R2 auch gegebenenfalls veräthertes oder mit einer organischen Carbonsäure verestertes Hydroxy bedeutet, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

H - NR3 - P\l (II),

worin Ph, R3 und X die angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon mit einer gegebenenfalls verätherten oder mit einer Carbonsäure veresterten Glykolsäure der Formel Ro-OH (IHb) oder einem reaktiven funktionellen Derivat davon umsetzt.
17. Verfahren nach Patentanspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel III, worin R' eine Gruppe der Formel R0-NR3- und Ro Glykoloyl bedeutet, dieses mit einer Carbonsäure ver-estert.
18. Verfahren nach Patentanspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin R' eine Gruppe der Formel R0-NR3- und Ro Niederalkoxyacetyl oder Glykoloyl bedeutet, Ph die Gruppe R' enthaltendes, gegebenenfalls substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet und X eine Gruppe -CO-CRi =CRî- bedeutet, in der Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkanoyl, gegebenenfalls mit einem Niederalkanol verestertes Carboxy, gegebenenfalls durch Phenyl, das seinerseits substituiert sein kann, substituiertes Niederalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder 5- bis 6-gliedriges, ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom aufweisendes Heteroaryl darstellen und R2 auch gegebenenfalls mit einem Niederalkanol veräthertes oder mit einer Niederalkancarbonsäure verestertes Hydroxy bedeuten kann, wobei R3 Wasserstoff ist und als Substituenten von Phenyl, 1,2-Phenylen Ph und Heteroaryl Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und Trifluormethyl in Betracht kommen, herstellt.
19. Verfahren nach Patentanspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Hydroxyacetamido-4-methyl-cumarin herstellt.