CH642650A5

CH642650A5 - Verfahren zur herstellung neuer benzopyranderivate.

Info

Publication number: CH642650A5
Application number: CH156983A
Authority: CH
Inventors: Pier Giorgio Dr Ferrini
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1976-08-31
Filing date: 1983-03-22
Publication date: 1984-04-30
Also published as: DE2737407A1; HU182937B; PT66949B; CS202080B2; ES471744A1; CH640231A5; GR71904B; ATA54280A; SE437026B; ES471745A1; DK156066B; FI78084C; ATA624577A; AT371460B; MY8400089A; ES471742A1; AT371462B; KE3257A; DK385677A; NO150279C

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzopyranderivate der allgemeinen Formel

0 R,

II I3 / R—C—N—PKj

(I),

worin R gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxy oder eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxy-methylgruppe bedeutet, Ph die Gruppe R-CO-NR3- enthaltendes, gegebenenfalls zusätzlich substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, X eine Gruppe der Formel -CO-CRi=CR2-bedeutet, wobei die Carbonylgruppe an das Ringsauerstoffatom gebunden ist und in der Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Acyl oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest oder gegebenenfalls substituierten Heteroarylrest oder gemeinsam 3- bis 5gliedriges Niederalkylen bedeuten und R2 auch gegebenenfalls veräthertes oder mit einer organischen Carbonsäure verestertes Hydroxy bedeutet, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, in freier Form oder in Salzform.

Verestertes Carboxy ist beispielsweise mit einem gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Alkohol verestertes Carboxy.

Ein aliphatischer Alkohol ist ein Alkohol, dessen mit der Hydroxygruppe verbundenes C-Atom nicht Glied eines aro-s matischen Systems ist, beispielsweise ein gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Heteroaryl, z.B. gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Pyridyl, substituierter aliphatischer Alkohol, als welcher z.B. ein Niederalkanol in Betracht kommt, oder ein cycloaliphatischer 1» Alkohol, z.B. ein 5- bis 8gliedriges Cycloalkanol. Als Beispiele für mit einem gegebenenfalls substituierten aliphatischen Alkohol verestertes Carboxy seien genannt: Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopro-poxy- und Butoxycarbonyl, im Phenylteil gegebenenfalls 15 substituiertes Phenylniederalkoxy-, vor allem a- und ß-Phe-nylniederalkoxycarbonyl, wobei als gegebenenfalls substituiertes Phenyl und als Niederalkoxy insbesondere die nachstehend genannten in Betracht kommen, z.B. Benzyloxy- und a-sowie ß-Phenäthoxycarbonyl, und 5- bis 8gliedriges Cycloal-20 koxycarbonyl, z.B. Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy- und Cycloheptyloxycarbonyl.

Ein aromatischer Alkohol ist ein Alkohol, dessen mit der Hydroxygruppe verbundenes C-Atom Glied eines carbocy-clischen oder heterocyclischen aromatischen Systems ist, bei-25 spielsweise ein im Phenylteil gegebenenfalls substituiertes Phenol oder ein durch Niederalkyl, wie Methyl, oder Niederalkoxy, wie Methoxy, substituiertes Hydroxypyridin. Als Beispiele für mit einem gegebenenfalls substituierten aromatischen Alkohol verestertes Carboxy seien genannt: Phen-30 oxy-, Tolyloxy-, Anisyloxy- und Chlorphenoxycarbonyl, sowie 2-, 3-, 4-Pyridyloxycarbonyl.

Amidiertes Carboxy weist als Aminogruppe beispielsweise eine freie oder eine durch mindestens einen gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls ein Heteroatom enthaltenden 35 aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest substituierte Aminogruppe auf.

In einem gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls ein Heteroatom enthaltenden aliphatischen Kohlenwasserstoffrest geht die freie Valenz von einem nichtaromatischen 4o C-Atom aus. Ein solcher Rest ist beispielsweise Niederalkyl oder Niederalkenyl, das durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl substituiert sein kann, oder z.B. 5- bis 8gliedriges Cycloalkyl, wie Cyclohexyl, oder gegebenenfalls niederalkyliertes, z.B. methyliertes, gegebenenfalls 45 monooxa-, -aza- oder -thianaloges 4- bis 7gliedriges Alkylen, beispielsweise Tetra- oder Pentamethylen oder 3-Oxa-, 3-Aza- oder 3-Thiapentamethylen. Als Beispiele für durch mindestens einen solchen Rest substituiertes Carbamyl seien genannt: Mono- oder Diniederalkylcarbamyl, wie 50 N-Methyl-, N,N-Diäthylcarbamyl, im Phenylteil gegebenenfalls wie nachstehend angegeben substituiertes Phenylnieder-alkylcarbamoyl, wie N-Benzyl- oder N-(l- oder 2-Phen-äthyl)-carbamyl oder Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpho-lino-, Thiomorpholino-, Piperazino- oder 4-Niederalkyl-, 55 z.B. 4-Methyl-piperazinocarbonyl.

Ein gegebenenfalls substituierter Arylrest ist beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Naphthyl oder gegebenenfalls wie nachstehend angegeben und/oder an zwei benachbarten Ringatome durch eine Gruppe -OX- der angegebenen 60 Bedeutung substituiertes Phenyl. Durch einen solchen Rest substituierte Carbamylgruppen sind beispielsweise N-Phenyl-, N-Tolyl-, N-Anisyl-, N-Chlorphenyl- und N-Naphthylcarbamyl sowie Gruppen der Formel

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-conr3~p'

zu nennen.

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Die Gruppe R-CO-MR3- enthaltendes 1,2-Phenylen Ph kann ausser dieser Gruppe noch mindestens einen, z.B. einen oder zwei, weitere Substituenten, als welche beispielsweise Niederalkyl, wie die nachstehend genannten, z.B. Methyl, Niederalkoxy, wie die nachstehenden, z.B. Methoxy, Halogene, wie die nachstehenden, z.B. Chlor, und Trifluormethyl in Betracht kommen, aufweisen.

Acyl ist beispielsweise von einer organischen Carbonsäure oder von der gegebenenfalls partiell veresterten oder ami-dierten Kohlensäure abgeleitetes Acyl.

Von einer Carbonsäure abgeleitetes Acyl ist beispielsweise Niederalkanoyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzoyl, beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Benzoyl.

Von der gegebenenfalls partiell veresterten oder ami-dierten Kohlensäure abgeleitetes Acyl ist beispielsweise gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxyl, wie freies oder wie vorstehend angegeben verestertes oder amidiertes Carboxy, z.B. Carboxy, Methoxy- oder Äthoxycarbonyl oder Carbamyl.

Gegebenenfalls veräthertes Hydroxy ist beispielsweise gegebenenfalls mit einem Niederalkanol oder einem gegebenenfalls substituierten Phenol veräthertes Hydroxy, d.h. Hydroxy, Niederalkoxy oder gegebenenfalls substituiertes Phenoxy, beispielsweise Hydroxy, Methoxy, Äthoxy oder Phenoxy.

Gegebenenfalls mit einer Carbonsäure verestertes Hydroxy ist beispielsweise gegebenenfalls mit einer Nieder-alkancarbonsäure oder einer gegebenenfalls substituierten Benzoesäure verestertes Hydroxy, d.h. Hydroxy, Niederalka-noyloxy oder gegebenenfalls substituiertes Benzoyloxy, insbesondere Acetoxy, Propionyloxy oder Benzoyloxy.

Ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest ist beispielsweise ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest.

3- bis 5gliedriges Niederalkylen kann geradkettig oder verzweigt sein und ist beispielsweise Propylen-1,3, Butylen-1,4, Pentylen-1,5 oder 2- oder 3-Methylbutylen-l,4.

In einem gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest geht die freie Valenz von einem nichtaromatischen C-Atom aus.

Ein solcher Rest ist beispielsweise ein gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, z.B. Niederalkylrest, ein cyclo-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie Adamantyl oder monocyclisches 5- bis 8gliedriges Cycloalkyl oder Cycloal-kenyl, z.B. 1-Cycloalkenyl. Als Beispiele für solche Reste sind insbesondere zu nennen: Methyl, Äthyl, Isopropyl, und Butyle, Benzyl und Methyl-, Methoxy- und Chlorbenzyle, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 1-Cyclohexenyl, Cycloheptyl und 1-Cycloheptenyl.

Ein gegebenenfalls substituierter Heteroarylrest weist beispielsweise 5 oder 6 Ringglieder und bis zu 2 Heteroatome, wie Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom, auf und ist beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Phenyl, wie eines der nachstehenden, oder ein 5- oder 6gliedriger, ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom aufweisender Heteroarylrest, wie beispielsweise einer der nachstehenden. Beispiele sind vor allem gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy oder Chlor substituiertes Phenyl oder Pyridyl.

Vor- und nachstehend gilt:

Gegebenenfalls substituiertes Phenyl und Naphthyl sowie Phenyl in gegebenenfalls substituiertem Benzoyl, Benzoyloxy und aromatischen Alkoholen ist beispielsweise gegebenenfalls ein- oder mehrfach, z.B. ein- oder zweifach, substituiertes Phenyl oder Naphthyl, wobei als Substituenten vor allem Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogene, z.B. die nachstehend genannten, Hydroxy sowie Trifluormethyl in Betracht kommen, wie Phenyl, Naphthyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Anisyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl oder 2,4-, 3,5- oder 2,6-Dichlorphenyl.

Gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl und solches in heteroaromatischen Alkoholen weist vorzugsweise 5 oder 6 Ringglieder und als Heteroatom(e) bis zu zwei Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatome auf und ist beispielsweise gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiertes Pyridyl, Thienyl oder Furyl, wobei als Substituenten Niederalkyl, Niederalkoxy und Halogene, vor allem jeweils die nachstehend genannten in Betracht kommen, wie Pyridyl-2, -3 oder -4,6-Methylpyridyl-2,6-Methoxypyridyl-2- oder 3-Thienyl.

Niederalkyl enthält beispielsweise bis zu 7, vor allem bis zu 4, C-Atome und kann geradkettig oder verzweigt sowie in beliebiger Stellung gebunden sein, wie Methyl, Äthyl, Propyl oder n-Butyl oder ferner Isopropyl, sek.- oder iso-Butyl.

Niederalkoxy sowie solches in Niederalkoxycarbonyl weist beispielsweise bis zu 7, vor allem bis zu 4, C-Atome auf und kann geradkettig oder verzweigt sowie in beliebiger Stellung gebunden sein, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopro-poxy, Butoxy oder Amyloxy.

Niederalkanoyl sowie solches in Niederalkanoyloxy enthält beispielsweise bis zu 7, vor allem bis zu 4, C-Atome und kann geradkettig oder verzweigt sein, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Isobutyryl.

Halogen ist beispielsweise Halogen bis und mit Atomnummer 35, wie Fluor, Chlor oder Brom.

Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R, Ri und/oder R2 für Carboxy steht, sind Salze mit Basen, in erster Linie entsprechende pharmazeutisch verwendbare Salze, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, ferner Ammoniumsalze mit Ammoniak oder Aminen, wie Niederalkyl- oder Hydroxyniederalkylaminen, z.B. Trimethylamin, Triäthyl-amin oder Di- oder Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin.

Die neuen Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere weisen sie antiallergische Wirkungen auf, die z.B. an der Ratte in Dosen von etwa 1 bis etwa 100 mg/kg bei oraler Verabreichung im passiven kutanen Anaphylaxie-Test (PCA-Reaktion), der analog der von Gooseund Blair, Immunology, Bd. 16, S. 749 (1969) beschriebenen Methode durchgeführt wird, wobei die passive kutane Anaphylaxie nach dem von Ovary, Progr. Allergy, Bd. 5, S. 459 (1958), beschriebenen Verfahren erzeugt wird. Sie bewirken ferner eine Hemmung der immunologisch induzierten Histaminfreisetzung, z.B. aus Peritonealzellen von Nippostrongylus brasiliensis-infestierten Ratten in vitro (vgl. Dukor et al., Intern. Arch. Allergy [1976] im Druck). Weiterhin sind sie in verschiedenen Bronchokonstriktionsmo-dellen hochaktiv, wie sich z.B. im Dosisbereich von etwa 1 bis etwa 3 mg/kg i.v. anhand der durch IgE-Antikörper ausgelösten Bronchokonstriktion der Ratte und im Dosenbereich ab etwa 1 mg/kg i.v. anhand der durch IgG-Antikörper induzierten Bronchokonstriktion des Meerschweinchens zeigen lässt. Die Verbindungen der Formel I sind deshalb als Hemmer von allergischen Reaktionen, z.B. in der Behandlung und Prohylaxe von allergischen Erkrankungen, wie Asthma, sowohl extrinsic als auch intrinsic Asthma, oder anderen allergischen Erkrankungen, wie Heufieber, Konjunktivitis, Urticaria und Ekzeme verwendbar.

Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R Carboxy, mit einem aliphatischen oder aromatischen Alkohol verestertes Carboxy oder gegebenenfalls durch mindestens einen gegebenenfalls substituierten oder ein Heteroatom aufweisenden aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder gegebenenfalls substituierten Arylrest substituiertes Carbamyl oder Hydroxymethyl, durch einen gegebe-

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nenfalls substituierten aliphatischen oder araliphatischen worin jeweils Ro Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, wie Me-Alkohol verätherte oder mit einer aliphatischen oder aroma- thoxy- oder Äthoxycarbonyl, im Phenylteil gegebenenfalls tischen Carbonsäure veresterte Hydroxymethylgruppe wie nachstehend angegeben substituiertes Phenylniederalko-

bedeutet, Ph die Gruppe R-CO-NR3- enthaltendes, gegebe- xycarbonyl, wie Benzyloxycarbonyl, oder gegebenenfalls nenfalls substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, X eine Gruppe s durch Niederalkyl, wie Methyl oder Äthyl, mono- oder -CO-CRi=CR2- bedeutet, wobei die Carbonylgruppe an das disubstituiertes oder durch Tetra- oder Pentamethylen bzw. Ringsauerstoffatom gebunden ist und in der Ri und R2 unab- 3-Oxa-, 3-Aza- oder 3-Thiapentamethylen disubstituiertes hängig voneinander Wasserstoff, Niederalkanoyl, Benzoyl Carbamyl oder Hydroxymethyl oder Niederalkoxymethyl, gegebenenfalls wie vorstehend für R angegeben verestertes wie Methyloxymethyl, bedeutet, Ph' die Gruppe Ro-CO-oder amidiertes Carboxy oder einen gegebenenfalls substitu- 10 NH- enthaltendes, zusätzliches gegebenenfalls wie nachste-ierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder aromati- hend angegeben, substituiertes 1,2-Phenylen beduetet, R' 1 sehen Kohlenwasserstoffrest oder gegebenenfalls substitu- und R'2 gemeinsam Tri-, Tetra- oder Pentamethylen ierten Heteroarylrest oder gemeinsam 1,3-, 1,4- oder bedeuten oder R' 1 Wasserstoff, Niederalkanoyl, wie Acetyl,

1,5-Niederalkylen bedeuten und R2 auch gegebenenfalls mit Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, wie Methoxy- oder Ätho-einem Niederalkanol veräthertes oder mit einer Niederalkan- is xycarbonyl, Niederalkyl, wie Methyl, oder gegebenenfalls carbonsäure verestertes Hydroxy bedeuten kann, und R3 wie nachstehend angegeben substituiertes Phenyl oder

Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, wobei als Substitu- Pyridyl bedeutet und R'2 eine der für R' 1 angegebenen Bedeu-enten von aromatischen oder heteroaromatischen Gruppen tungen hat oder Hydroxy, Niederalkoxy, wie Methoxy, oder jeweils vor allem Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Niederalkanoyloxy, wie Acetoxy, bedeutet, wobei als Substi-Methoxy, Halogen, wie Chlor, Hydroxy und Trifluormethyl 20 tuenten von substituiertem Phenylniederalkoxycarbonyl Ro, in Betracht kommen, in freier Form oder in Salzform. zusätzlich substituiertem 1,2-Phenylen Ph' und von substitu-

Die Erfindung betrifft vor allem ein Verfahren zur Herstel- iertem Phenyl und Pyridyl R' 1 und/oder R' 2 Niederalkyl, wie lung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor, Carboxy, mit einem gegebenenfalls durch gegebenenfalls Hydroxy und Trifluormethyl in Betracht kommen, jeweils in substituiertes Phenyl substituierten Niederalkanol oder 25 freier Form oder in Salzform.

einem gegebenenfalls substituierten Phenol verestertes Car- Die Erfindung betrifft in allererster Linie ein Verfahren zur boxy oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, gegebenenfalls Herstellung von einerseits Verbindungen der allgemeinen substituiertes Phenylniederalkyl oder gegebenenfalls substi- Formel Ia, worin Ro Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl tuiertes Phenyl, z.B. eine Gruppe mit bis zu 5 C-Atomen, wie Methoxy- oder Äthoxycarbonyl,

30 oder a- oder ß-Phenylniederalkoxycarbonyl mit bis zu 11 C-Atomen oder Hydroxymethyl bedeutet, Ph' die, beispielsweise in 4- oder 5-Stellung gebundene, Gruppe Ro-CO-NH enthaltendes, in einer der freien Stellungen gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy mit jeweils bis zu 4 in der Ph und X die nachstehenden Bedeutungen haben, 35 C-Atomen, wie Methyl oder Methoxy, Hydroxy oder mono- oder durch Niederalkyl oder gegebenenfalls ein Hete- Halogen, wie Chlor, substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, R' 1 roatom aufweisendes Niederalkylen disubstituiertes Car- Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkanoyl mit jeweils bis bamyl oder Hydroxymethyl, Niederalkoxymethyl, Phenyl- zu 4 C-Atomen, wie Methyl oder Acetyl, Phenyl oder Pyridyl niederalkoxymethyl, Niederalkanoyloxymethyl oder gegebe- ist, und R' 2 eine der für R' 1 angegebenen Bedeutungen hat nenfalls substituiertes Benzoyloxymethyl bedeutet, Ph die 40 oder Hydroxy oder Niederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen, wie Gruppe R-CO-NR3- enthaltendes, gegebenenfalls substitu- Methoxy, bedeutet, andererseits Verbindungen der allge-iertes 1,2-Phenylen bedeutet, X eine Gruppe -CO-CRi = meinen Formel Ib, worin Ro und Ph' die vorstehenden

CR2- bedeutet, wobei die Carbonylgruppe an das Ringsauer- Bedeutungen haben und R' 1 und R' 2 unabhängig vonein-stoffatom gebunden ist und in der Ri und R2 unabhängig von- ander Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, wie einander Wasserstoff, Niederalkanoyl, wie Acetyl, gegebe- 45 Methyl, oder Phenyl bedeuten, jeweils in freier Form oder in nenfalls mit einem Niederalkanol, wie Methanol, verestertes Salzform.

Carboxy, gegebenenfalls durch Phenyl, das seinerseits substi- Die Erfindung betrifft ganz besonders ein Verfahren zur tuiert sein kann, substituiertes Niederalkyl oder gegebenen- Herstellung von Verbindungen der Formel Ic falls substituiertes Phenyl oder 5- bis ógliedriges, ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom aufweisendes Hete- so ^

roaryl oder gemeinsam Tri-, Tetra- oder Pentamethylen dar- I 4

stellen und R2 auch gegebenenfalls mit einem Niederalkanol, R, R

wie Methanol, veräthertes oder mit einer Niederalkancar- 3 /- \

bonsäure, wie Essigsäure, verestertes Hydroxy bedeuten i 1! i '

kann, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, wobei ss / ^ / \ / ^

als Substituenten von Phenyl, Phenol, 1,2-Phenylen Ph und 7*0 Heteroaryl Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor, Hydroxy und Trifluormethyl in

Betracht kommen, in freier Form oder in Salzform. worin einer der Reste R6 und R? eine Gruppe der Formel

Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Her- 60 R'o-CO-NH-, in der R'o Carboxy oder in zweiter Linie Stellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia Niederalkoxycarbonyl mit bis zu 5 C-Atomen, wie Methoxy-

, oder Äthoxycarbonyl, darstellt und der andere Wasserstoff

^ 2 oder Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen darstellt, und R3 und

-Ph -O

I

R , R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl

II / / 1 6s mit bis zu 4 C-Atomen, wie Methyl, bedeuten, in freier Form

R -C-NH-Ph' I (Ia), oder in Salzform,

o \ / V Die neuen Verbindungen werden hergestellt, indem man

0 \) eine Verbindung der allgemeinen Formel

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worin Y i Wasserstoff und Y2 eine Gruppe -OCO-CRi = CR2-Y4 bedeutet, Y4 gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy bedeutet, wobei, falls Y4 Hydroxy bedeutet, eine Gruppe -0-C0-CRi=CR2-0H auch in der durch die Formel ~0-C0-CHRi-C(0)-R2 dargestellten tau-tomeren Oxoform vorliegen kann und R, Ph, Ri R2 und R3 die angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon intramolekular cyclisiert und gegebenenfalls eine erhaltene salzbildende Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.

Veräthertes Hydroxy ist beispielsweise Niederalkoxy, z.B. Methoxy oder Äthoxy.

Verestertes Hydroxy ist beispielsweise mit einer Carbonsäure oder reaktionsfähiges verestertes Hydroxy.

Mit einer Carbonsäure verestertes Hydroxy ist beispielsweise Niederalkanoyloxy oder gegebenenfalls substituiertes Benzoyloxy, z.B. Acetoxy oder Benzoyloxy.

Reaktionsfähiges verestertes Hydroxy ist beispielsweise mit einer Mineralsäure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. mit Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, oder einer organischen Sulfonsäure, z.B. mit Methan-, Benzol-, p-Brom-benzol- oder p-Toluolsulfonsäure, verestertes Hydroxy.

Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind insbesondere Metallsalze, wie Alkalimetallsalze, z.B. Natrium- oder Kalkumsalze, von Verbindungen mit Carbo-xylgruppen R, enolischen Hydroxygruppen Y4 und/oder von RiCH2-Gruppen Ys oder Ye.

Die intramolekulare Cyclisierung kann in üblicher, insbesondere in der aus der Literatur für analoge Reaktionen bekannten Weise erfolgen, erforderlichenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels und/oder bei erhöhter Temperatur, z.B. der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.

Kondensationsmittel sind dabei beispielsweise die üblichen sauren oder basischen Kondensationsmittel. Saure Kondensationsmittel sind beispielsweise Protonensäuren, wie Carbonsäuren, z.B. Essig- oder Trifluoressigsäure, organische Sulfonsäuren, z.B. Benzol-, p-Toluol-, p-Brombenzol-oder Methansulfonsäure, oder vor allem Mineralsäuren und gegebenenfalls ihre sauren Salze, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Kaliumhydrogensulfat, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure, oder Säureanhydride, z.B. Acetanhydrid, Acetylchlorid, Phosphorpentoxid oder Phosphoroxychlorid, oder Lewissäuren, vorzugsweise Halogenide, z.B. Fluoride, Chloride oder Bromide von Elementen der 3., 4. oder 5. Hauptgruppe oder 2. Nebengruppe des periodischen Systems, wie des Bors, Aluminiums, Antimons, Zinks, Zinns oder Cadmiums, z.B. Aluminiumtri-chlorid oder -bromid, Bortrifluorid, Zinkchlorid oder Anti-monpentachlorid. Basische Kondensationsmittel sind beispielsweise schwach oder mässig basische Kondensationsmittel, wie Alkalimetall- oder Ammoniumsalze von Carbonsäure, z.B. Natriumacetat, oder tertiäre organische Stickstoffbasen, z.B. Pyridin oder Triäthylamin, oder stark basische Kondensationsmittel, wie Alkalimetalle oder deren Hydride, Amide, Alkoholate oder Kohlenwasserstoffverbindungen, z.B. Natrium, Kalium, Natriumhydrid, Natriumamid, Diiso-propylaminlithium, Natriummethylat, Natriumäthylatoder Tritylnatrium.

Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise polare inerte Lösungsmittel, wie ein Überschuss der als Kondensationsmittel genannten Säuren, Säureanhydride oder tertiären

Stickstoffbasen, Alkohole, z.B. Methanol, Äthanol, Glykol-oder Diäthylenglykolmonomethyläther, Ketone, z.B. Äceton, N,N-DiaIkylcarbonsäureamide, z.B. Dimethylformamid, Sulfoxide, z.B. Dimethylsulfoxid, oder Carbonsäuren, wie Niederalkansäuren oder deren Anhydride, z.B. Essigsäure, Acetanhydrid oder Acetylchlorid.

Eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung der allgemeinen Formel I kann in an sich bekannter Weise in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel I umgewandelt werden.

So kann man beispielsweise eine freie Carboxylgrupe R in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit einem gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Heteroaryl substituierten Diazoniederalkan oder Triniederalkyloxo-nium-, Triniederalkylcarboxonium- oder Diniederalkylcar-boniumsalz, wie Hexachloroantimonat oder Hexafluorophos-phat, oder vor allem durch Umsetzung mit dem entsprechenden Alkohol oder einem reaktionsfähigen Derivat, wie einem Carbon-, Phosphorig-, Schweflig- oder Kohlensäureester, z.B. einem Niederalkancarbonsäureester, Triniederalkyl-phosphit, Diniederalkylsulfit oder dem Pyrocarbonat, oder einem Mineralsäure- oder Sulfonsäureester, z.B. dem Chloroder Bromwasserstoffsäure- oder Schwefelsäure-, Benzolsul-fonsäure-, Toluolsulfonsäure- oder Methansulfonsäureester, des entsprechenden Alkohols oder einem davon abgeleiteten Olefin, zu einer veresterten Carboxylgruppe R verestern.

Die Umsetzung mit dem entsprechenden Alkohol selbst kann vorteilhaft in Gegenwart eines sauren Katalysators erfolgen, wie einer Protonensäure, z.B. von Chlor- oder Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Bor-, Benzol-sulfon- und/oder Toluolsulfonsäure, oder einer Lewissäure, z.B. von Bortrifluorid-Ätherat, in einem inerten Lösungsmittel, insbesondere einem Überschuss des eingesetzten Alkohols und erforderlichenfalls in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels und/oder unter destillativer, z.B. azeo-troper, Entfernung des Reaktionswassers und/oder bei erhöhter Temperatur.

Die Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Derivat des entsprechenden Alkohols kann in üblicher Weise durchgeführt werden, ausgehend von einem Carbon-, Phosphorig-, Schweflig- oder Kohlensäureester beispielsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie eines der vorstehend genannten, in einem inerten Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. in Benzol oder Toluol,

oder einem Überschuss des eingesetzten Alkoholderivates oder des entsprechenden Alkohols, erforderlichenfalls unter, z.B. azeotroper, Abdestillation des Reaktionswassers. Ausgehend von einem Mineralsäure- oder Sulfonsäureester setzt man die zu veresternde Säure vorteilhaft in Form eines Salzes, z.B. des Natrium- oder Kaliumsalzes, ein und arbeitet erforderlichenfalls in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie einer anorganischen Base, z.B. von Natrium- oder Kalium- oder Calciumhydroxid oder -car-bonat, oder einer tertiären organischen Stickstoffbase, z.B. von Triäthylamin oder Pyridin, und/oder in einem inerten Lösungsmittel, wie einer der vorstehenden tertiären Stickstoffbasen oder eines polaren Lösungsmittels, z.B. in Dimethylformamid, und/oder bei erhöhter Temperatur.

Die Umsetzung mit einem Olefin kann beispielsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.B. einer Lewissäure, z.B. von Bortrifluorid, einer Sulfonsäure, z.B. von p-Toluol-sulfonsäure, oder vor allem eines basischen Katalysators, z.B. von Natrium- oder Kaliumhydroxid, vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, z.B. in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, erfolgen.

Eine freie Carboxylgruppe R kann ferner durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Amin in üblicher Weise, unter Dehydra-

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tisierung des intermediär gebildeten Ammoniumsalzes, z.B. durch azeotrope Destillation mit Benzol oder Toluol oder trockenes Erhitzen, in eine amidierte Carboxylgrupe R überführt werden.

Die vorstehend beschriebenen Umwandlungen freier in veresterte oder amidierte Carboxylgruppen R können aber auch so durchgeführt werden, dass man eine Verbindung der Formel I, worin R Carboxyl ist, zunächst in üblicher Weise in ein reaktionsfähiges Derivat, beispielsweise mittels eines Halogenides des Phosphors oder Schwefels, z.B. mittels Phosphortrichlorid oder -bromid, Phosphorpentachlorid oderThionylchlorid, in ein Säurehaiogenid oder durch Umsetzung mit einem entsprechenden Alkohol oder Amin in einen reaktiven Ester, d.h. Ester mit elektronenanziehenden Strukturen, wie den Ester mit Phenol, Thiophenol, p-Nitro-phenol oder Cyanmethylalkohol, oder ein reaktives Amid, z.B. das von Imidazol oder 3,5-Dimethylpyrazol abgeleitete Amid, überführt und das erhaltene reaktionsfähige Derivat dann in üblicher Weise, z.B. wie nachstehend für die Umeste-rung, Umamidierung bzw. gegenseitige Umwandlung ver-esterter und amidierter Carboxylgruppen R beschrieben, mit einem entsprechenden Alkohol, Ammoniak oder dem entsprechenden mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Amin zu der gewünschten Gruppe R umsetzt.

Eine veresterte Carboxylgruppe R kann in üblicher Weise, z.B. durch Hydrolyse in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise eines basischen oder sauren Mittels, wie einer starken Base, z.B. von Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder einer Mineralsäure, z.B. von Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, zur freien Carboxylgruppe R oder z.B. durch Umsetzung mit Ammoniak oder dem entsprechenden, mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Amin in eine amidierte Carboxylgruppe R überführt werden.

Eine veresterte Carboxylgruppe R kann ferner in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzung mit einem Metallsalz, wie dem Natrium- oder Kaliumsalz, eines entsprechenden Alkohols oder mit diesem selbst in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise einer starken Base, z.B. von Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder einer starken Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. von Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder einer organischen Sulfonsäure, z.B. von p-Toluol-sulfonsäure, oder einer Lewissäure, z.B. von Bortrifluorid-Ätherat, zu einer anderen veresterten Carboxylgruppe R umgeestert werden.

Eine amidierte Carboxylgruppe R kann in üblicher Weise, z.B. durch Hydrolyse in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise einer starken Base, wie eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxides oder -carbonates, z.B. von Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat, oder einer starken Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. von Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, in die freie Carboxylgruppe R umgewandelt werden.

In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung kann man weiterhin gegebenenfalls veresterte oder verätherte Hydroxygruppen R2 ineinander umwandeln.

So kann man beispielsweise eine freie Hydroxylgrupe R2 durch Umsetzung mit einer vorzugsweise funktionell abgewandelten Carbonsäure, wie Niederalkancarbonsäure, z.B. Essigsäure, zu einer mit einer Carbonsäure veresterten Hydroxygruppe Ri und/oder R2 verestern oder durch Umsetzung mit einem Verätherungsmittel, z.B. mit einem Niederal-kylierungsmittel, zu einer verätherten Hydroxygruppe, z.B. einer Niederalkoxygruppe, Ri und/oder R2, veräthern.

Eine funktionell abgewandelte Carbonsäure ist dabei beispielsweise ein Anhydrid, wie das symmetrische Anhydrid derselben, oder ein Anhydrid mit einer Halogen-, wie der Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, ein reaktionsfähiger Ester, d.h. ein Ester mit elektronenanziehenden Strukturen,

z.B. ein Niederalkancarbonsäurephenyl-, -(p-nitro)-phenyl-oder -cyanmethylester, oder ein reaktives Amid, z.B. ein N-Niederalkanoylimidazol oder -3,5-dimethyl-pyrazoI.

Veräthernde Mittel sind beispielsweise reaktionsfähige veresterte Alkohole, wie mit einer Mineralsäure, z.B. mit Jod-, Chlor- oder Bromwasserstoff- oder Schwefelsäure, oder organischen Sulfonsäuren, z.B. mit p-Toluol-, p-Brom-benzol-, Benzol-, Methan-, Äthan- oder Äthensulfonsäure, oder Fluorsulfonsäure veresterte Alkohole, sowie Diazoal-kane. Als veräthernde Mittel sind insbesondere Niederal-kylchloride, -jodide, -bromide, z.B. Methyljodid, Diniederal-kylsulfate, z.B. Dimethyl- oder Diäthylsulfat oder Methyl-fluorsulfonat, Niederalkylsulfonate, wie Niederalkyl-, z.B. Methyl-, -p-toluol-, -p-brombenzol-, -methan- oder -äthan-sulfonate, sowie Diazoalkane, z.B. Diazomethan, zu nennen.

Die Umsetzungen mit, vorzugsweise funktionell abgewandelten Säuren bzw. mit Verätherungsmitteln, z.B. den vorstehend hervorgehobenen, kann in üblicher Weise durchgeführt werden, bei der Umsetzung mit einem Diazoalkan z.B. in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, z.B. in Tetra-hydrofuran, oder bei der Verwendung von reaktionsfähigen veresterten Alkoholen beispielsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie einer anorganischen Base, z.B. von Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid oder -carbonat, oder einer tertiären oder quaternären Stickstoffbase, z.B. von Pyridin, a-Picolin, Chinolin, Triäthylamin, oder Tetraäthyl- oder Benzyltriäthylammoniumhy-droxid, und/oder eines für die jeweilige Umsetzung üblichen Lösungsmittels, welches auch aus einem Überschuss des für die Veresterung verwendeten funktionellen Säurederivates, z.B. eines Niederalkansäureanhydrides oder -Chlorides, oder für die Verätherung beispielsweise verwendeten Niederalkyl-halogenides oder -sulfates, und/oder einer als basisches Kondensationsmittel verwendeten tertiären Stickstoffbase, z.B. in Triäthylamin oder Pyridin, bestehen kann, erforderlichenfalls bei erhöhter Temperatur. Empfehlenswert ist insbesondere die Methylierung mittels Methyljodid in Amylalkohol/ Kaliumcarbonat bei Siedetemperatur, sowie die Acylierung mittels eines Niederalkansäurehydrides bei 50 bis 150°C oder mittels eines Niederalkanoylchlorides in Pyridin oder Pyridin/Triäthylamin bei Temperaturen zwischen -20 und -100°C.

Umgekehrt kann man auch veräthertes oder vor allem verestertes Hydroxy R2 in üblicher Weise, beispielsweise in Gegenwart eines sauren Mittels, einer Halogenwasserstoffsäure, z.B. von Jodwasserstoffsäure, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Äthanol oder Essigsäure, in Hydroxy umwandeln.

Ferner kann man in einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung Acyl R2 und/oder vor allem Ri durch Wasserstoff ersetzen. So kann man eine Carboxygruppe R2 und/ oder vor allem Ri in üblicher Weise, z.B. thermisch, decarbo-xylieren oder die Acylgruppe Ri einer Carbonsäure in üblicher Weise, wie durch Einwirkung basischer Mittel, wie von Alkalien, z.B. von verdünnter Natronlauge oder vor allem Sodalösung, vorzugsweise von etwa 5%iger Sodalösung, abspalten.

Die neuen Verbindungen könnende nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, in Form eines der möglichen Isomeren oder als Gemisch derselben, z.B. als Isomeren bezüglich der Orientierung von X, ferner je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome als reine optische Isomere, wie Antipoden oder als Isomerengemische, wie Racemate, Diastereoisomerengemische oder Racematge-mische, vorliegen.

Erhaltene Isomerengemische bezüglich der Orientierung von X, Diastereomerengemische und Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unter5

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schiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Isomeren, Diastereomeren oder Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich ferner nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen eines sauren Endstoffes mit einer mit der racemi-schen Säure Salze bildenden optisch aktiven Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Erhaltene freie Verbindungen der Formel I, z.B. solche, worin R, Ri und/oder R2 für Carboxy steht, können in an sich bekannter Weise in Salze überführt werden, u.a. durch Behandeln mit einer Base oder mit einem geeigneten Salz einer Carbonsäure, üblicherweise in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels.

Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen umgewandelt werden, z.B. durch Behandeln mit einem sauren Reagens, wie einer Mineralsäure.

Die Verbindungen einschliesslich ihrer Salze können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden oder das zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschliessen.

Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder ihren Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes und/ oder Racemates bzw. Antipoden verwendet oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen bildet.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, sofern sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV können hergestellt werden, indem man in einer Verbindung der Formel worin R' ' von RCONR3- verschiedenes Acylamino, Nitro oder Amino ist und R, Ph, Y1 und Y2 die angegebenen Bedeutungen haben, Acylamino R' ' durch übliche Hydrolyse in -NHR3 oder Nitro R" durch übliche Nitroreduktion in Amino überführt, gegebenenfalls niederalkyliert und -NHR3 in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel R-CO-Hal, worin R die angegebene Bedeutung hat und Hai Chlor oder Brom ist, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie einer tertiären organischen Stickstoffbase, z.B. von Pyridin oder Triäthylamin, zu der gewünschten Gruppe der Formel RCO-acyliert. Nitroverbindungen (IV') reduziert man z.B. mit Natriumdithionit oder mit Eisen und Salzsäure bzw. mit Zink und Essigsäure. Entsprechende, einen von der Gruppe der

Formel RCONR3- verschiedenen Acylaminorest aufweisende Acylaminoverbindungen werden z.B. wie in Gegenwart eines sauren oder basischen Mittels, z.B. von Salz-"oder Schwefelsäure oder von Natron- oder Kalilauge, hydroly-siert.

Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.

Bei den pharmazeutischen Präparaten, welche Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon enthalten, handelt es sich um solche, die zur topischen und lokalen sowie enteralen, wie oralen oder rektalen, sowie parenteralen Verabreichung an und zur Inhalation durch Warmblüter, bestimmt sind und den pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab.

Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten z.B. von etwa 10% bis etwa 95% vorzugsweise von etwa 20% bis etwa 90% des Wirkstoffs. Pharmazeutische Präparate sind z.B. solche in Aerosol- oder Sprayform oder in Dosiseinheitsformen, wie Dragées, Tabletten, Kapseln oder Supposito-rien, ferner Ampullen.

Die pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier*, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragée-Kern en verarbeitet.

Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellu-losepräparate und/oder Calciumphosphat, z.B. Tricalcium-phosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister und Verwendung z.B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obengenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvi-nylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregu-lier- und Schmiermittel, z.B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol. Dragée-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-Resistenten Überzügen versehen, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglykol und/oder Titandioxid enthalten. Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragée-Überzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z.B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.

Weitere, oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z.B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabis

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lisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrund-masse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einer Grundmasse enthalten; als Grundmassenstoffe kommen z.B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.

Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässrige Lösungen eines Wirkstoffs in wasserlöslicher Form, z.B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffs, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmitel oder Vehikel, wie fette Öle, z.B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z.B. Äthyloleat oder Triglyceride, verwendet, oder wässrige Injektionssuspensionen, welche viskositätserhöhende Stoffe, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dex-tran und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten. Inhalationspräparate für die Behandlung der Atemwege durch nasale oder buccale Verabreichung sind z.B. Aerosole oder Sprays, welche den pharmakologischen Wirkstoff in Form eines Puders oder in Form von Tropfen einer Lösung oder Suspension verteilen können. Präparate mit puderverteilenden Eigenschaften enthalten ausser dem Wirkstoff üblicherweise ein flüssiges Treibgas mit einem Siedepunkt unter der Raumtemperatur, sowie, wenn erwünscht, Trägerstoffe, wie flüssige oder feste nicht-ionische oder anionische oberflächenaktive Mittel und/oder feste Verdünnungsmittel. Präparate, in welchen der pharmakologische Wirkstoff in Lösung vorliegt, enthalten ausser diesem ein geeignetes Treibmittel, ferner, falls notwendig, ein zusätzliches Lösungsmittel und/oder einen Stabilisator. Anstelle des Treibgases kann auch Druckluft verwendet werden, wobei diese mittels einer geeigneten Verdichtungs- und Entspannungsvorrichtung nach Bedarf erzeugt werden kann.

Pharmazeutische Präparate für topische und lokale Verwendung sind z.B. für die Behandlung der Haut Lotionen und Cremen, die eine flüssige oder semifeste Öl-in-Wasseroder Wasser-in-Öl-Emulsion enthalten, und Salben (wobei solche vorzugsweise ein Konservierungsmittel enthalten), für die Behandlung der Augen Augentropfen, welche die aktive Verbindung in wässriger oder öliger Lösung enthalten und Augensalben, die vorzugsweise in steriler Form hergestellt werden, für die Behandlung der Nase Puder, Aerosole und Sprays (ähnlich den oben beschriebenen für die Behandlung der Atemwege), sowie grobe Puder, die durch schnelles Inhalieren durch die Nasenlöcher verabreicht werden, und Nasentropfen, welche die aktive Verbindung in wässriger oder öliger Lösung enthalten, oder für die lokale Behandlung des Mundes Lutschbonbons, welche die aktive Verbindung in einer im allgemeinen aus Zucker und Gummiarabikum oder Tragakanth gebildeten Masse enthalten, welcher Geschmacksstoffe beigegeben sein können, sowie Pastillen, die den Aktivstoff in einer inerten Masse, z.B. aus Gelatine und Glycerin oder Zucker und Gummiarabikum, enthalten.

Die tägliche Dosis, die einem Warmblüter von etwa 70 kg verabreicht wird, beträgt von etwa 200 mg bis etwa 1200 mg.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem

Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

5,8 g m-Methoxyoxalylaminophenol werden in 50 ml einer 33%igen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure suspendiert. Dazu tropft man innerhalb von 5 Minuten 4,6 g Acetes-sigsäureäthylester. Nach Abklingen der schwach exothermen Reaktion rührt man 5'A Stunden bei Raumtemperatur und 1 '/2 Stunden bei 30-40° nach. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen, abgenutscht und mit kaltem Wasser nachgewaschen. Man erhält das 7-Methoxyoxalylamino-4-methyl-cumarin vom Fp. 248-251°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

5,45 g m-Aminophenol werden bei 55° in 40 ml Essigester gelöst. Bei 40° werden rasch 8 g Oxalsäuremonomethylester-chlorid zugetropft, wobei die Innentemperatur bis auf 60° ansteigt. Man lässt 5 Minuten am Rückfluss sieden und 3 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren, nutscht ab und suspendiert in 2n-Salzsäure. Nach 45 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird erneut abgenutscht und im Vakuum getrocknet. Man erhält das m-Methoxyoxalylaminophenol vom Fp. 228-230°.

Beispiel 2

12,3 g 4-Methyl-7-oxaloamino-cumarin werden in 500 ml Methanol suspendiert. Dazu gibt man 7,5 g Triäthanolamin und kocht, bis eine klare Lösung entsteht. Diese wird im Vakuum eingeengt. Das ausgefallene Triäthanolammonium-salz von 4-Methyl-7-oxaloamino-cumarin schmilzt bei 141-142,5°.

In analoger Weise erhält man das Diäthanolammonium-salz, Fp. 197-199°, und das Monoäthanolammoniumsalz, Fp. 206-208°.

Beispiel 3

In analoger Weise wie in Beispiel 1-2 beschrieben erhält man:

4,6-Dimethyl-7-methoxyoxalylamino-cumarin,

Fp. 222-225°,

4-Methyl-7-oxaloamino-cumarin Natriumsalz, Fp. 236-238°, 8-Methoxyoxalylamino-4-methyl-cumarin, Fp. über 300°, 7-Methoxyoxalylamino-3-phenyl-cumarin, Fp. 250-252°,

6-Methoxyoxalylamino-cumarin, Fp. 239-241°,

7-Äthoxyoxalylamino-4-methyl-cumarin, Fp. 218-220°,

7-Methoxyoxalylamino-3-phenyl-cumarin, Fp. 250-252°, N-Äthyl-7-methoxyalylamino-4-methyl-cumarin,

Fp. 136-138°,

N-Äthyl-7-oxaloamino-4-methyl-cumarin, Fp. 142°, N-Methyl-7-methoxyoxalylamino-4-methyl-cumarin, Fp. 164-165°,

N-Methyl-7-oxaloamino-4-methyl-cumarin, Fp. 162-164°,

8-Methoxyoxalylamino-7-methoxy-4-methyl-cumarin, Fp. 228-229°,

8-Oxaloamino-7-methoxy-4-methyl-cumarin, Fp. 221-222°, 6-Methoxyoxalylamino-7-hydroxy-4-methyl-cumarin, Fp. über 270°,

6-Oxaloamino-7-hydroxy-4-methyl-cumarin, Fp. über 270°, 4,6-Dimethyl-7-oxaloamino-cumarin, Fp. 250-251°,

7-Oxaloamino-4-methylcumarin, Fp. 236-238°,

7-Hydroxyacetamido-4-methyl-cumarin, Fp. 253-254°, 4-Methyl-7-oxaloaminocumarin, Fr. 236-238°, 6-Methoxyoxalylamino-3-(2-pyridyl)-cumarin,

Fp. 240-242°,

6-Oxaloamino-3-(2-pyridyl)-cumarin, Fp. 240° (Zers.),

8-Methoxyoxalylamino-cumarin, Fr. 222-223°, 6-Hydroxy-4-methyl-5-oxaloamino-cumarin, Fp. 221-222°,

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7-Oxaloaminocumarin, Fr. 249° (Zers.), Triäthanolammoniumsalz von 4-Methyl-7-oxalylamino-cumarin, Fp. 141-142,2°,

Diäthanoiammoniumsalz von 4-Methyl-7-oxalylamino-cumarin, Fp. 197-199°,

Monoäthanolammoniumsalz von 4-Methyl-7-oxalylamino-cumarin, Fp. 206-208°,

7-Hydroxyacetamido-3-phenyl-cumarin, Fp. 232-234°, 7-Methoxy-8-methoxyoxalylamino-4-methyl-cumarin, Fp. 216°,

4-Methyl-7-methoxy-8-oxaloamino-cumarin, Fp. 221-222°, 4-MethyI-7-acetoxyacetylamino-cumarin, Fp. 266-268°, 3-Äthoxycarbonyl-4-hydroxy-7-methoxyoxalylamino-cumarin, Fp. über 248°,

3-Acetyl-7-methoxyoxalylamino-4-methyl-cumarin, 3-Carboxy-7-methoxyoxalylamino-4-methyl-cumarin.

Anwendungsbeispiele Präparat 1

Tabletten, enthaltend 0,1 g 7-Oxaloamino-4-methyl-cumarin, werden wie folgt hergestellt:

hinzugegeben. Nach vollständiger Auflösung aller Komponenten wird die erhaltene Lösung auf 100 ml aufgefüllt, in Fläschchen abgefüllt und diese gasdicht verschlossen.

In analoger Weise können auch 2%ige Inhalationslö-s sungen, enthaltend eine der in den Beispielen genannten Zielverbindungen als Wirkstoff, hergestellt werden.

Präparat 3

Eine zur Inhalation geeignete, etwa 2%ige wässrige Lösung io eines in freier Form oder in Form des Natriumsalzes wasserlöslichen Wirkstoff kann z.B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:

Zusammensetzung is Wirkstoff, z.B. 4-Methyl-7-oxaloamino-cumarin-natrium 2000 mg

Stabilisator, z.B. Äthylendiamintetraessigsäure-Dinatriumsalz 10 mg

Konservierungsmittel, z.B. Benzalkoniumchlorid 10 mg 20 Wasser, frisch destilliert ad 100 ml

Zusammensetzung (für 1000 Tabletten)

7-Oxaloamino-4-methyl-cumarin

Lactose

Weizenstärke

Kolloidale Kieselsäure

Magnesiumstearat

Talk

Wasser

Das 7-Oxaloamino-4-methyl-cumarin wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit der Lactose und der kolloidalen Kieselsäure vermischt und das Gemisch durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der fünffachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die obige Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist. Die plastische Masse wird durch ein Sieb von etwa 3 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, der Talk und das Magnesiumstearat zugemischt und die erhaltene Mischung zu Tabletten von 0,25 g (mit Bruchkerbe) verpresst.

In analoger Weise können auch Tabletten enthaltend jeweils 100 mg einer der in den Beispielen 1-3 genannten Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden.

Präparat 2

Eine zur Inhalation geeignete, etwa 2%ige wässrige Lösung eines in freier Form oder in Form des Natriumsalzes wasserlöslichen Wirkstoffes kann z.B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:

Herstellung

Der Wirkstoff wird in frisch destilliertem Wasser gelöst. 100 g Dann wird der Stabilisator und das Konservierungsmittel 50 g 25 hinzugegeben. Nach vollständiger Auflösung aller Kompo-73 g nenten wird die erhaltene Lösung auf 100 ml aufgefüllt, in 13g Fläschchen abgefüllt und diese gasdicht verschlossen. 2 g In analoger Weise können auch 2%ige Inhalationslö-12 g sungen enthaltend eine andere Zielverbindung der Beispiele q.s. 30 1-3 als Zielverbindungen hergestellt werden.

Präparat 4

Zur Insufflation geeignete, etwa 25 mg eines Wirkstoffes enthaltende Kapseln können z.B. in folgender Zusammenset-35 zung hergestellt werden:

Zusammensetzung

Wirkstoff, z.B. 7-Methoxyoxalylamino-4-methyl-cumarin 25 g

40 Lactose, feinst gemahlen 25 g

Herstellung

Der Wirkstoff und die Lactose werden innig vermischt, das erhaltene Pulver wird sodann gesiebt und in Portionen zu je 45 50 mg in 1000 Gelatinekapseln abgefüllt.

In analoger Weise können auch Insufflationskapseln enthaltend jeweils eine Ziel verbindung gemäss einem der Beispiele hergestellt werden.

so Präparat 5

Zur Insufflation geeignete, etwa 25 mg eines Wirkstoffes enthaltende Kapseln können z.B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:

Zusammensetzung 55

Wirkstoff, z.B. 4-Methyl-7-oxaloamino-cumarin 2000 mg Stabilisator, z.B. Äthylendiamintetraessigsäure-

Dinatriumsalz 10 mg

Konservierungsmittel, z.B. Benzalkoniumchlorid 10 mg

Wasser, frisch destilliert ad 100 ml so

Herstellung

Der Wirkstoff wird unter Zusatz der äquimolekularen Menge 2n-Natronlauge in frisch destilliertem Wasser gelöst. Dann wird der Stabilisator und das Konservierungsmittel 65

Zusammensetzung

Wirkstoff, z.B. 4-Methyl-7-oxaloamino-cumarin 25 g

Lactose, feinst gemahlen 25 g

Herstellung

Der Wirkstoff und die Lactose werden innig vermischt. Das erhaltene Pulver wird sodann gesiebt und in Portionen zu je 50 mg in 1000 Gelatinekapseln abgefüllt.

In analoger Weise können auch Insufflationskapseln enthaltend jeweils eine andere Zielverbindung gemäss einem der Beispiele 1-3 hergestellt werden.

B

Claims

642 650 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Benzopyranderivate der allgemeinen Formel (I), worin R gegebenenfalls verestertes oder amidiertes Carboxy oder eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxy-methylgruppe bedeutet, Ph die Gruppe R-CO-NR3- enthaltendes, gegebenenfalls zusätzlich substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, X eine Gruppe der Formel -CO-CRi=CRz-bedeutet, wobei die Carbonylgruppe an das Ringsauerstoffatom gebunden ist und in der Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Acyl oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest oder gegebenenfalls substituierten Heteroarylrest oder gemeinsam 3- bis 5gliedriges Niederalkylen bedeuten und R2 auch gegebenenfalls ver-äthertes oder mit einer organischen Carbonsäure verestertes Hydroxy bedeutet, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, in freier Form oder in Salzform, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 0 R- y 11 13 /1 R - C - N - (IV), Hydroxy und Trifluormethyl in Betracht kommen, in freier Form oder in Salzform herstellt.

1 II I /% ./'\ /%

R, • 0 X)

(Ic),

worin einer der Reste Ró und R7 eine Gruppe der Formel R'o-CO-NH-, in der R'o Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl mit bis zu 5 C-Atomen darstellt und der andere Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen darstellt, und R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen bedeuten, in freier Form oder in Salzform, herstellt.

2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R Carboxy, mit einem aliphatischen oder aromatischen Alkohol verestertes Carboxy oder gegebenenfalls durch mindestens einen gegebenenfalls substituierten oder eine Heteroatom aufweisenden aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder gegebenenfalls substituierten Arylrest substituiertes Carbamyl oder Hydroxymethyl, durch einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder araliphatischen Alkohol verätherte oder mit einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure veresterte Hydroxymethylgruppe bedeutet, Ph die Gruppe R-CO-NR3 enthaltendes, gegebenenfalls substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, X eine Gruppe —CO—CRì—CR2— bedeutet, wobei die Carbonylgruppe an das Ringsauerstoffatom gebunden ist und in der Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkanoyl, Benzoyl gegebenenfalls wie vorstehend für R angegeben verestertes oder amidiertes Carboxy oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder gegebenenfalls substituierten Heteroarylrest oder gemeinsam 1,3-, 1,4- oder 1,5-Niederalkylen bedeuten und R2 auch gegebenenfalls mit einem Niederalkanol veräthertes oder mit einer Niederalkan-carbonsäure verestertes Hydroxy bedeuten kann, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, wobei als Substitu-enten von aromatischen oder heteroaromatischen Gruppen jeweils vor allem Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen,

ls in der Ph und X die nachstehenden Bedeutungen haben, mono- oder durch Niederalkyl oder gegebenenfalls ein Heteroatom aufweisendes Niederalkylen disubstituiertes Carbamyl oder Hydroxymethyl, Niederalkoxymethyl, Phenyl-niederalkoxymethyl, Niederalkanoyloxymethyl oder gegebe-20 nenfalls substituiertes Benzyloxymethyl bedeutet, Ph die Gruppe R-CO-NR3- enthaltendes, gegebenenfalls substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, X eine Gruppe -CO-CRi= CR2- bedeutet, wobei die Carbonylgruppe an das Ringsauerstoffatom gebunden ist und in der Ri und R2 unabhängig von-2s einander Wasserstoff, Niederalkanoyl, gegebenenfalls mit einem Niederalkanol verestertes Carboxy, gegebenenfalls durch Phenyl, das seinerseits substituiert sein kann, substituiertes Niederalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder 5- bis ógliedriges, ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder 30 Schwefelatom aufweisendes Heteroaryl oder gemeinsam Tri-, Tetra- oder Pentamethylen darstellen und R2 auch gegebenenfalls mit einem Niederalkanol veräthertes oder mit einer Niederalkancarbonsäure verestertes Hydroxy bedeuten kann, und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, wobei 3s als Substituenten von Phenyl, Phenol, 1,2-Phenylen Ph und Heteroaryl Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Hydroxy und Trifluormethyl in Betracht kommen, in freier Form oder in Salzform, herstellt.

3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I, s worin R Carboxy, mit einem gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl substituierten Niederalkanol oder einem gegebenenfalls substituierten Phenol verestertes Carboxy oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkyl oder gegebenenfalls 10 substituiertes Phenyl, eine Gruppe

-P'

O

worin Y1 Wasserstoff und Yi eine Gruppe -OCO-CRi= CR2-Y4 bedeutet, Y4 gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy bedeutet, wobei, falls Yt Hydroxy bedeutet, eine Gruppe -O-CO-CRi=CRî-OH auch in der durch die Formel -Q-C0-CHRi-C(0)-R2 dargestellten tautomeren Oxoform vorliegen kann und R, Ph, Ri, R2 und R3 die angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon intramolekular cyclisiert und gegebenenfalls eine erhaltene salzbildende Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.

4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekenn-40 zeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel Ia

(Ia),

50 worin jeweils Ro Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, im Phenyl-teil gegebenenfalls wie nachstehend angegeben substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl mono- oder disubstituiertes oder durch Tetraoder Pentamethylen bzw. 3-Oxa-, 3-Aza- oder 3-Thiapenta-55 methylen disubstituiertes Carbamyl oder Hydroxymethyl oder Niederalkoxymethyl, wie Methoxymethyl bedeutet, Ph' die Gruppe Ro -CO-NH- enthaltendes, zusätzliches gegebenenfalls wie nachstehend angegeben, substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, R' 1 und R'2 gemeinsam Tri-, Tetra- oder Penai tamethylen bedeuten oder R' 1 Wasserstoff, Niederalkanoyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkyl oder gegebenenfalls, wie nachstehend angegeben substituiertes Phenyl oder Pyridyl bedeutet und R'2 eine der für R' 1 angegebenen Bedeutungen hat oder Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederes alkanoyloxy, bedeutet, wobei als Substituenten von substituiertem Phenylniederalkoxycarbonyl Ro, zusätzlich substituiertem 1,2-Phenylen Ph' und von substituiertem Phenyl und Pyridyl R' 1 und/oder R'2 Niederalkyl, Niederalkoxy,

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Halogen, Hydroxy und Trifluormethyl in Betracht kommen, jeweils in freier Form oder in Salzform, herstellt.

5 C-Atomen oder a- oder ß-Phenylniederalkoxycarbonyl mit bis zu 11 C-Atomen oder Hydroxymethyl bedeutet, Ph' die, beispielsweise in 4- oder 5-Stellung gebundene, Gruppe Ro-CO-NH enthaltendes, in einer der freien Stellungen gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, Hydroxy oder Halogen substituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, R' i Wasserstoff, Niederalkyl oder Niederalkanoyl mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, Phenyl oder Pyridyl ist, und R'2 eine der für R' i angegebenen Bedeutungen hat oder Hydroxy oder Niederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen bedeutet, in freier Form oder in Salzform herstellt.

5. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin Ro Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl mit bis zu

6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ic

R4

R6\ /\ /% /*3 • ♦ • •

7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Methyl-7-oxaloamino-cumarin oder ein Salz davon herstellt.

8. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Methyl-7-methoxyoxalylamino-cumarin oder ein Salz davon herstellt.

9. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Hydroxyacetamido-4-methyl-cumarin herstellt.