CH668595A5 - Dibenzothiopyranderivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate. - Google Patents
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Description
BESCHREIBUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue, in 6-Stel-lung substituierte 6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyranderivate und auf pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind im Anspruch 1 definiert. Die am Ende der Definition stehende Bedingung schliesst jene Verbindungen der Formel I aus, welche bereits bekannt waren (US-Patent 3 947 468).
Die Erfindung umfasst auch alle möglichen Isomeren, Stereoisomeren und optischen Isomeren und deren Gemische.
Ein Halogenatom ist vorzugsweise Chlor oder Brom.
Die Alkyl-, Alkylen-, Alkenyloxy- und Alkoxygruppen können verzweigte oder unverzweigte Gruppen sein.
Eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl.
Eine Alkenyloxygruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise Allyloxy.
Eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy odertert.-Butoxy, vorzugsweise Methoxy, Ethoxy oder Propoxy.
Die Alkylenkette A ist vorzugsweise eine Alkylenkette mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Wenn Ra und Rb zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten monocyclischen Heteroring bilden, kann dieser z. B. ein gesättigter, 5- oder 6-gliedriger monocyclischer Heteroring sein, der aus Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin und Thiomorpholin gewählt ist; wenn der monocyclische Heteroring Piperazin ist, kann er unsubstituiert oder wie oben definiert substituiert sein ; vorzugsweise ist er durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Pyridyl oder Phenyl substituiert.
Wenn Ri eine veresterte Carboxy- oder Thiocarboxylgruppe bedeutet, ist es vorzugsweise eine Gruppe der Formel -COXR10, worin X oder -O- oder -S- steht und R10 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das unsubstituiert oder durch eine Gruppe der Formel:
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substituiert ist, wobei Ra und Rb wie oben definiert sind; bevorzugter handelt es sich um eine Gruppe der Formel -COXR' 10, worin X wie oben definiert ist und R'10 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die unsubstituiert oder durch eine Gruppe der Formel:
/R'a
-N
"R1
substituiert ist, wobei R'a und R'b unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R'a und R'b zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Thiomorpholin- oder Piperazinring bilden, wobei der Piperazin-ring unsubstituiert oder durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffato-men, Pyridyl oder Phenyl substituiert sein kann.
Eine besonders bevorzugte Bedeutung von R! als veresterte Carboxylgruppe ist eine Gruppe der Formel:
-COO-(CH0) -N 2'n
R"
/ a
*R"
worin n für 2 oder 3 steht, R' 'a und R' 'b unabhängig voneinander jeweils Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R"a und R' 'b zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Morpholin- oder Piperidinring bilden.
Die pharmazeutisch unbedenklichen Salze der Verbindungen der Formel I umfassen Salze, die mit einer anorganischen Säure, z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure, oder mit einer organischen Säure, z. B. Zitronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure oder Methansulfonsäure, oder mit einer anorganischen Base, z. B. Natrium-, Kalium-, Calcium-oder Aluminiumhydroxid öder einem Alkalimetall- oder Erdal-kalimetallcarbonat oder -bicarbonat, oder mit einer organischen Base, im typischen Falle einem organischen Amin, z. B. Lysin, Triethylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenylethyl-amin, N,N'-Dibenzyl-ethylendiamin, Dehydroabietylamin, N-Ethyl-piperidin, Diethanolamin, N-Methylglucamin oder Tris-hydroxymethyl-aminomethan, gebildet sind.
Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind Verbindungen derFormel I, worin
Ri für a') eine veresterte Carboxyl- oder Thiocarboxylgruppe der Formel -COXR'10, worin X für -O- oder -S- steht und R'10 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das unsubstituiert oder durch eine Gruppe der Formel:
worin R'9 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und A, R'a und R'b wie oben definiert sind; steht;
R2 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht; und
5 R3, R4, Rs, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten;
und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon. Besonders bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind
10 die Verbindungen der Formel I, worin Rx für a") eine Alkoxy-carbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest;
b") eine Gruppe der Formel:
R"
-COO-(CH~) -N
2 n
R b
20
worin n für 2 oder 3 steht, R' 'a und R"b unabhängig voneinander jeweils Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R"a und R' 'b zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Morpholin- oder Piperidinring bilden;
25 oder c") eine Gruppe der Formel:
30
9 /R"a -CON-A'-N
^R"
worin R'9 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen 35 bedeutet, A' eine Alkylenkette mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R"a und R"b wie oben definiert sind; steht; R2 für Wasserstoff steht; und R3, R4, R5, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Chlor, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder 40Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten;
und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon. Stärker bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind die Verbindungen der Formel I, worin Ri für
45 a" ') Alkoxy-carbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest;
b'") eine Gruppe der Formel:
-N
R'o
/ a
"R',
50
-COO-(CH0) -N 2 n
R
/ c substituiert ist, wobei R'aund R'b unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R'a und R'b zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Thiomorpholin- oder Piperazinring bilden, wobei der Piperazinring unsubstituiert oder durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Pyridyl oder Phenyl substituiert sein kann; oder b') eine Gruppe der Formel:
R,9 /R'a -CON-A-N .
R'b worin n für 2 oder 3 steht und Rc und Rd unabhängig voneinander 55 jeweils für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen; oder c'") eine Gruppe der Formel:
60
R"o R
I 9 / c
-CO-N-(CH2)n-Nx
Rd worin R"9 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Rc, 65 Rd und n wie oben definiert sind; steht;
R2 für Wasserstoff steht; und
R3, R4, R5,R6, R7 und R8 jeweils für Wasserstoff stehen; und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
Spezifische Beispiele von erfindungsgemässen Verbindungen sind die folgenden:
6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-2-N,N-di-methylamino-ethylester;
6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-2-N,N-di-methylamino-ethylthioester;
6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-3-N,N-di-methylamino-propylester;
6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-2-N,N-diethyl-amino-ethylester;
6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-2-morpholino-ethylester;
6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-2-(pyrrolidin-l-yl)-ethylester;
6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-N-(2-N,N-dimethylamino-ethyl)-carboxamid;
6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-N-methyl-N-(2-N,N-dime-thylamino-ethyl)-carboxamid;
6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-N-(3-N,N-dimethylamino-propyl)-carboxamid;
6-(4-Methyl-piperazin-l-yl)-carbonyl-6H-dibenzo-[b,d]-thio-pyran;
6-[4-(2-Pyridyl)-piperazin-l-yl]-carbonyl-6H-dibenzo-[b,d]-thiopyran;
und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
Die erfindungsgemässen Verbindungen und ihre Salze können mittels eines Verfahrens hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man
A) eine Verbindung der Formel:
worin R2, R3, R4, Rs, Ré, R7 und R8 wie oben definiert sind, mit einem Alkylalkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einem Alkylthiol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen umsetzt, wobei man eine Verbindung der Formel I erhält, worin Rt Akoxy-carbonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest oder Alkylthio-carbonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest bedeutet, und i) gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I, worin Ri eine freie Carboxylgruppe ist, überführt und ii) gegebenenfalls die so erhaltene Carbonsäure der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I überführt, worin Rt wie in Formel I unter b), c) oder d) definiert ist, aber nicht Alkoxy-carbonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest oder Alkylthio-carbonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest darstellt; oder
B) eine Verbindung der Formel II, wie sie oben definiert ist, hydrolysiert, wobei man in Abhängigkeit von den Reaktionsbe-dingungen eine Verbindung der Formel I erhält, worin Rx entweder Carbamoyl oder eine freie Carboxylgruppe darstellt, und iii) gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel I, worin Rt eine freie Carboxylgruppe bedeutet, in eine andere Verbindung der Formel I überführt, worin Rj wie in Formel I unter b), c) oder d) definiert ist;
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und/oder gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I überführt und/oder gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon überführt und/oder gegebenenfalls ein Salz einer Verbindung der Formel I in eine freie Verbindung überführt und/oder gegebenenfalls ein Gemisch von Isomeren der Verbindungen der Formel I in die einzelnen Isomeren auftrennt.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel II mit einem Alkylalkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einem Alkylthiol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen kann in herkömmlicher Weise ausgeführt werden, z. B. in Gegenwart eines sauren Katalysators, vorzugsweise einer Mineralsäure, wie H2S04, HCl oder HBr,- bei einer Temperatur im Bereich von ca. 30 °C bis zur Rückflusstemperatur.
Die Hydrolyse einer Verbindung der Formel II unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R} Carbamoyl bedeutet, kann nach wohlbekannten Methoden ausgeführt werden, z.B. durch Behandlung mit 85 %iger H2S04 bei einer Temperatur, die zwischen ca. 50 °C und ca. 100 °C variiert, oder durch Erhitzen mit Wasser in Gegenwart von Kupferpulver als Katalysator unter einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur, die von ca. 60 °C bis ca. 100 °C variiert.
Auch kann die Hydrolyse einer Verbindung der Formel II unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin Ri eine freie Carboxylgruppe darstellt, nach bekannten Verfahrensweisen ausgeführt werden, z. B. durch Behandlung mit einem basischen Mittel, vorzugsweise wässriger NaOH oder KOH, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Wasser, Dioxan, niedere aliphatische Alkohole, z. B, Alkylalkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder deren Gemische, bei einer Temperatur von ca. 30 °C bis zur Rückflusstemperatur, gefolgt von Ansäuern.
Die oben beschriebenen fakultativen Stufen i), ii) und iii) können nach bekannten Verfahrensweisen ausgeführt werden.
Z.B. kann die fakultative Stufe betreffend die Überführung einer Verbindung der Formel I, worin Rj Alkoxy-carbonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest oder Alkylthio-carbonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest bedeutet und die gemäss Verfahren A) erhalten wurde, in eine andere Verbindung der Formel I, worin Ri eine freie Carboxylgruppe bedeutet, eine basische Hydrolyse sein, die unter Verwendung von z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid in einem Lösungsmittel, wie z. B. Wasser oder einem niederen aliphatischen Alkohol, ausgeführt wird, wobei man bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis ca. 150 °C arbeitet und dann ansäuert; oder sie kann eine saure Hydrolyse sein, z. B. in einem Lösungsmittel, wie Wasser oder Gemischen von aliphatischem Alkohol oder Dioxan mit Wasser, wobei man bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur arbeitet; die gleiche Reaktion kann auch z. B. durch Behandlung mit einem Lithiumhalogenid, vorzugsweise Lithiumbromid, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Dimethylsulfoxid, Hexamethylphos-phorsäuretriamid oder Dimethylformamid, vorzugsweise in Dimethylformamid, bei einer Temperatur über 50 °C ausgeführt werden.
Die fakultative Stufe betreffend die Überführung einer Carbonsäure der Formel I in eine andere Carbonsäure der Formel I, worin Rj eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet, kann nach wohlbekannten Methoden ausgeführt werden; z. B. kann die genannte Carbonsäure in eine Verbindung der Formel I übergeführt werden, worin R! eine Gruppe der Formel -COXR10 bedeutet, wobei R10 und X wie oben definiert sind, indem man das Alkalimetallsalz der Säure in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, Dioxan, Dimethylformamid oder Hexamethyl-phosphorsäuretriamid, bei einer Temperatur im Bereich von ca. 0 °C bis ca. 100 °C mit einem Alkylhalogenid umsetzt oder indem man die Säure in Gegenwart eines geeigneten sauren Katalysa-
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tors, z. B. HCl, mit einer Verbindung der Formel R10-XH, worinR10 und X wie oben definiert sind, umsetzt.
Alternativ kann die gleiche Veresterung bewirkt werden, indem man a) die Carbonsäure in das entsprechende Halogencarbonylde-rivat, vorzugsweise das Chlorcarbonylderivat, überführt durch Reaktion z. B. mit dem gewünschten Säurehalogenid, beispielsweise Oxalylchlorid, Thionylchlorid, PC13, PC15 oder POCl3, entweder in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dichlorethan, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von vorzugsweise ca. 0 °C bis ca. 120 °C; und dann b) das erhaltene Halogencarbonylderivat mit einer geeigneten Verbindung der Formel R10-XH, worin R10 und X wie oben definiert sind, umsetzt in einem Lösungsmittel, das der gleiche Alkohol sein kann, oder in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dichlorethan, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von vorzugsweise ca. 0 °C bis ca. 60 °C, gewünschtenfalls in Gegenwart einer Base, z.B. Triethylamin.
Die fakultative Stufe betreffend die Überführung einer Carbonsäure der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I, worin Ri eine Gruppe der Formel -CONRaRb oder -CON(R9)-A-NRaRb bedeutet, worin Ra, Rb, R9 und A wie oben definiert sind, kann ebenfalls nach wohlbekannten Methoden ausgeführt werden, z. B. durch Umsetzung eines reaktionsfähigen Derivates einer solchen Carbonsäure, z. B. eines Acylhalogenides, vorzugsweise des Acylchlorides, oder eines gemischten Anhydrids, mit einem Amin der Formel HNRaRb bzw. HN(Rti)-A-NRaRb, worin Ra, Rb und R9 wie oben definiert sind.
Die Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Chloroform oder Benzol, bei einer Temperatur im Bereich von ca. 0 °C bis ca. 100 °C, gewünschtenfalls injGegenwart eines geeigneten basischen Mittels, z.B. Triethylamin, ausgeführt werden.
Eine Verbindung der Formel I kann nach bekannten Methoden in eine andere Verbindung der Formel I übergeführt werden. Z.B. kann eine Verbindung der Formel I, worin eines oder mehrere der Symbole R3, R4, R5, R«, R7 und R8 Wasserstoff bedeuten, durchHalogenierungin die entsprechende Verbindung der Formel I, worin eines oder mehrere der Symbole R3, R,, Rs, R6, R7 und R8 Halogen bedeuten, übergeführt werden. Insbesondere kann z.B. eine Verbindung der Formel I, worin eines oder mehrere der Symbole R3, R4, R5, R^, R7und R8 Wasserstoff bedeuten, in eine Verbindung der Formel I, worin eines oder mehrere der Symbole R3, R,, R5, R6, R7undR8 Chlor bedeuten, übergeführt werden durch Reaktion mit einem geeigneten Chlorierungsmittel, z.B. mit S02Cl2in einem anorganischen Lösungsmittel, z. B. CH2C12 oder CHC13, oder durch Befolgen anderer wohlbekannter Methoden, z. B. derjenigen, die in J.O.C., 1970,35,719 oder Synthesis 1979,417 beschrieben sind.
Beispiele der fakultativen Überführung einer Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I sind auch diejenigen, die oben als fakultative Stufen i), ii) und iii) beschrieben wurden.
Auch die fakultative Salzbildung aus einer Verbindung der Formel I sowie die Überführung eines Salzes in die freien Verbindungen und die Trennung eines Gemisches von Isomeren in die einzelnen Isomeren können nach herkömmlichen Methoden ausgeführt werden.
Z.B. kann die Auftrennung von optischen Isomeren ausgeführt werden durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Base oder Säure und durch anschliessende fraktionierte Kristallisation der diastereomeren Salze, gefolgt von der Gewinnung der optisch aktiven isomeren Säuren bzw. Basen.
Die Verbindungen der Formel II, worin R2 für Wasserstoff steht, können z. B. hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel:
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(III)
worin R3, R4, R5, Rfi, R7 oder R8 wie oben definiert sind und Rh ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, mit einem Alkalimetallcyanid bzw. mit einem Trialkylsilylcyanid mit je 1 bis 20 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen, vorzugsweise Trime-thylsilylcyanid.
DieUmsetzung einer Verbindung der Formel III, worin Rn Halogen bedeutet, mit einem Alkalimetallcyanid kann in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. Dimethylforma-25 mid, Dimethylacetamid, Dioxan, oder vorzugsweise in einem wässrigen Lösungsmittel, z. B. einem Gemisch aus Dimethylformamid oder Dimethylacetamid und Wasser, bei Temperaturen im Bereich von ca. 0 °C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise bei Raumtemperatur, ausgeführt 30 werden.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel III, worin Rn Hydroxyl bedeutet, mit einem Trialkylsilylcyanid mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen kann z.B. ausgeführt werden in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, 35 in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z.B. Znl2, bei einer Temperatur im Bereich von ca. 0 °C bis ca. 50 °C.
Die Verbindungen der Formel II, worin R2 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, können z. B. hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II, worin R2 40 Wasserstoff bedeutet, mit einem Alkylhalogenidmit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einem Iodid, in Gegenwart von NaH oder einer ähnlichen starken Base in einem geeigneten wasserfreien Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dioxan, Toluol, Dimethylsulfçxid, bei einer Temperatur im Bereich 45 zwischen ca. Raumtemperatur und ca. 100 °C.
Die Verbindungen der Formel III, worin Rn Hydroxyl bedeutet, können z.B. hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel:
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(IV)
worin R3, R4, R5, Rs, R7 und R8 wie oben definiert sind, mit Trifluoressigsäureanhydrid in Gegenwart von 2,6-Lutidin in 65 einem inerten Lösungsmittel, wie Acetonitril, bei einer Temperatur von ca. 0 °C und anschliessendes Hydrolysieren des so erhaltenen Trifluoracetoxyderivates durch Behandlung mit wäss-rigem Natriumbicarbonat bei Raumtemperatur.
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Eine Verbindung der Formel III, worin Rn für Halogen steht, kann aus einer Verbindung der Formel III, worin Rn für Hydroxyl steht, durch Behandlung mit einem geeigneten Halo-genierungsmittel, z. B. durch Behandlung mit SOCl2 oder PBr3 bei Temperaturen im Bereich von 0 °C bis 60 °C, vorzugsweise bei 5 Raumtemperatur, erhalten werden.
Die Verbindung der Formel IV kann durch dem Fachmann wohlbekannte Synthesemethoden erhalten werden.
Wenn in den erfindungsgemässen neuen Verbindungen und den Zwischenprodukten dafür Gruppen vorhanden sind, die io geschützt werden müssen, ehe man sie den oben erläuterten Reaktionen unterwirft, können sie geschützt werden, bevor die Reaktionen stattfinden, und dann von den Schutzgruppen befreit werden, und zwar nach wohlbekannten Methoden der organischen Chemie. 15
Die erfindungsgemässen Verbindungen haben immunmodulierende Aktivität und insbesondere antivirale Aktivität.
Ihre immunmodulierende Aktivität wird z.B. bewiesen durch ihre Fähigkeit, die Antikörperreaktion zu modifizieren, die bei Mäusen durch eine suboptimale Dosis von Sçhaferythrozyten 20 (SRBC) induziert wird, die auf intraperitonealem Wege (i.p.) injiziert werden.
Gruppen von 10 weiblichen CD-l-Mäusen wurden i.p. 2x 106 SRBC als Antigen injiziert. Die getesteten Verbindungen wur-deni.p. bei zwei Dosierungsmengen: 50und5mg/kgKörperge- 25 wicht, 2 Stunden vor der Verabreichung des Antigens verabreicht. Eine Vergleichsgruppe von Mäusen erhielt SRBC und Kochsalzlösung anstelle der Verbindungen. 6 Tage später wurden die Mäuse getötet und die Antikörpertiter gegen SRBC in ihren Seren bestimmtnach der Methodevon Williams, C.A.: 30 Methods in Immunology and Immunochemistry, C. A. Williams und M.W. Chase, Herausgeber, Academic Press, New York,
Band 11, Seite 152,1977.
Die antivirale Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen wurde z. B. gegen Grippe bei Mäusen bewertet. 35
Gruppen von CD-l-Mäusen wurden intranasal mit dem Stamm APR 8 des Grippevirus infiziert. Die getesteten Verbindungen wurden auf verschiedenen Wegen verabreicht, z. B. intraperitoneal, subkutan oder oral. ^
Die Wirkung der getesteten Verbindungen gegen das Influenzavirus wurde bewertet auf Basis der Anzahl von Lungenschäden bei den mit Wirkstoff behandelten Tieren und bei der Vergleichsgruppe.
Als bevorzugtes Beispiel einer Verbindung mit immunmodu- 45 lierender und antiviraler Aktivität kann die folgende genannt werden:
6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-2-N,N-di-methylamino-ethylester (interner Code FCE 23101).
Es wurde gefunden, dass die Verbindung FCE 23101z. B. 50 aktiv war bei der Erhöhung der hämolytischen Antikörperproduktion und beim Schutz der Mäuse vor der viralen Infektion, die durch das APR 8-Grippevirus induziert wurde.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die Verbindung FCE 23101 aktiver war als die chemisch verwandte 55 bekannte Verbindung 6H-Dibenzo-[b,d]-pyran-6-carbonsäure-2-N,N-dimethylamino-ethylester (interner Code FCE 20 696),
die in der US-PS Nr. 4 463 001 offenbart ist, z. B. als antivirales Mittel. In derTat zeigt die Verbindung FCE 23101, z. B. nach oraler Verabreichung, unerwarteterweise die gleiche Hemmwir- «o kung gegen die virale Infektion, die durch das APR 8-Grippevi-rus bei Mäusen induziert wird, und zwar bei einer Dosis, die etwa ein Fünftel der Dosis beträgt, die erforderlich ist, wenn die Verbindung FCE 20 696 auf dem gleichen Wege verabreicht wird. 65
Im Hinblick auf ihren hohen therapeutischen Index können die erfindungsgemässen Verbindungen unbedenklich in der Medizin verwendet werden.
Z. B. ist die angenäherte akute Toxizität (LD50) der Verbindung FCE 23101 bei der Maus, bestimmt durch einmalige Verabreichung von zunehmenden Dosen und gemessen am 7. Tag nach dem Tag der Behandlung per os höher als 400 mg/kg.
Analoge Toxizitätsdaten wurden für die anderen erfindungsgemässen Verbindungen gefunden.
Die Verbindungen der Formel I sind brauchbar bei der Therapie von Transplantationsreaktionen, z. B. Transplantationen von Nieren, Herz, Knochenmark, Haut und endokrinen Drüsen.
Andere Gebiete der Pathologie, auf denen die immunmodulierenden Eigenschaften dieser Verbindungen von therapeutischem Nutzen sind: die Therapie von neoplastischen Krankheiten, akuten und chronischen Infektionen von sowohl bakteriellem als auch viralem Ursprung und von Krankheiten, die durch Störungen des immunologischen Gleichgewichts gekennzeichnet sind, wie primäre oder erworbene Immundefizienzen und Autoimmunkrankheiten. Diese letzte Kategorie umfasst primärchronische Polyarthritis, systemischen Lupus erythematosus, Glomerulonephritis, VasculitisundBlutdyscrasien. Die therapeutische Behandlung für die verschiedenen klinischen Syndrome muss dem Typ der Pathologie angepasst werden.
Bei der Transplantation und bei Infektionskrankheiten sind der Zeitpunkt des Ausbruchs und der klinische Verlauf in der Regel bekannt; im Gegensatz dazu ist der Ausbruch von immunologischen Krankheiten unbekannt, und ihr klinischer Verlauf ist im allgemeinen lang und kompliziert. Daher muss die therapeutische Dosis für jeden einzelnen klinischen Fall bestimmt werden, wobei man auch die Tatsache berücksichtigenmuss,
dass sie auch von dem Weg der Verabreichung abhängt.
Die orale Verabreichung wird im allgemeinen für alle Zustände verwendet, bei denen derartige Verbindungen erforderlich sind. Bevorzugt wird die parenterale Verabreichung, z. B. intravenöse Injektion oder Infusion, für die Verhütung von Abstossungsreaktionen und die Behandlung von akuten Infektionen.
Für Dauerbehandlungen werden der orale oder parenterale, z. B. intramuskulär oder subkutane, Weg bevorzugt.
Für diese Zwecke können die erfindungsgemässen Verbindungen oral bei Dosen im Bereich von z. B. ca. 0,5 bis ca. 10mg pro kg Körpergewicht und pro Tag verabreicht werden.
Dosierungen der aktiven Verbindung im Bereich von z. B. ca. 0,2 bis ca. 5 mg pro kg Körpergewicht können für die parenterale Verabreichung angewandt werden. Natürlich können diese Dosierungsschemata angepasst werden, um die optimale therapeutische Reaktion zu erzielen.
Die Erfindung bezieht sich auch auf ein pharmazeutisches Präparat, das im Anspruch 9 definiert ist.
Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate werden gewöhnlich unter Befolgung herkömmlicher Methoden hergestellt und werden in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht; z. B. können die festen oralen Formen zusammen mit den Wirkstoffen Verdünnungsmittel, z. B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Cellulose, Maisstärke und Kartoffelstärke, Gleitmittel, z. B. Siliciumdioxid, Talkum, Stearinsäure, Magnesium* oder Calciumstearat und Polyethylenglycole, Bindemittel, z. B. Stärken, Gummiarabikums, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmittel, z. B. eine Stärke, Alginsäure, Alginate, Natriumstärkeglycolat, aufschämende Gemische, Farbstoffe, Süssungsmittel, Netzmittel, z. B. Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate, und allgemein nicht toxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden, enthalten. Die genannten pharmazeutischen Präparate können in bekannterWeise hergestellt werden, z. B. mit Hilfe von Misch-, Granulier-, Tablettier-, Zuckerbeschichtungs- oder Filmbe-schichtungsverfahren. Die flüssigen Dispersionen für die orale
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Verabreichung können z. B. Sirupe, Emulsionen und Suspensionen sein.
Die Sirupe können als Träger z. B. Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit enthalten; insbesondere kann ein Sirup, der an Diabetespatienten verabreicht werden soll, als Träger nur Produkte enthalten, die nicht zu Glucose metabolisierbar sind oder in sehr kleiner Menge zu Glucose metabolisierbar sind, wie Sorbit.
Die Suspensionen und die Emulsionen können als Träger z.B. einen natürlichen Gummi, Agar, Natriumalginat, Pectin, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylalkohol enthalten.
Die Suspensionen oder Lösungen für die intramuskuläre Injektion können zusammen mit der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger, z.B. steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glycole, z. B. Propylenglycol, und gewünschtenfalls eine geeignete Menge Lidocainhydrochlorid enthalten.
Die Lösungen für die intravenöse Inj ektion oder Infusion können als Träger z.B. steriles Wasser enthalten, oder vorzugsweise können sie in Form von sterilen wässrigen isotonischen Kochsalzlösungen vorliegen.
Die Suppositorien können zusammen mit der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger, z.B. Kakaobutter, Polyethylenglycol, einen oberflächenaktiven Poly-oxyethylensorbitanfettsä jreester oder Lecithin enthalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, sollen sie aber nicht einschränken.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von2-Benzylthio-anilin (2,4 g; 0,011 Mol) in 70 ml CH2C12 wurde unter Rühren bei 0 °C langsam eine Lösung von 85%iger m-Chlorperoxybenzoesäure (2,4 g; 0,012 Mol) in 50 ml CH2C12 zugegeben. Nach2h liess man das Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen, und es wurde mit Natriumthiosul-fatlösung und 10%iger Natriumcarbonatlösung gewaschen und Hann getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit n-Pentan behandelt; Benzyl-(2-aminophe-nyl)-sulfoxid wurde als weisse Festsubstanz (2,1 g; Ausbeute 80%) abfiltriert; Schmelzpunkt 90 bis 94 °C.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
Benzyl-(2-amino-4-chlorphenyl)-sulfoxid;
Benzyl-(2-amino-3,4-dimethoxyphenyl)-sulfoxid; und
Benzyl-(2-amino-4-methyl-phenyl)-sulfoxid.
Beispiel 2
Zu einer Suspension von Benzyl-(2-aminophenyl)-sulfoxid (1,9 g; 0,008 Mol) in 30 ml ll%iger H2S04 wurde unter Rühren bei ca. 0 °C eine Lösung von Natriumnitrit (0,78 g; 0,011 Mol) in 20 ml Wasser zugegeben. Nach einer Stunde bei 0 °C wurden eine Lösung von Cuprinitrattrihydrat (34,2 g; 0,140 Mol) in 75 ml Wasser und Cuprooxid (1,33 g; 0,009 Mol) schnell zu der gelben Lösung zugesetzt. Man liess die Lösung sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührte sie weitere 5 h lang. Die Festsubstanz wurde abfiltriert und mit heissem Ethylacetat behandelt. Die Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, und der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Pentan (1:4) kristallisiert und ergab 6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-5-oxid (1,25 g; Ausbeute 71%); Schmelzpunkt 97 bis 100 °C.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
l,2-Dimethoxy-6H-dibenzo-[b,d]-thiopyran-5-oxid;
2-Chlor-6H-dibenzo-[b,d]-thiopyran-5-oxid; und
2-Methyl-6H-dibenzo-[b,d]-thiopyran-5-oxid.
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-5-oxid (2 g; 0,0093 Mol), 2,6-Lutidin (4 ml; 0,034 Mol) und Acetonitril (40 ml) wurde unter Rühren bei 0 °C eine Lösung von Trifluores-5 sigsäureanhydrid (3,2 ml; 0,022 Mol) in Acetonitril (10 ml) zugegeben. Nach 2 h wurde bei 0 °C schnell eine Lösung von NaHC03 (1 g) in Wasser (25 ml) zugesetzt, un dann liess man das Gemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen. N ach 2 h wurde das Gemisch in Wasser (200 ml) gegossen und mit Diethylether io extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet, eingeengt und auf einer Kieselgelchromatographiesäule (Ethylacetat:Cyclohexan 1:4 as Eluierungsmittel) getrennt und ergaben 6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-ol (1,2g; Ausbeute 60%); Schmelzpunkt 83 bis 86 °C.
15 In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
l,2-Dimethoxy-6H-dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-ol;
2-Chlor-6H-dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-ol; und
2-Methyl-6H-dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-ol.
20
Beispiel 4
6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-ol (2,6 g; 12 mMol) wurde in 25 wasserfreiem Benzol (50 ml) gelöst. Trimethylsilylcyanid (4,5 ml; 36 mMol) und eine katalytische Menge Znl2 wurden zu der Lösung zugegeben; dann wurde das Reaktionsgemisch 20 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit 1-normaler NaOH gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand 30 wurde aus Diethylether kristallisiert und ergab 6-Cyano-6H-dibenzo-[b,d]-thiopyran als weisse Festsubstanz (2,3 g;
10mMol); Schmelzpunkt 114 bis 116 °C.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
6-Cyano-l,2-dimethoxy-6H-dibenzo-[b,d]-thiopyran; 2-Methyl-6-cyano-6H-dibenzo-[b,d]-thiopyran; und 2-Chlor-6-cyano-6H-dibenzo-[b,d]-thiopyran.
40 Beispiel 5
Zu einer Lösung von 6-Cy ano-6H-dibenzo-[b ,d]-thiopyran (4,5 g; 0,02 Mol) und CH3I (28,4 g; 0,2 Mol) in 100 ml Dimethylformamid wurde unter Rühren in kleinen Portionen 50%iges NaH (1,5 g; 0,03 Mol) zugegeben. Nach 16 h bei Raumtempera-45 turwurdedas Gemisch in Wasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über Na2S04 getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhielt man 6-Cyano-6-methyl-6H-dibenzo-[b,d]-thiopy-ran (3,58 g; 0,015 Mol; Ausbeute 75%).
50
Beispiel 6
6-Cyano-6H-dibenzo-[b,d]-thiopyran (2,5 g; 0,011 Mol) 55 wurde in 1-molarer methanolischer KOH (46 ml) gelöst, und die Lösung wurde 16 h lang zum Rückfluss erhitzt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung mit Diethylether gewaschen. Die wässrige Lösung wurde dann mit 23 %iger HCl angesäuert und mit Ethyl-60 acetat extrahiert. Die 6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbon-säure wurde durch Entfernung des Lösungsmittels erhalten (1,8g; 66%); Schmelzpunkt 156 bis 159 °C.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
65 6-Methyl-6H-dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure;
l,2-Dimethoxy-6H-dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure; 2-Chlor-6H-dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure; und 2-Methyl-6H-dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure.
35
Beispiel 7
6-Cyano-6H-dibenzo-[b,d]-thiopyran (4 g; 0,018 Mol) in 85%iger H2S04 (30 ml) wurde 3 h lang auf 80 °C erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und in 300 g zerstossenes Eis gegossen. Das ausgefällte 6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carboxamid wurde abfiltriert (3,3 g; Ausbeute 76%).
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
2-Chlor-6H-dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carboxamid;
6-Methyl-6H-dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carboxamid;
2-Methyl-6H-dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carboxamid; und l,2-Dimethoxy-6H-dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carboxamid.
Beispiel 8
6-Cyano-6H-dibenzo-[b,d]-thiopyran (3,3 g; 0,015 Mol) wurde zu einer Lösung von 85 %iger H2S04 (1 ml) und Methanol (1,5 ml) zugegeben. Nach 6-stündigem Erhitzen auf Rückflusstemperatur wurde die Lösung in 50 ml Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene 6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-methylester wurde mit n-Pentan behandelt und abfiltriert (2,6 g; Ausbeute 67%); Schmelzpunkt 36 bis 46 °C.
In analoger Weise wurden unter Verwendung eines geeigneten Alkylalkohols die folgenden Verbindungen erhalten:
6-Methyl-6H-dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-ethyl-ester;
6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-ethylester;
2-Chior-6H-dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-ethyl-ester; und
2-Methyl-6H-dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-ethyl-ester.
Beispiel 9
6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure (4,8 g; 0,02 Mol) wurde in Thionylchlorid (50 ml) suspendiert und über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft. Der rohe Rückstand wurde in 100 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst, und die erhaltene Lösung wurde bei 0 bis 5 °C tropfenweise zu einer Lösung von Morpholin (4,4 ml; 0,05 Mol) in 100 ml Dichlormethan zugesetzt. Nach einer Stunde wurde die Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene 6-Morpholinocarbonyl-6H-dibenzo-[b,d]-thiopyran wurde aus Ethanol kristallisiert (5,7 g; Ausbeute 92%).
In analoger Weise und unter Verwendung des geeigneten Amins wurden die folgenden Verbindungen erhalten: 6H-DÌ-benzo-[b,d]-thiopyran-6-N-methyl-carboxamid;
6-(Pyrrolidin-l-yl)-carbonyl-6H-dibenzo-[b,d]-thiopyran;
6-(4-Methyl-piperazin-l-yl)-carbonyl-6H-dibenzo-[b,d]-thio-pyran; und
6-[4-(2-Pyridyl)-piperazin-l-yl]-carbonyl-6H-dibenzo-[b,d]-thiopyran.
Beispiel 10
6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure (3,4 g;
0,014 Mol) wurde in Thionylchlorid (30 ml) suspendiert, und nach 20 h bei Raumtemperatur wurde die Lösung im Vakuum eingedampft. Der rohe Rückstand wurde in 80 ml Benzol gelöst, und die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur tropfenweise zu einer Lösung von 2-Dimethylaminoethanol (42 ml; 0,042 Mol) in 80 ml Benzol zugesetzt. Nach einer halben Stunde wurde die Lösung mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. 6H-Dibenzo-[b,d]-thio-pyran-6-carbonsäure-2-dimethylamino-ethylester wurde als Öl erhalten (3,0 g; Ausbeute 70%); NMR (CDC13), ô (ppm): 2,12
668 595
(s) (6H, CH3), 2,37 (t) (2H, -CH,NMe,), 4,07 (t) (2H,
COOCH2), 4,59 (s) (1H, C-6-Proton), 7,1-7,5 (m) (6H, C-2-, C-3-, C-4-, C-7-, C-8- und C-9-Phenylprotonen), 7,78 (m) (2H, C-l-und C-10-Phenylprotonen).
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-3-dimethyl-amino-propylester ;
6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-2-diethylamino-ethylester;
6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-2-morpholino-ethylester;
6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-2-(pyrrolidin-l-yl)-ethylester;
6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-(4-methylpiperazin-l-yl)-ethylester;
6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-2-dimethyl-amino-ethylthioester;
6-Methyl-6H-dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-2-di-methylamino-ethylester;
l,2-Dimethoxy-6H-dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-2-dimethylamino-ethylester;
2-Chlor-6H-dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-2-dime-thylamino-ethylester;
2-Methyl-6H-dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-2-di-methylamino-ethylester;
6-Methyl-6H-dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-2-die-thylamino-ethylester;
l,2-Dimethoxy-6H-dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-2-diethylamino-ethylester;
2-Chlor-6H-dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-2-di-ethylamino-ethylester; und
2-MethyI-6H-dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-2-di-ethylamino-ethylester.
Beispiel 11
6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure (1,7 g;
0,007 Mol) wurde in Thionylchlorid (17 ml) suspendiert und 20 h lang auf Raumtemperatur gehalten. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft. Der rohe Rückstand wurde in 30 ml Benzol gelöst, und die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur tropfenweise zu einer Lösung von N,N,N'-Trimethylethyli-dendiamin (2,7 ml; 0,021 Mol) in 30 ml Benzol zugesetzt. Nach einer halben Stunde wurde die Lösung gründlich mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-[N-(2-dime-thylamino-ethyl)-N-methyl]-carboxamid (1,5 g; Ausbeute 65%) als Öl erhalten wurde.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-N-(2-dimethylamino-ethyl)-carboxamid; und
6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-N-(3-dimethylamino-propyl)-carboxamid.
Beispiel 12
Zu einer ethanolischen Lösung (5 ml) von 6H-Dibenzo-[b ,d]-thiopyran-6-carbonsäure-2-dimethylamino-ethylester (1,56 g; 0,005 Mol) wurden 1-molare ethanolische HCl (5 ml) und Diethylether (150 ml) zugesetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und ergab 6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-2-dimethylamino-ethylester-hydrochlorid (1,65 g; Ausbeute 94%); Schmelzpunkt 143 bis 153 °C unter Zersetzung.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-2-diethylamino-ethylester-hydrochlorid ;
9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
668 595
10
6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-2-diethylamino-ethylester-hydrochlorid;
6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-3-dimethyl-amino-propylester-hydrochlorid;
6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-2-dimethyl-amino-ethylthioester-hydrochlorid;
6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-2-morpholino-ethylester-hydrochlorid;
6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-2-(pyrrolidin-l-yl)-ethylester-hydrochlorid;
6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-2-(4-methylpi-perazin-l-yl)-ethylester-hydrochlorid;
6-Methyl-6H-dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-2-di-methylamino-ethylester-hydrochlorid;
l,2-Dimethoxy-6H-dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-2-dimethylamino-ethylester-hydrochlorid;
2-Chlor-6H-dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-2-dime-thylamino-ethylester-hydrochlorid;
2-Methyl-6H-dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-2-di-methylamino-ethylester-hydrochlorid;
6-Methyl-6H-dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-2-di-ethylamino-ethylester-hydrochlorid;
l,2-Dimethoxy-6H-dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-2-diethylamino-ethylester-hydrochlorid;
2-Chlor-6H-dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-2-di-ethylamino-ethylester-hydrochlorid; und
2-Methyl-6H-dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-2-di-ethylamino-ethylester-hydrochlorid.
Beispiel 13
6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure (1,9 g; 0,008Mol) wurde in 0,5-normaler ethanolischer NaOH (16 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit Aceton verdünnt. Das erhaltene 6H-Dibenzo-[b,dJ-thiopyran-6-carbonsäure-natriumsalz wurde abfiltriert (1,9 g; Ausbeute 90%) ; Schmelzpunkt 240 °C unter Zersetzung.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
6-Methyl-6H-dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-na-triumsalz;
l,2-Dimethoxy-6H-dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-natriumsalz;
2-Chlor-6H-dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-natriumsalz; und
2-Methyl-6H-dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-na-triumsalz.
Beispiel 14
6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-methylester (4,1 g; 0,016 Mol) wurde in 0,2-normaler methanolischer KOH (50 ml) gelöst, und die Lösung wurde 4 h lang zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und in verdünnte HCl gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden über Na2S04 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in n-Pentan zum Erstarren gebracht und ergab 6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure (3 g; Ausbeute 77%); Schmelzpunkt 156 bis 159 °C.
Beispiel 15
Zu einer Lösungvon 6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-[N-(2-dimethylamino-ethyl)-N-methyl]-carboxamid (1,16 g) in Isopro-
pylether (25 ml) wurde die stöchiometrische Menge gasförmiger HCl in Isopropylether (50 ml) zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Isopropylether gewaschen und ergab 1,10 g (78%) 6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-[N-(2-dimethyla-5 mino-ethyl)-N-methyl]-carboxamid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 160 °C unter Zersetzung.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-N-(2-dimethylamino-ethyl)-io carboxamid-hydrochlorid; und
6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-N-(3-dimethylamino-propyl)-carboxamid-hydrochlorid.
Formulierungsbeispiele 15 Formulierung 1: Tabletten (50 mg)
Tabletten, die je 150 mg wogen und 50 mg der aktiven Substanz enthielten, wurden folgendermassen hergestellt:
Zusammensetzung (für 10000 Tabletten)
20
6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-2-N,N-dimethylamino-ethylester Lactose 25 Maisstärke Talkumpulver Magnesiumstearat
500 g 710 g 238 g 36g 16 g
30 6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-2-N,N-di-methylamino-ethylester, Lactose und die Hälfte der Maisstärke wurden gemischt; das Gemisch wurde dann durch ein Sieb mit 0,5-mm-Öffnungen gepresst. Maisstärke (18 g) wurde in warmem Wasser (180 ml) suspendiert. Die resultierende Paste wurde 35 verwendet, um das Pulver zu granulieren. Das Granulat wurde getrocknet, auf einem Sieb mit der Siebgrösse 1,4 mm zerkleinert, und dann wurde die restliche Menge der Stärke, das Talkum und das Magnesiumstearat zugesetzt, sorgfältig gemischt und unter Verwendung von Stempeln mit 8 mm Durchmesser zu 40 Tabletten verarbeitet.
Formulierung 2: Intramuskuläre Injektion Ein injizierbares pharmazeutisches PräpaTatwurde hergestellt, indem man 50 bis 100 mg 6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-45 carbonsäure-2-N,N-dimethylamino-ethylester-hydrochlorid in sterilem Wasser oder steriler normaler Kochsalzlösung (2 bis 5 ml) auflöste.
In analoger Weise wurden injizierbare pharmazeutische Präparate, die die in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen 50 Verbindungen enthielten, hergestellt.
Formulierung 3: Kapseln (50 mg)
6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-2-
55 N,N-dimethylamino-ethylester 50 mg
Lactose 298 mg
Maisstärke 50 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Summe 400 mg
60
Die Mischung wurde in zweiteiligen Hartgelatinekapseln eingekapselt.
M
Claims (9)
- 668 595
- 2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worinRi für a') eine veresterte Carboxyl- oder Thiocarboxylgruppe der Formel -COXR'10, worin Xfür -O- oder -S- steht und R'i0 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das unsubstituiert oder durch eine Gruppe der Formel:15 worin R'9 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, A wie in Anspruch 1 definiert ist und R'a und R'b wie oben definiert sind; steht;R2 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; und20 R3, R4, R5, Rfi, R7 und R8 unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten;und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
- 3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin 25 Rj für a") eine Alkoxy-carbonylgruppe mit 1 bis
- 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest;b") eine Gruppe der Formel:3035-COO-(CH2)n-NNP H"R'\-NR'o/ a worin n für 2 oder 3 steht, R"a und R' 'b unabhängig voneinander jeweils Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R' \ und R"b zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Morpholin- oder Piperidinring bilden;40 oder c") eine Gruppe der Formel:R,9 /R"a45 -CON-A'-N^R"b worin R'g Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sc bedeutet, A' eine Alkylenkette mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R"a und R"b wie oben definiert sind; steht; R2 für Wasserstoff steht; undR3, R4, R5j R6j R7 und R8 unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Chlor, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder 55 Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten;und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon. 4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin Rt für a" ') Alkoxy-carbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im 60 Alkoxyrest;b'") eine Gruppe der Formel:XvR'65-COO-(CH2)n-N.R/ cRsubstituiert ist, wobei R'a und R'b unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dworin n für 2 oder 3 steht und Rc und Rd unabhängig voneinanderjeweils Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten; oder c'") eine Gruppe der Formel:R"n RI 9 / c-CO-N-(CHp) -NRd worin R"9 für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und Rc, Rd und n wie oben definiert sind; steht;R2 für Wasserstoff steht; undR3, R4, R5, R«, R7 und R8 jeweils für Wasserstoff stehen; und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel:R,tu. R3 R2wonnR! für a) Carboxyl;b) eine veresterte Carboxyl- oder Thiocarboxylgruppe;c) eine Gruppe der Formel:-CON./Ra"R,_bedeuten und R'a und R'b zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Thiomorpholin- oder Piperazinring bilden, wobei der Piperazin-ring unsubstituiert oder durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffato-5 men, Pyridyl oder Phenyl substituiert sein kann; oder b') eine Gruppe der Formel:10Y 9 /R,a -CON-A-NTM,worin Ra und Rb, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder Ra und Rb zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten monocyclischen Heteroring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, das aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff gewählt ist, wobei das zusätzliche Stickstoffatom unsubstituiert oder durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Pyridyl oder Phenyl substituiert sein kann; oder • d) eine Grappe der Formel:*9 /Ra-CON-A-NRb worin R9 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, A eine Alkylenkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und Ra und Rb wie oben definiert sind; steht;R2 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; undR3 R4, R5, R6, R7und R8, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen;mit der Bedingung, dass, wenn zugleich Rt für Carboxyl und R2 für Wasserstoff stehen, mindestens eines von R3, R4, R5, R6, R7 und R8 nicht Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet; und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
- 5.6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-2-N,N-dime-thylamino-ethylester und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon nach Anspruch 1.
- 6-[4-(2-Pyridyl)-piperazin-l-yl]-carbonyl-6H-dibenzo-[b,d]-thiopyran;und den pharmazeutisch unbedenklichen Salzen davon.6-(4-Methyl-piperazin-l-yl)-carbonyl-6H-dibenzo-[b,d]-thio-pyran;6. Eine Verbindung nach Anspruch 1, die aus der Gruppe gewählt ist, die besteht aus:6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-2-N,N-di-methylamino-ethylthioester;6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure,3-N,N-di-methylamino-propylester ;6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-2-N,N-diethyl-amino-ethylester;6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-carbonsäure-2-morpholino-ethylester;6H-Dibenzo-[b ,d]-thiopyran-6-carbonsäure-2-(pyrrolidin-l-yl)-ethylester;6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-N-(2-N,N-dimethylamino-ethyl)-carboxamid;6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-N-methyl-N-(2-N,N-dime-thylamino-ethyl)-carboxamid;6H-Dibenzo-[b,d]-thiopyran-6-N-(3-N,N-dimethylamino-propyl)-carboxamid;
- 7. Verbindungen der Formel I oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze nach Anspruch 1 als Immunmodulierungs-mittel.
- 8. Verbindungen nach der Formel I oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze nach Anspruch 1 als antivirales Mittel.9. Pharmazeutisches Präparat, das einen geeigneten Träger und/oder ein geeignetes Verdünnungsmittel sowie als wirksames Prinzip eine Verbindung der Formel I, worinRi für a) Carboxyl;b) eine veresterte Carboxyl- oder Thiocarboxylgruppe;c) eine Gruppe der Formel:/ a-CON.worin Ra und Rb, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder Ra und Rb zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten monocyclischen Heteroring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, das aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff gewählt ist, wobei das zusätzliche Stickstoffatom unsubstituiert oder durch Alkyl mit 1668 595bis 6 Kohlenstoffatomen, Pyridyl oder Phenyl substituiert sein kann; oder d) eine Gruppe der Formel:
- ,9 / a -CON-A-N^worin R9 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, A eine Alkylenkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und Ra und Rb wie oben definiert sind; steht;R2 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; undR3, R4, R5, R6j R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen; oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon enthält.
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