CH635816A5

CH635816A5 - Process for preparing a novel, solid cholinesalicylate complex

Info

Publication number: CH635816A5
Application number: CH25977A
Authority: CH
Inventors: Ernest J Sasmor
Original assignee: Mundipharma Ag
Priority date: 1976-01-21
Filing date: 1977-01-10
Publication date: 1983-04-29
Also published as: IL50992A; JPS5294414A; NL183821C; SE7614538L; DK149804B; NO145295C; IL50992A0; NO770172L; MX5920E; GR62110B; GB1575977A; EG12511A; DE2701553C2; FR2338705B1; NL7700514A; FI56770C; JPS6051449B2; DE2701553A1; NO145295B; RO71764A

Description

Gemäss der vorliegenden Erfindung wird eine neue Komplexverbindung aus Cholin, Salicylsäure, Metallion und Carboxymethylcellulose gebildet. Obwohl dieser Komplex Mengenverhältnisse seiner Komponenten Cholinsalicylat, Metallion und Carboxymethylcellulose in weiten Grenzen enthalten kann, ist seine Zusammensetzung homogen, reproduzierbar und konstant, und es wurde festgestellt, dass er eine Lagerfähigkeit in trockener, fester Form von über 4 Jahren besitzt, was vom kommerziellen Standpunkt aus als praktisch unbegrenzt betrachtet werden kann. So führt ' die Komplexbildung des Cholinsalicylates mit einem Metallion und Carboxymethylcellulose zur Bildung einer ausser-gewöhnlich stabilen, festen Komplexverbindung, welche nützlich ist zur Herstellung fester pharmazeutischer Dosierungsformen, die länger als mindestens 4 Jahre stabil bleiben.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung eines neuen Cholinsalicylatcarboxy- niederalkyl-cellulosemetall-komplexes ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine wässerige Lösung einer Carboxyniederalkyl-cellulose und Cholinsalicylat bildet, eine Quelle eines physikalisch verträglichen Metallions mit einer Valenz von mindestens 2 zu einer Lösung in genügender Menge zusetzt, um einen Komplex mit dem Cholinsalicylat und der Carboxy-niederalkyl cellulose zu bilden, die erhaltene Reaktionsmasse stehen lässt, bis sie eindickt und die derart erhaltene eingedickte Reaktionsmasse trocknet.

Die komplexen Verbindungen, welche zwischen Cholinsalicylat, Carboxymethylcellulose und Metallion, z.B. Magnesium, Aluminium, Calcium und Wismuth, gebildet werden, können von den früher beschriebenen festen Verbindungen unterschieden werden und ebenso von gewöhnlichen Gemischen der Komponenten aufgrund ihrer chemischen Zusammensetzung und ihrer chemischen, physikalischen und pharmazeutischen Eigenschaften.

Der Unterschied zwischen den verschiedenen Produkten ist sichtbar beim Vergleich der kritischen Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln von Magnesium-Carboxymethyl-cellulose-Cholinsalicylat, der neuen Komplexverbindung, mit derjenigen des einfachen Gemisches von Cholinsalicylat und Magnesiumsalicylat, mit derjenigen des einfachen Gemisches von Cholinsalicylat, Magnesiumsalicylat und Carboxymethylcellulose, mit derjenigen der aus dem US-Patent Nr. 3 759 950 bekannten Verbindung Cholinmagnesiumsalicylat in polaren Lösungsmitteln.

Die elektrische Leitfähigkeit, welche für die Verbindungen ermittelt wurde, stimmt ausgezeichnet mit den kritischen Lösungslichkeitsdaten überein und zeigt, dass die gebildete Komplexverbindung Magnesium-Carboxymethylcellulose-Cholinsalicylat materiell verschieden ist von der bekannten Verbindung Magnesiumcholinsalicylat, indem sie eine intramolekulare Chelat Struktur aufweist im Gegensatz zu einer wasserstoffgebundenen Struktur des bekannten Moleküls. Ferner unterscheidet sich die spezifische elektrische Leitfähigkeit des gebildeten Komplexes Magnesium-Carboxy-methylcellulose-Cholinsalicylat von derjenigen des einfachen Gemisches seiner Bestandteile, welche ihrerseits wieder verschieden ist von derjenigen des bekannten, wassergebundenen Magnesiumcholinsalicylates.

Die Mengenverhältnisse von Cholinsalicylat, Metallion und Carboxymethylcellulose, welche zur Bildung der neuen komplexen Verbindung benötigt werden, können innerhalb weiter Grenzen variieren. Vorzugsweise beträgt die Gewichtsmenge an Carboxymethylcellulose zwischen etwa 2,5 und etwa 25%. Die Menge an Cholinsalicylat liegt vorzugsweise zwischen etwa 40 und etwa 95 Gewichtsprozent und die Menge an Metallion beträgt vorzugsweise etwa 2,5 bis etwa 35 Gewichtsprozent.

Die erhaltenen getrockneten Pulver sind nützlich zur Herstellung pharmazeutisch annehmbarer Kapseln, Granulate, Tabletten und Suppositorien nach bekannten Methoden, und die neuen trockenen festen Cholinsalicylat-Produkte können in jeder dieser Dosierungsformen zur Behandlung von Menschen und Tieren verwendet werden.

Die neuen festen Dosierungsformen, welche mit den Cholinsalicylat-Carboxymethylcellulose-Metallionen-Kom-

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plexen hergestellt sind, weisen besondere Vorteile für die Annehmlichkeit der Verabreichung von Cholinsalicylat, eine ausgezeichnete physiologische Verträglichkeit mit praktisch vollständiger Abwesenheit von Nebenwirkungen und verbesserter therapeutischer Wirksamkeit auf, wie durch eine rasche Erhöhung des Salicylationenspiegels im Blut von Menschen und Tieren nach Verabreichung von Tabletten, Kapseln, Granulaten oder Suppositorien, welche eine therapeutisch genügende Menge des Cholinsalicylat-Carboxy-methylcellulose-Aluminium-, Wismuth-, Calcium- oder Ma-gnesium-Metallionen-Komplexes enthalten, nachgewiesen wurde.

Die neuen Cholinsalicylat-Komplexverbindungen werden im allgemeinen hergestellt, indem man zuerst eine wässerige Lösung der Carboxymethylcellulose bildet und dann die Cholinkomponente, die Salicylsäure und das Metallion, z.B. Aluminium-, Wismuth-, Calcium- oder Magnesiumion, zusetzt. Die gebildete Metall-Carboxymethylcellulose-Cholin-salicylat-Verbindung wird sich absetzen gelassen, worauf sie sich verdickt, und anschliessend wird die Masse getrocknet, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 40°C. Die erhaltenen getrockneten Pulver, welche die gebildete Cho-linsalicylat-Carboxymethylcellulose-Metallverbindung enthalten, ergeben eine Analyse, die in guter Übereinstimmung mit den theoretischen Mengen an Cholinsalicylat, Carboxymethylcellulose und dem entsprechenden Metallion ist.

Die neuen Pulver, behalten ihre freifliessenden Feststoffeigenschaften während langer Zeit ohne Anzeichen von Zersetzung. Feste Dosierungsformen, wie z.B. Tabletten, Kapseln, Granulate oder Suppositorien, welche mit diesen festen Pulvern hergestellt werden, sind stabil und behalten ihre Wirksamkeit über lange Zeit. Wenn 10 g der komplexen Aluminium-, Magnesium-, Wismuth- oder Calciumcarboxy-methylcellulosecholinsalicylat-Verbindung in eine offene Petri-Schale verbracht und während ausgedehnter Zeit der Atmosphäre ausgesetzt werden, bleiben die Pulver in ihrem ursprünglichen, festen, freifliessenden Zustand ohne Zersetzung. Wenn sie zu pharmazeutisch annehmbaren Dosierungsformen verarbeitet werden, welche abgepackt und bei Zimmertemperatur gelagert werden, sind diese pharmazeutischen Präparate während über 4 Jahren stabil.

Die bevorzugten Metallionen zur Herstellung der neuen Pulver sind Aluminium-, Wismuth-, Calcium- und Magnesiumionen, doch können auch andere Metallionen verwendet werden. Es ist zu beachten, dass eine Wertigkeit von mindestens zwei für das Metallion benötigt wird, um die Bildung der neuen, festen, freifliessenden Pulver zu erzielen. Da das Produkt für therapeutische Zwecke bestimmt ist, ist die Eignung der Metallionen durch deren Sicherheit und Wirksamkeit beschränkt. So werden z.B. weder Quecksilberionen noch Arsenionen in diesem neuen Verfahren verwendet, noch andere Metallionen, welche inherente schädliche Eigenschaften aufweisen, welche die Sicherheit des Patienten beeinträchtigen, und diese Metallionen sind dadurch ausdrücklich ausgeschlossen.

Das allgemeine Verfahren, welches zur Herstellung der neuen Komplexe gemäss der vorliegenden Erfindung angewandt wird, wird unten eingehend beschrieben.

Es ist bekannt, dass Carboxymethylcellulose in Wasser in der trockenen Säureform unlöslich ist. Es ist notwendig, dass die Carboxymethylcellulosesäure in eine wässerige Lösung umgewandelt wird, und dies kann durch Auflösen der üblichen metallischen Salze von Carboxymethylcellulose, zum Beispiel Natrium- oder Kaliumcarboxymethylcellulose in der gewünschten Konzentration in Wasser und anschliessende Entfernung des solubilisierenden Ions, das heisst, zum Beispiel Natrium- oder Kaliumions, mittels einer Säure-austauschersäule, wie sie in Fachkreisen bekannt ist, erfolgen. Die genaue Zusammensetzung der sauren Ionenaustauschersäule ist weder wichtig noch kritisch, da jedes Metallionenaustauscherharz, wie es zur Entfernung von Natrium- und Kaliumionen aus einer Lösung verwendet wird, s zu diesem Zwecke nützlich ist. Die Ionenaustauscherharze, welche in Fachkreisen bekannt sind, wie sulfonierte Polystyrolpolymere, und welche vernetzte Polyaminharze sind, sind im Handel unter der Marke «Amberlite» oder insbesondere als «Amberlite IR»- oder «Amberlite IR-120»-Harze io bekannt, welche von Rohm-Haas, Philadelphia, Pennsylvania, in den Handel gebracht werden. Harze vom selben Typus werden auch von anderen chemischen Firmen unter verschiedenen Handelsnamen verkauft, welche in Fachkreisen gut bekannt sind, und einige dieser Harze, sowie das Verls fahren zu ihrer Herstellung sind im US-Patent Nr. 2 402 384 beschrieben. Diese Harze werden auf bekannte Weise in der Wasserstofform verwendet, um Natrium- und/oder Kaliumionen zu entfernen.

Beispielsweise wird 1 g-Molgewicht Cholinbicarbonat zu 20 der zubereiteten wässerigen Lösung von Carboxymethylcellulose zugesetzt, welche als Eluat aus der sauren Ionen-austauschsäule nach Entfernung der Natrium- oder Kaliumionen erhalten wurde, und das Ganze wird gerührt, während das Gemisch auf etwa 70°C erwärmt wird. Das Rühren wird 25 während etwa 1 Stunde oder bis zur Beendigung der Gasentwicklung fortgesetzt. Das pH des Gemisches wird sodann bestimmt, und es wird innerhalb des Bereiches von pH 7 bis pH 7,8 mit einem durchschnittlichen pH-Wert von pH 7,4 betragen.

30 Vorzugsweise werden 3 g-Mol Salicylsäure sodann zu der Cholinbicarbonat-Carboxymethylcellulose-Lösung unter Rühren zugesetzt und das Gemisch erwärmt, wobei die Temperatur während 1 Stunde auf etwa 55°C gehalten wird. Wenn die ganze Salicylsäure-Menge zugesetzt ist und alles in Lö-35 sung gegangen ist, wird das Gemisch auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen und 1 g-Mol des Metallionen-Donators zugesetzt. Der Zusatz der Matellionen liefernden Verbindung erfolgt unter starkem Rühren, während die Temperatur wiederum auf etwa 70°C erhöht wird. Wenn die ganze 40 Verbindung in das Gemisch einverleibt ist und die Lösung klar ist, wird das Rühren unterbrochen und der Ansatz über Nacht stehen gelassen. Nach dem Stehen wird die Masse dick und das Ganze wird während 24 Stunden in einem auf 80°C eingestellten Ofen getrocknet. Das erhaltene, praktisch 45 trockene Material wird pulverisiert und anschliessend weiter in einem Vakuumofen bei einer Temperatur von etwa 40°C und 2 mm Quecksilberdruck bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Das derart erhaltene trockene Pulver ist die Me-tall-Cholinsalicylat-Carboxymethylcellulose-Verbindung, 50 welche stabil ist und einzigartige und reproduzierbare Eigenschaften aufweist und nützlich ist zur Herstellung fester Dosierungsformen wie Kapseln, Tabletten, Granulate und Suppositorien, die eine therapeutisch genügende Menge an aktiven Bestandteilen enthalten.

55 Die oben beschriebene Metallionen abgebende Verbindung liefert eine Quelle für Metallionen, und die folgenden Metallionen abgebenden Verbindungen werden zu diesem Zweck bevorzugt:

(a) als Quelle für Aluminiumionen: Aluminiumiso-60 propoxid und Aluminiumhydroxid;

(b) als Quelle für Magnesiumionen: Magnesiumhydroxid und Magnesiumäthoxid;

(c) als Quelle für Wismuthionen: Wismutheitrat Wismuthphosphat oder Wismuthhydroxid;

65 (d) als Quelle von Calciumionen: Calciumhydroxid, Calciumcarbonat, Calciumbicarbonat.

Wenn Cholinsalicylat in situ hergestellt wird, können Cholinchlorid, Cholincarbonat oder jedes andere lösliche

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Cholinsalz in äquivalenter molarer Menge anstelle des oben erwähnten Cholinbicarbonates eingesetzt werden. Die neuen festen Pulver von Cholinsalicylat können auch erhalten werden, wenn Cholinsalicylat zu der Carboxymethylcellu-lose-Lösung vor dem Zusatz des Metalliones zugesetzt wird.

Das trockene Pulver des nach dem vorliegenden Verfahren erhaltenen Komplexes ist weiss, freifliessend und stabil und weist reproduzierbare physikalische und chemische Eigenschaften auf. Die entsprechenden Verbindungen (Molverhältnis von Cholin : Salicylat : Metall ist 1:3:1) ergeben folgende Analysenresultate : Die Aluminium-Cholin-salicylat-Carboxymethylcellulose-Verbindung enthält im wesentlichen 5,1% Aluminiumionen, 91,65% Cholinsalicylat und 3,25 % Carboxymethylcellulose; die Magnesium-Cholin-salicylat-Carboxymethylcellulose-Verbindung enthält im wesentlichen 3,0% Magnesiumionen, 92,3% Cholinsalicylat, 5,16% Carboxymethylcellulose; die Calcium Cholinsalicylat-Carboxymethylcellulose-Verbindung enthält 4,35 % Calcium, 91% Cholinsalicylat und 4,65 % Carboxymethylcellulose, und die Wismuth-Cholinsalicylat-Carboxymethylcellu-lose-Verbindung enthält 27,28% Wismuth, 49,5% Cholinsalicylat und 21,2% Carboxymethylcellulose.

Wenn es erwünscht ist, die neuen komplexen Verbindungen zur Behandlung von Menschen und Tieren zu verwenden, um eine analgetische, antipyretische oder entzündungshemmende Wirkung zu erzielen und um den Blut-salicylat-Spiegel zu erhöhen, kann eine therapeutisch genügende Menge der geeigneten neuen Verbindung in Form von Tabletten, Granulat, Kapseln oder Suppositorien an Menschen und Tiere verabreicht werden. Die bevorzugte Einheitsdosierungs-Konzentration der jeweiligen neuen trok-kenen Cholinsalicylat-Carboxymethylcellulose-Metallionen-Komplexe in den Tabletten, Kapseln, Granulaten oder Suppositorien ist eine genügende Menge der jeweiligen Verbindung, um etwa 250 mg des Salicylat-Bausteins pro Einheitsdosis oder etwa 339 mg Aluminium-Cholinsalicylat-Carboxy-methylcellulose-Verbindung, 370 mg Magnesium-Cholin-salicylat-Carboxymethylcellulose Verbindung, 395 mg Cal-cium-Cholinsalicylat-Carboxymethylcellulose-Verbindung beziehungsweise 693 mg Wismuth-Cholinsalicylat-Carboxy-methylcellulose-Verbindung zu ergeben. Der Konzentrationsbereich pro Einheitsdosis beträgt von 0,1 g der aktiven Verbindung pro Einheitsdosis bis 1,0 g der aktiven Verbindung pro Einheitsdosis. Die erforderliche genaue Dosierungskonzentration hängt von dem zu erreichenden therapeutischen Ziel und den Bedürfnissen des einzelnen Patienten ab.

Die Herstellung von Tabletten erfolgt üblicherweise durch Vermischen der entsprechenden Menge des gewählten aktiven Bestandteiles, mit einem Verdünner, z.B. Lactose, Saccharose, Stärke, Povidon oder jeder andere pharmazeutisch annehmbarer Tabletten-Verdünner, und Zusatz eines Bindemittels und eines Tabletten Schmiermittels zu diesem Gemisch, wobei dieses Bindemittel und Schmiermittel aus der Gruppe der pharmazeutisch annehmbaren Tabletten-Binde-mittel und Tabletten-Schmiermittel, wie sie in Fachkreisen bekannt sind, ausgewählt werden. Das Gemisch wird sodann mit Äthylalkohol granuliert und getrocknet und das getrocknete körnige Material wird sodann zu pharmazeutischen Tabletten von geeigneter Grösse und Gestalt gepresst.

Ein anderes Tablettier verfahren besteht im Mischen der geeigneten Menge des ausgewählten aktiven Bestandteiles mit einem pharmazeutisch annehmbaren Tabletten-Verdün-ner, wie Lactose, Saccharose, Stärke oder kristalliner Mikro-cellulose, Pressen des Gemisches zu trockenen Tabletten nach bekannten Methoden, wie z.B. in einer Schneckenpresse (slugging) und anschliessendes Vermählen der derart erhaltenen Tablette zu einem körnigen Pulver mit einer Partikelgrösse von nicht über Nr. 16 U.S. Standard-Maschengrösse,

und anschliessendes Pressen dieses körnigen Pulvers zu pharmazeutisch annehmbaren Tabletten von geeeigneter Grösse und Gestalt.

Kapseln werden im allgemeinen hergestellt durch Füllen 5 geeigneter Kapseln mit entweder dem aktiven Bestandteil allein oder vermischt mit einem Verdünnungsmittel. Verdünner, wie sie oben beschrieben sind, können zu diesem Zweck verwendet werden.

Es kann wünschenswert sein, die bei der Tablettenher-10 Stellung erhaltenen Granulate vor dem Verpressen zu Tabletten als Granulate abzugeben, in welchem Fall die Konzentration des gewählten aktiven Bestandteiles auf der Basis einer 5 g • Einheitsdosis oder eines solchen Gewichtes, wie es üblicherweise in einer Standard-Einheitsdosis abgegeben 15 würde, gewählt wird.

Suppositorien werden im allgemeinen hergestellt durch Vermischen des gewählten aktiven Bestandteiles mit einem geeigneten Gewicht an Kakaobutter oder Polyoxyäthylen-glykol mit einem Molekulargewicht von über 1500 oder mit 20 einer verträglichen pharmazeutisch annehmbaren Supposito-riengrundlage. Die Suppositorien werden sodann zu bekannten Dosierungsformen gestaltet.

Wenn alle oben erwähnten festen Dosierungsformen, welche die neuen Verbindungen enthalten, in der Behand-25 Iung von Menschen und Tieren verwendet werden, können sie ein- bis sechsmal täglich in einer Dosierungskonzentration, welche genügt, um die gewünschte therapeutische tägliche Dosis zu ergeben, verabreicht werden.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Illustrierung 30 der vorliegenden Erfindung.

Beispiel 1

Etwa 1 Liter einer 4%igen Lösung von Natriumcarboxy-methylcellulose wird durch eine Säule, welche ein saures 35 Ionenaustauscherharz, z.B. «Amberlite-IR-120H» enthält, zirkuliert, um die Natriumionen aus der Lösung zu entfernen. Die auslaufende Lösung von Carboxymethylcellulose enthält nun etwa 75 Gewichtsprozent feste Stoffe und eine genügende Menge dieses Eluates, um 33 g Carboxymethyl-40 cellulose zu liefern, wird mit einer äquimolaren Menge Alu-miniumhydroxysalicylat vermischt und das Gemisch unter Erwärmen gerührt. Das Wasser wird durch Vakuumdestillation entfernt und das erhaltene trockene feste Material pulverisiert. Das trockene Material enthält das gebildete Alu-45 minium-Carboxymethylcellulose-Disalicylat und kann zur Bildung eines stabilen, festen, freifliessenden Pulvers von Cholinsalicylat, welches geeignet ist für pharmazeutische Verwendung, eingesetzt werden.

Zu einer wässerigen Lösung von Cholinsalicylat, welche so 9 g Cholinsalicylat gelöst in 10 g Lösung enthält, wird eine äquimolare Menge wasserfreies Aluminium Carboxymethyl-cellulose-disalicylat zugesetzt, worauf sich eine feste, pastenartige Masse bildet, welche sodann in dünnen Schichten ausgebeutet wird, um an der Luft zu trocknen. Das erhaltene 55 feste Produkt wird sodann zu einem feinen, freifliessenden Pulver gemahlen, welches stabil ist und nicht hygroskopisch und sich zur Herstellung pharmazeutisch annehmbarer fester Dosierungsformen, welche Cholinsalicylat als aktiven Bestandteil enthalten, eignen.

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Beispiel 2

Ungefähr 4,5 Liter einer 4%igen Lösung von Natrium-carboxymethylcellulose wird durch eine Säule, welche saueres Ionenaustauscherharz enthält, wie z.B. «Amberlite-Ir-120H» 65 zirkuliert, um das Natrium zu entgernen. Die auslaufende Lösung von Carboxymethylcellulose in Wasser enthält etwa 0,75 Gewichtsprozent Feststoffe. Eine genügende Menge dieses Eluates, um 32,7 g Carboxymethylcellulose zu erge-

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ben, wird in einen, mit Rührer und Wärmemantel versehenen Glaskolben eingefüllt. Die Carboxymethylcelluloselö-sung wird auf etwa 30°C erwärmt und 22,47 g Cholinbicar-bonat werden in kleinen Portionen unter raschem Rühren zugesetzt. Es tritt ein starkes Sieden auf, wenn die Cholin-bicarbonatportionen zugesetzt werden, und die Temperatur wird langsam während des Zusatzes auf 70°C erhöht. Wenn alles Cholinbicarbonat zugesetzt ist, wird das Gemisch während etwa 1 Stunde unter Erwärmen gerührt und anschliessend auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Das pH der Lösung beträgt etwa 7,4 mit einem Bereich von 7,0 bis 7,8. Zu dieser Lösung wird nun bei Zimmertemperatur 48 g Salicylsäure in kleinen Portionen unter konstantem Rühren zugesetzt. Das Gemisch wird während 1 Stunde erhitzt und die Temperatur sodann auf 70°C erhöht und eine genügende Menge Aluminiumisopropoxyd zugesetzt, um 2,9 g Aluminiumionen zu ergeben. Das Rühren und Erwärmen wird während 1 Stunde fortgesetzt; anschliessend wird der Ansatz über Nacht stehen gelassen.

Am nächsten Tag wird die verdickte Masse in einer dünnen Schicht ausgebreitet, um unter einem heissen Ofen bei 80°C zu trocknen. Wenn das Material trocken ist, wird es pulverisiert und anschliessend in einen Vakuumofen verbracht, um den Trocknungsprozess bei einer Temperatur von 40°C und einem Vakuum von 74 mm (29 Inches) fortzusetzen, bis zwei aufeinanderfolgende Proben keinen weiteren Gewichtsverlust mehr aufweisen. Das trockene Pulver wird sodann wieder gemahlen, abgepackt und in Glasflaschen eingefüllt. Die gebildete Verbindung ist Aluminiumcholin-saiicylat-carboxymethylcellulose, ein weisses Pulver, welches 5,1% Aluminium, 91,65% Cholinsalicylat und 3,25% Carboxymethylcellulose enthält. Das Pulver ist unlöslich in Wasser und stabil an der Luft bei Zimmertemperatur.

Anstelle des als Quelle für Aluminiumionen beschriebenen Aluminiumisopropoxydes kann Aluminiumhydroxid-Trockengel oder Aluminium-Nassgel in einer Menge verwendet werden, welche genügt, um eine äquivalente Menge an Aluminiumionen wie oben erwähnt, zu ergeben.

Beispiel 3

Zu einer wässerigen Lösung von 16,3 g Carboxymethylcellulose werden 166 g Cholinbicarbonat zugesetzt. Das Gemisch wird gerührt und erwärmt, bis die Gasentwicklung aufhört, und anschliessend werden 414 g Salicylsäure zugesetzt. Das Gemisch wird erwärmt und gerührt, bis alle Feststoffe in Lösung gegangen sind. Das Rühren unter Erwärmung auf 70°C wird während etwa 1 Stunde fortgesetzt und anschliessend 114,3 g Magnesiumäthoxid zugesetzt. Das Gemisch wird gerührt, bis alle Feststoffe in Lösung gegangen sind, das Erwärmen während 1 Stunde fortgesetzt und das Gemisch über Nacht stehen gelassen.

Am nächsten Tag wird die Lösung bis zur Gewichtskonstanz getrocknet und das trockene Pulver pulverisiert. Das gebildete Produkt ist ein Magnesium cholinsalicylat-carboxymethylcellulose-komplex, welcher 2,5% Magnesium, 92,3% Cholinsalicylat und 5,16% Carboxymethylcellulose enthält. Das trockene weisse Pulver ist unlöslich in Wasser und nicht hygroskopisch; es ist während langer Zeit stabil, wenn es der Atmosphäre ausgesetzt ist.

Anstelle des als Magnesiumionen-Donators verwendeten Magnesiumäthoxides können 61,78 g Magnesiumhydroxid verwendet werden.

Beispiel 4

Zu einer wässerigen Lösung von Carboxymethylcellulose, welche etwa 17 g Carboxymethylcellulose auf wasserfreier Basis berechnet enthält, wird 1 g Mol Cholinbicarbonat und 2 g Mol Salicylsäure zugesetzt. Das Gemisch wird bis zur vollständigen Lösung gerührt und unter Rühren auf 70°C erwärmt und anschliessend mit 398 g Wismutheitrat versetzt, genügend um etwa 1 g Wismuthionen zu ergeben.

Anstelle von Wismutheitrat kann jedes lösliche Wismuth-salz, z.B. Wismuthchlorid oder Wismuthphosphat, als Wis-muthionen-Donator verwendet werden. Wenn die ganze Menge der Wismuthverbindung zugesetzt ist, wird das Gemisch unter Erwärmen gerührt, bis eine klare Lösung entsteht, und anschliessend über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Material wird sodann in Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.

Das trockene weisse Pulver ist Wismuth-cholinsalicylat-carboxymethylcellulose, welche bei Zimmertemperatur stabil ist und nicht hygroskopisch ist. Das Produkt ergibt eine Analyse, welche in guter Übereinstimmung mit den theoretischen Werten steht.

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 4,6 g Carboxymethylcellulose in 100 cm3 Wasser werden 91g Cholinsalicylat, gelöst in 100 cm3 Lösung, zugesetzt. Das Gemisch wird während 3 Stunden auf 70°C erwärmt, worauf 4,35 g Calciumionen, erhalten aus Calciumhydroxid oder Calciumbicarbonat, zugesetzt werden. Wenn das ganze Calciumsalz in Lösung gegangen ist, wird das Gemisch für mindestens 10 Stunden stehen gelassen und das Produkt anschliessen im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Das gebildete weisse Pulver ist Calcium-cholinsalicylat-carboxymethylcellulose, ein stabiles, nicht hygroskopisches Pulver, dessen Analyse in guter Übereinstimmung mit den theoretischen Werten steht.

Untersuchungen

I. Wenn 19 g Aluminium-cholinsalicylat-carboxymethyl-cellulose, Magnesium-cholinsalicylat-carboxymethylcellulose, Wismuth-cholinsalicylat-carboxymethylcellulose oder Cal-cium-cholinsalicylat-carboxymethylcellulose mit Chloroform extrahiert werden und das Lösungsmittel zur Trockene verdampft wird, beträgt der Rückstand nicht mehr als 10 mg. Dieser Versuch zeigt, dass keine Trennung der Salicylsäure aus der gebildeten Verbindung, wie sie nach den obigen Beispielen 2 bis 5 hergestellt wurde, erfolgt.

Eine 10 g -Probe des Cholinsalicylat-carboxymethyl-cellulose-Komplexes, welcher nach den obigen Beispielen 2 bis 5 erhalten wurde, wird auf eine tarierte Petri-Schale gegeben, welche auf einem offenen Gestell der Atmosphäre ausgesetzt wird. Eine gleiche Menge kristallines Cholinsalicylat, Schmelzpunkt etwa 50°C, welches nach der Methode des US-Patentes Nr. 3 069 321 hergestellt wurde, wird sodann auf einer anderen Petri-Schale neben die Petri-Schale gesetzt, welche die nach den Beispielen 2 bis 5 hergestellten Salicylatcarboxymethylcellulose-Metallverbindung enthält. Beide Petri-Schalen werden in stündlichen Intervallen während des ersten Tages und anschliessend in 8 Stunden Intervallen untersucht. Jeder dieser Untersuchungen wird jede Petri-Schale gewogen, um eine Gewichtszunahme infolge Wasserabsorption zu bestimmen, und der physikalische Zustand des festen Materials wird begutachtet, um festzustellen, ob Veränderungen in den jeweiligen Verbindungen auftraten. Nach einstündiger Aussetzung an der Atmosphäre verflüssigte sich das kristalline Cholinsalicylat, welches gemäss US-Patent Nr. 3 069 321 hergestellt worden war, während die gebildeten neuen Verbindungen, wie sie nach den Beispielen 6 bis 9 erhalten worden waren, in ihrem ursprünglichen festen Zustand verblieben. Das verflüssigte Cholinsalicylat wies eine Gewichtszunahme von 1,963 g auf, was eine Wasserabsorption von fast 20% anzeigt, während die gebildeten neuen Verbindungen eine Gewichtszu-

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nähme von nur 67 mg aufwiesen, was darauf hinweist, dass praktisch keine hygroskopische Wirkung eintrat.

Nach 3 Tagen an der Atmosphäre auf dem offenen Gestell hatte die verflüssigte Cholinsalicylatverbindung etwa 40 Gewichtsprozent (4,136 g) Wasser absorbiert, während die gebildeten neuen Verbindungen eine Gewichtszunahme von weniger als 1% oder 331 mg aufwiesen. Die Eigenschaften des freifliessenden Pulvers der gebildeten neuen Verbindungen blieb unverändert während der Untersuchungszeit. Dieser Test zeigt, dass eine Komplexbildung der Bestandteile eintritt, welche die Fähigkeit von Cholinsalicylat, Wasser aus der Atmosphäre zu absorbieren, verändert. Es ist bekannt, dass eine Wasserstoffbindung zwischen Cholinsalicylat und Wasser entsteht, und die Wirkung der neuen Verbindungen besteht darin, die Stelle einer möglichen Wasserstoffbindung zu blockieren, um die Absorption von Wassermolekülen durch die hygroskopische Verbindung zu verhindern.

Wenn eine gleiche Menge einer festen Cholinsalicylat-zusammensetzung, welche ein Gemisch von Cholinsalicylat und Magnesiumsalicylat enthält, in eine tarierte Petri-Schale eingefüllt und bei Zimmertemperatur der Atmosphäre ausgesetzt wird, wonach die Petrischale am ersten Tag stündlich und anschliessend alle 8 Stunden untersucht wird, wird eine Gewichtszunahme von etwa 8,7 % nach 3 Tagen festgestellt. Wenn dieser Test wiederholt wird mit einer festen Zusammensetzung, welche durch Vermischen von Cholinsalicylat, Magnesiumsalicylat und Carboxymethylcellulose erhalten wird, wird nach 3 tägiger Aussetzung an der Atmosphäre in einer offenen Petri-Schale eine Gewichtszunahme von 4,2% festgestellt.

In allen dieses Tests, welche mit den oben beschriebenen festen Cholinsalicylatzusammensetzungen durchgeführt wurden, wurden die freifliessenden Eigenschaften durch die Aussetzung an der Atmosphäre während 3 Tagen nicht beeinträchtigt.

II. Die Fähigkeit der festen Cholinsalicylatpräparate, welche nach den obigen Beispielen erhalten wurden, ihren festen Zustand beizubehalten, wurde untersucht, indem eine 2 g -Probe des entsprechenden Präparates in einer tarierten Petri-Schale unter verschiedenen Feuchtigkeitsbedingungen der Atmosphäre bis zu 97 % relativer Feuchtigkeit bei einer 5 Temperatur von 37°C gelagert wurden. In vorbestimmten Zeitabständen wurden die Proben untersucht und der physikalische Zustand der Pulver festgehalten.

Cholinsalicylat, Schmelzpunkt 49,3°, hergestellt gemäss US-Patent Nr. 3 069 321, verflüssigte sich innerhalb 2 Milo nuten bei allen untersuchten relativen Feuchtigkeiten.

Magnesiumcholinsalicylat, hergestellt gemäss US-Patent Nr. 3 759 980, verflüssigte sich nach 32 Stunden in einer Atmosphäre von 60% relativer Feuchtigkeit bei 37°C, nach 20 Stunden in einer Atmosphäre von 80%iger relativer 15 Feuchtigkeit bei 37°C und nach 18 Stunden in einer Atmosphäre von 90%iger relativer Feuchtigkeit bei 37°C.

Magnesium-carboxymethylcellulose-cholinsalicylat, welches gemäss Beispiel A erhalten wurde, blieb fest, wenn es während 7 Tagen einer Atmosphäre von 90%iger relativer 20 Feuchtigkeit bei 37°C ausgesetzt wurde, verflüssigte sich jedoch nach 7 Tagen in einer Atmosphäre von 97 %iger relativer Feuchtigkeit bei 37°C.

Aluminiumcarboxymethylcellulose-cholinsalicylat, welches gemäss Beispiel 3 erhalten wurde, war nach 7 Tagen 25 bei 80%iger relativer Feuchtigkeit bei 37°C teilweise fest und ebenso nach 7 Tagen in einer Atmosphäre von 90%iger relativer Feuchtigkeit bei 37°C.

Calciumcarboxymethylcellulose-cholinsalicylat, welches gemäss Beispiel 6 erhalten wurden, verflüssigte sich nach 30 7 Tagen in einer Atmosphäre von 60%iger relativer Feuchtigkeit und bei höheren relativen Feuchtigkeiten bei 37°C.

In der vorliegenden Beschreibung wurde in erster Linie auf Carboxymethylcellulose Bezug genommen. Es ist jedoch zu beachten, dass jede Carboxy-niederalkyl-cellulose ver- . 35 wendet werden kann, wie z.B. Carboxyäthylcellulose, Carb-oxypropylcellulose, usw. Carboxymethylcellulose wird wegen ihrer Verfügbarkeit und aus wirtschaftlichen Gründen bevorzugt.

Claims

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1. Verfahren zur Herstellung eines neuen Cholinsalicy-latcarboxy-niederalkyl-cellulosemetallkomplexes, dadurch gekennzeichnet, dass man eine wässerige Lösung einer Carboxy-niederalkyl-cellulose und Cholinsalicylat bildet, eine Quelle eines physikalisch verträglichen Metallions mit eine Valenz von mindestens 2 zu dieser Lösung in genügender Menge zusetzt, um einen Komplex mit dem Cholinsalicylat und der Carboxy-niederalkyl-cellulose zu bilden, die erhaltene Reaktionsmasse stehen lässt, bis sie eindickt und die derart erhaltene eingedickte Reaktionsmasse trocknet.

2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Metallionenquelle aus der Gruppe bestehend aus Aluminiumisopropoxid, Aluminiumhydroxid, Wismutheitrat, Wismuthphosphat, Wismuthhydroxid, Cal-ciumhydroxid, Calciumcarbonat, Calciumbicarbonat, Magnesiumhydroxid und Magnesiumäthoxid ausgewählt wird.

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PATENTANSPRÜCHE

3. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die wässerige Lösung durch Zusatz von Cho-Iincarbonat zu einer wässerigen Lösung von Carboxymethyl-cellulose zugesetzt wird und Salicylsäure zu der erhaltenen Lösung zugesetzt wird bis der pH 7,0 bis 7,8 beträgt.

Cholinsalicylat ist eine bekannte analgetisch wirksame Verbindung, welche wünschenswerte pharmakologische und therapeutische Eigenschaften aufweist, wie im US-Patent Nr. 3 069 321 beschrieben. Die Verbindung besitzt jedoch den Nachteil, dass sie hochgradig hygroskopisch ist, so dass es nicht möglich ist, pharmazeutisch annehmbare, feste Dosierungsformen herzustellen, welche für die orale Verabreichung im Laufe von Cholinsalicylat-Therapien bei Menschen und Tieren nützlich sind. Obwohl kristallines Cholinsalicylat, welches bei etwa 50°C schmilzt, bekannt ist, sind seine hygroskopischen Eigenschaften derart, dass Spuren von Feuchtigkeit genügen, um die kristalline Verbindung in den flüs-' sigen Zustand überzuführen, und kein Mittel zur Entfernung der absorbierten Feuchtigkeit vermag das Produkt daran zu hindern, in diesem flüssigen Zustand zu verbleiben, so dass es nicht zur Herstellung stabiler fester Dosierungsformen für pharmazeutische Zwecke verwendet werden kann.

Es wurden viele Versuche unternommen, feste pharmazeutische Dosierungsformen von Cholinsalicylat herzustellen. So werden z.B. im US-Patent Nr. 3 297 529 Gemische von Cholinsalicylat und Magnesiumsulfat zwecks Erzeugung eines festen Produktes vorgeschlagen. Das US-Patent Nr. 3 326 760 bezieht sich auf die Bildung eines Absorbâtes mit Polygalacturonsäure. Das US-Patent Nr. 3 759 980 beinhaltet die Bildung einer chemischen Verbindung von Cholinsalicylat und Magnesiumsalicylat, welche ein Feststoff ist. Keine dieser zur Lösung des Problems der Beschaffung von Cholinsalicylat in stabiler, fester Einheitsdosierungsform beschriebenen Methoden hat sich jedoch bisher als pharmazeutisch befriedigend erwiesen. Eine feste Einheitsdosierungsform zur Beschaffung einer therapeutisch genügenden Menge Cholinsalicylat für die gewünschten therapeutischen Zwecke, welche über genügend lange Zeit stabil bleibt, um den Handel damit zu erlauben, wurde bisher noch nicht in den Handel gebracht.