NO145295B - Fremgangsmaate ved fremstilling av et cholin-salicylat-(carboxy-laverealkyl-cellulose)-metallkompleks - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av et cholinsalicylat-(carboxy-laverealkyl-cellulose)-metallkompleks. Komplekset lar seg anvende i faste doseformer som granuler, tabletter, kapsler og stikkpiller for admini-strasjon til mennesker og dyr, under cholinsalicylatterapi, for å øke mengden av salicylationer i blodet.

Cholinsalicylat er en velkjent ånalgetisk forbindelse med ønskelige farmakologiske og terapeutiske egenskaper, som beskrevet i US patent 3 069 321. Forbindelsen er imidlertid beheftet med den mangel at den er meget hygroskopisk, slik at det ikke er mulig å fremstille farmasøytisk godtagbare doseformer som er nyttige for oral administrering til mennesker og dyr under cholinsalicylatterapi. Skjønt krystallinsk cholinsalicylat som smelter ved ca. 50°C er kjent, er dets hygroskopiske egenskaper slik at spormengder av fuktighet er tilstrekkelige til å overføre den krystallinske forbindelse til flytende form, og likegyldig hvor sterke forsøk blir gjort for å fjerne den absorberte fuktighet, forblir produktet i flytende form, slik at dette ikke kan anvendes til å danne stabile, faste doseformer for farmasøytisk anvendelse.

Mange anstrengelser har vært gjort for å fremstille faste farmasøytiske doseformer av cholinsalicylat. Således angår US patent 3 297 529 blandinger av cholinsalicylat og magnesium-sulfat for å danne et fast produkt. US patent 3 326 760 angår dannelsen av et absorbat med polygalacturonsyre. US patent 3 759 980 angår dannelsen av en kjemisk forbindelse av cholin-salicylat og magnesiumsalicylat, hvilken forbindelse er et fast stoff. Ingen av metodene som angivelig løser problemet med å fremskaffe cholinsalicylat i stabile, faste enhetsdoseformer som beskrevet ovenfor, har imidlertid ennu vist seg å være farma-søytisk tilfredsstillende. En fast enhetsdoseform som tilveie-bringer en terapeutisk tilstrekkelig mengde cholinsalicylat for de ønskede terapeutiske formål, og som også forblir stabil i tilstrekkelig lang tid til å tillate salg av denne, er ennu ikke blitt gjort kommersielt tilgjengelig.

Det har imidlertid nu lykkes å bringe cholinsalicylat i

en stabilisert form hvor det foruten å ha den ønskede ikke-hygro-

skopisitet også foreligger i høy konsentrasjon. Ved hjelp av oppfinnelsen tilveiebringes der således en fremgangsmåte ved fremstilling av et stabilt cholinsalicylat-(carboxy-laverealkyl-cellulose)-metallkompleks, hvilken fremgangsmåte utmerker seg ved at der dannes en vandig oppløsning av en carboxy-laverealkyl-cellulose og cholinsalicylat, at der tilsettes en fysiologisk" forelike-lig forbindelse av aluminium eller magnesium i en mengde tilstrekkelig til kompleksdannelse med cholinsalicylatet og carboxy-laverealkyl-cellulosen i molforholdet cholin:salicylsyre:metall 1:3:1, at den dannede reaksjonsmasse tillates å stå inntil den tykner, og at den således tyknede reaksjonsmasse tørres.

Skjønt det fremstilte kompleks kan inneholde sterkt vari-erende mengder av dets enkeltbestanddeler, cholinsalicylat, metallion og carboxy-laverealkyl-cellulose, er de ulike sammen-setninger homogene, reproduserbare og konstante, og det har vist seg å være holdbart i tørr, fast form i mer enn fire år, hvilket fra et kommersielt synspunkt kan betraktes som meget tilfredsstillende. Kompleksdannelsen av cholinsalicylatet med et metallion som angitt og carboxy-laverealkyl-cellulose fører således til dannelsen av en usedvanlig stabil, fast kompleksforbindelse som er nyttig for å fremstille faste, farmasøytiske doseformer, som forblir stabile i ninst fire år. Det tørrede pulver av komplekset er således nyttig .for å fremstille farmasøy-tisk godtagbare kapsler, granuler, tabletter og stikkpiller ved i oq for seg kjente metoder, og disse nye tørre faststoffpulver-preparater av cholinsalicylat kan anvendes i hvilke som helst av disse doseformer for behandling av mennesker og dyr.

De fremstilte komplekser kan skilles fra de tidligere beskrevne faste forbindelser, og også fra enkle blandinger av deres bestanddeler, i kraft av deres kjemiske sammensetning og deres kjemiske, fysikalske og farmasøytiske egenskaper.

Forskjellen mellom de enkelte preparater fremgår ved

sammenligning av den kritiske oppløselighet av f.eks. magnesium-carboxymethylcellulose-cholinsalicylat, som er én av de nye korn-pleksforbindelser, med den tidligere kjente kjemiske forbindelse ifølge US patent 3 759 950, cholinmagnesiumsalicylat, i polare

oppløsningsmidler. Elektriske ledningsdata understøtter de kritiske oppløselighetsdata og bekrefter at magnesium-carboxy-

methylcellulose-cholinsalicylatet er betydelig forskjellig fra den tidligere dannede forbindelse magnesium-cholinsalicylat,

idet den har en chelat-intramolekylær struktur, i motsetning til den hydrogen-bindingsstruktur som kjennetegner molekylet ifølge teknikkens stand. Videre skiller den spesifikke elektriske ledningsevne av det dannede, magnesium-carboxymethylcellulose-cholinsalicylat seg fra ledningsevnen av den enkle blanding av dets bestanddeler, som i sin tur skiller seg fra ledningsevnen av den dannede hydrogenbindingsforbindelse ifølge teknikkens stand, dvs. magnesium-cholinsalicylat.

Mengdeforholdene mellom cholinsalicylat, metallion og carboxy-laverealkyl-cellulose som er nødvendige for å danne den nye kompleksforbindelse, kan variere innen et vidt-område. Således er vektmengden av carboxymethylcellulose mellom 2,5% og 25%, mens mengden av cholinsalicylat er mellom 40 vekt% og 9 5 vekt%, og mengden av metallion mellom 2,5% og 35 vekt%.

De nye faste doseformer fremstilt med cholinsalicylat-(carboxy-laverealkyl-cellulose)-metallionkomplekser gir spesi-elle fordeler ved administrering av cholinsalicylat, nemlig en utmerket fysiologisk toleranse, med i det vesentlige fravær av bivirkninger, og bedre terapeutisk effektivitet, tilkjennegitt ved en hurtig økning av mengden av salicylationer i blodet hos mennesker og dyr etter administrering av tabletter, kapsler, granuler eller stikkpiller inneholdende en terapeutisk tilstrekkelig mengde av det passende cholinsalicylat-(carboxy-laverealkyl-cellulose) -aluminiumkompleks eller

-magnesiumkompleks.

De nye frittrislende cholinsalicylatkompleksforbindelser fremstilles ved først å fremstille en oppløsning av carboxy-laverealkyl-cellulose og så tilsette cholinbestanddelen, salicyl-syren og aluminium- eller magnesiumionet.

Den dannede metall-(carboxy-laverealkyl-cellulose)-cholinsalicylatforbindelse får lov til å sette seg, hvorpå den fortykkes, og derpå tørres massen, fortrinnsvis ved en temperatur på

ca. 40°C. De erholdte tørre pulvere inneholdende cholinsalicylat-carboxy-laverealkyl-cellulose-metallkomplekset gir en analyse i god overensstemmelse med de teoretiske mengder av cholinsalicylat, carboxy-laverealkyl-cellulose og det respektive metallion.

Når 10 g av enten aluminium- eller:magnesium-carboxymethylcellulose-cholinsalicylat-kompleks anbringes i en åpen petriskål og utsettes for atmosfæren over lengere tidsrom, forblir pulvrene i sin opprinnelige faste, frittrislende tilstand, uten spaltning. Når de opparbeides til faste farma-søytisk godtagbare doseformer som pakkes og lagres ved værelsetemperatur, er disse farmasøytiske preparater stabile i tidsrom over fire år.

Den generelle fremgangsmåte som anvendes til å fremstille

de nye komplekser, er illustrert nedenfor i detalj.

Det er kjent at carboxymethylcellulose i den tørre syre-form er uoppløselig i vann. Det er nødvendig at carboxymethylcellulose-syren overføres til en vandig oppløsning, og dette kan oppnåes ved å oppløse i vann de vanlige metallsalter av carboxymethylcellulose som f.eks. natrium- eller kalium-carboxymethylcellulose, i den ønskede konsentrasjon, og derpå fjerne det opp-løseliggjørende ion, dvs. natrium- eller kaliumionet ved hjelp av en sur ionebyttekolonne på i og for seg kjent vis. Den nøyaktige sammensetning av den sure ionebyttekolonne er ikke vesentlig og heller ikke kritisk da en hvilken som helst av metallionebytte-harpiksene som anvendes for å fjerne natrium- og kaliumioner fra en oppløsning, er brukbare til dette formål. Ionebytteharpiksene som kjennes i faget som sulfonerte polystyrenpolymerer og som er

tverrbundne polyaminharpikser, er kjent i handelen under vare-merket "Amberlite" eller mere spesielt "Amberlite IR" eller "Amberlite IR-120" harpikser. Harpikser av denne type er be-.skrevet i US patent 2 402 384. Disse harpikser anvendes i hydro-genformen på velkjent måte for å fjerne natrium- og/eller kaliumioner.

f Eksempelvis tillsettes 1 <q>rammolekyl cholincarbonat til den fremstilte vandige oppløsning av carboxymethylcellulose erholdt som eluat fra ionebyttekolonnen efter fjernelse av ff. natrium- eller kaliumionene, og det hele omrøres mens blandingen oppvarmes til ca. 70°C. Røringen fortsettes i ca. 1 time eller inntil der ikke er noe mere brusning. Blandingens pH bestemmes så

og vil være i området 7 - 7,8 med en gjennomsnittlig pH-verdi på 7,4.

Fortrinnsvis tilsettes så 3 grammolekyler salicylsyre til cholinbicarbonat-carboxymethylcelluloseoppløsningen under omrøring, og blandingen oppvarmes og holdes ved ca. 55°C i 1 time. Når all salicylsyre er tilsatt og en oppløsning er erholdt,tillates blandinge å anta værelsetemperatur, og 1 grammolekyl av metalliondonoren tilsettes. Tilsetningen av metalliondonorforbindelsen utføres under'sterk røring, mens temperaturen igjen økes til ca. 70 C.

Når alt av metalldonorforbindelsen er inkorporert i blandingen og oppløsningen er blitt klar, stanses omrøringen,, og satsen settes til side for å sette seg over natten. Efter henstand blir massen tykk, og det hele tørres så i løpet av ca. 24 timer i en ovn innstilt på 80°C. Det erholdte i det vesentlige tørre materiale pulveriseres og tørres så videre i vakuumovn ved en' temperatur på ca. 40 C og 2 rom Hg r til konstant vekt . Det således erholdte tørre pulver er metall-cholinsalicylat-carboxymethylcellulosekomplekset som er stabilt og har enestående og reproduserbare egenskaper.

Metalliondonorforbindelsen beskrevet ovenfor, er en kilde

til metallion, og de følgende donorforbindelser foretrekkes til dette formål:

(a) som kilde til aluminiumioner:

aluminiumisopropoxyd og aluminiumhydroxyd,

(b) som kilde til magnesiumioner:

magnesiumhydroxyd og magnesiumethoxyd,

Når cholinsalicylat fremstilles in situ, kan cholinklorid, cholincarbonat eller et hvilket som helst annet oppløselig salt av cholin anvendes i stedet i ekvimolar mengde som i beskrivelsen ovenfor for cholinbicarbonat. De nye faste pulvere av cholin-salicylat kan også fåes når cholinsalicylat tilsettes til carboxy-methylcelluloseoppløsningen før tilsetning av metallionet.

Det tørre pulver av kompleks erholdt ved foreliggende fremgangsmåte, er hvitt, frittrislende og stabilt, med reproduserbare fysikalske og kjemiske egenskaper. De respektive forbindelser (molforhold av cholin:salicylsyre:metåll er 1:3:1) gir følgende analyse: aluminium-cholinsalicylat-carboxymethylcellulosekomplekset inneholder i det vesentlige 5,1% aluminiumion; 91,65% cholinsalicylat og 3,25% carboxymethylcellulose; magnesium-cholinsalicylat-carboxymethylcellulosekomplekset inneholder i det vesentlige 3,0% magnesiumion, 92,3% cholinsalicylat og 5,16% carboxymethylcellulose. Til sammenligning skal det nevnes at cholinsalicylat-polygalacturonatet ifølge ovennevnte US patent 3 326 760 inneholder mellom 55% og 65% cholinsalicylat.

Når det ønskes å anvende de nye kompleksforbindelser for behandling av mennesker og dyr for å oppnå en analgetisk, anti-pyretisk eller antiinflammatorisk virkning, og for å heve blod-salicylatspeilene, kan en terapeutisk tilstrekkelig mengde av det passende,nye kompleks administreres til mennesker og dyr i doseformen av en tablett, granul, kapsel eller stikkpille. Den foretrukne enhetsdosekonsentrasjonen av de respektive nye tørre cholinsalicylat-(carboxy-laverealkyl-cellulose)-metallion-komplekser i tablett-, kapsel-, granul- eller stikkpilledose-formen er en tilstrekkelig mengde av komplekset til å gi ca. 250 mg salicylatgruppe pr. enhetsdose eller ca. 339 mg aluminium-cholinsalicylat-carboxymethylcellulosekompleksog 370 mg alumihium-cholinsalicylat-carboxymethylcellulosekompleks.

Konsentrasjonsområdet pr. enhetsdose er fra 0 1 g av respektive det nevnte aktive kompleks pr. dose til 1,0 av det valgte aktive kompleks pr. dose. Den nøyaktige dosekonsentra-sjon som kreves, avhenger av det terapeutiske mål som skal oppnåes og den enkelte pasients behov.

De følgende eksempler er gitt for ytterligere å illustrere oppfinnelsen.

Eksempel 1

Ca. 4,5 liter av en Lfø- ±g oppløsning av natriumcarboxy-methylcellulose sirkuleres gjennom en kolonne inneholdende en sur ionebytteharpiks som f.eks. "Amberlite-IR-120H" for å fjerne natriumet. Eluatoppløsningen av carboxymethylcellulose i vann inneholder ca. 0,75 ,vekt% faststoff. En tilstrekkelig mengde av dette eluat til å gi 32,7 9 carboxymethylcellulose anbringes i en glasskolbe forsynt med rører og varmekappe. Carboxymethyl-celluloseoppløsningen oppvarmes til ca. 30°C, og 22,47 9 cholinbicarbonat tilsettes i små porsjoner under hurtig omrøring.

Kraftig oppbrusning inntrer når cholinbicarbonatporsjonene tilsettes, og varmen økes langsomttil 70°C under tilsetningsprosessen. Når alt cholinbicarbonat er tilsatt, omrøres blandingen i ca. 1 time under oppvarmning og får så lov til å avkjøles til værelsetemperatur. Oppløsningens pH er ca. 7,4 med et område fra 7,0 til 7,8- Til denne oppløsning ved værclsetemperatur tilsettes nå 48 g salicylsyre i oppdelte porsjoner under stadig omrøring. Blandingen oppvarmes i 1 time, og temperaturen heves så til 70°C,

og en tilstrekkelig mengde aluminiumisopropoxyd til å gi 2,9 9 aluminiumion tilsettes. Røringen og oppvarmningen fortsettes i 1 time, og derpå hensettes satsen over natten.

Den neste dag sprees den tyknede masse ut i et tynt lag for tørring i en ovn ved 80°C. Når materialet er tørt , pulveriseres det og anbringes så i en vakuumovn for å fortsette tørreprosessen ved en temperatur på 40°C og 737 mm vakuum, inntil to på hverandre følgende prøver ikke viser ytterligere vekttap. Det tørrede pulver males så igjen, pakkes og fylles i glassflasker. Det dannede kompleks er aluminium-cholinsalicylat-carboxymethylcellulose, et hvitt pulver inneholdende 5,1% aluminium, 91,65% cholinsalicylat og 3,25% carboxymethylcellulose. Pulveret er uoppløselig i vann og stabilt ved utsettelse for luft ved værelsetemperatur.

I stedet for aliminiumisopropoxydet beskrevet som kilde

til aluminiumionet, kan der anvendes aluminiumhydroxyd i form av en tørr gel eller aluminium i form av en våt gel, i en mengde tilstrekkelig til å gi en ekvivalent mengde aluminiumion som angitt ovenfor.

Eksempel 2

Til en vandig oppløsning av l6,3 g carboxymethylcellulose

tilsettes 166 g cholinbicarbonat. Blandingen omrøres og oppvarmes inntil gassutviklingen opphører, og derpå tilsettes 4l4,4 9 salicylsyre. Blandingen oppvarmes og omrøres inntil alt fast stoff er gått i oppløsning. Omrøringen fortsettes under-oppvarmning ved 70°C i ca. 1 time,og derpå tilsettes 114,3 9 magnesiumethoxyd. Blandingen omrøres inntil alt fast materiale går i oppløsning,

og oppvarmningen fortsettes i 1 time, hvoretter blandingen hensettes over natten.

Den neste dag tørres oppløsningen til konstant vekt, og det tørre pulver pulveriseres. Den dannede forbindelse er magnesium-cholin-salicylat-carboxymethylcellulose som inneholder 2,5% magnesium, 92,3% cholinsalicylat og 5,l6% carboxymethylcellulose. Det tørre, hvite pulver er uoppløselig i vann og uhygro.skopisk. Det er stabilt i lengre tid når det utsettes for atmosfæren.

Istedenfor magnesiumethoxydet anvendt som magnesiumiondonor, kan man anvende 6l,78 g magnesiumhydroxyd.

Eksempel 3

Når 19 g av enten aluminium-cholinsalicylat-cårboxymethyl-cellulose eller magnesium-cholin-salicylat-carboxymethylcellulose ekstraheres med kloroform og oppløsningsmidlet fordampes, er residuet ikke mere enn 10 mg. Denne prøve viser at det ikke finner sted noen utskillelse av salicylsyre- fra den respektive dannede forbindelse erholdt som resultat av eksempler 1 og 2.

En IO g prøve av cholinsalicylat-carboxymethylcellulose-metallkomplekset - erholdt i eksempel 1 -2 , anbringes på en tarert petriskål som så utsettes for atmosfæren på en åpen hylle. En like stor mengde krystallinsk cholinsalicylat som smelter ved ca. 50°C, fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet i U.S. patent 3.069.321 og anbringes så på en annen petriskål anbrakt ved siden av petriskålen inneholdende den dannede cholinsalicylat-carboxymethylcellulose-metallforbindelse som beskrevet i eksempel 1-2. Begge petriskåler undersøkes med en times mellomrom den første dag og derefter med 8 timers mellomrom. På hvert undersøkelses-tidspunkt veies hver petriskål for å bestemme eventuell økning i vekt på grunn av absorpsjon av vann, og den fysikalske tilstand av det faste materiale bedømmes for å bestemme om noen forandring er inntrådt i de respektive forbindelser. Efter 1 times utsettelse for atmosfæren henflyter den krystallinske cholinsalicylatfor - bindelse fremstilt i henhold til U.S. patent 3.069.321, mens de nye . komplekser fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1-2, forblir i deres opprinnelige, faste form. Det henflytte cholinsalicylat viste en vektøkning på 1,963 mg, hvilket indikerer en absorpsjon av vann på nesten 20%, mens de dannede nye forbindelser viste en økning i vekt på bare 67 mg, hvilket indikerer at der var praktisk talt ingen hygroskopisk aktivitet.

Etter 3 dagers utsettelse for atmosfæren på den åpne hylle absorberte den henflytte cholinsalicylatforbindelse ca. 40 vekt%

(4,136 g), mens de dannede nye komplekser viste en økning i vekt på mindre enn 1% eller 331 mg. De frittrislende pulveregenskaper hos de dannede nye komplekser forblir uforandrede gjennom for-søksperioden. Dette forsøk viser at kompleksdannelse av enhetene inntrer, hvilket modifiserer cholinsalisylatets evne til å absorbere vann fra atmosfæren. Det er kjent at hydrogenbinding forekommer mellom cholinsalicylat og vann, og virkningen av de nye komplekser er en preferensiell blokkering av stedet for hydrogenbinding, hvilket hindrer absorpsjon av vannmolekyler.

I alle de utførte prøver med faste cholinsalicylatkomplekser beskrevet ovenfor, ble de frittrislende pulveregenskaper ikke på-virket ved utsettelse for atmosfæren i 3 dager.

Eksempel

Evnen hos de faste cholinsalicylatpreparater erholdt i eksempel 1-3 ovenfor til å bibeholde sine fasttilstandsegen-skaper, ble bedømt ved å anbringe 2 g prøver av de respektive preparater i tarerte glasskåler og å holde dem under forskjellige fuktige atmosfæriske betingelser med opptil 97% relativ fuktighet ved kontrollert temperatur 37°C. Ved forutbestemte intervaller ble prøvene undersøkt og den fysikalske tilstand av det eksponerte pulver notert.

Cholinsalicylat som smelter ved 49,3°C, fremstilt i henhold til US patent 3 069 321, henfløt i løpet av 2 minutters utsettelse ved alle relative fuktigheter undersøkt.

Magnesium-cholinsalicylat, fremstilt i henhold til US patent 3 759 980, henfløt etter 32 timers utsettelse for en atmosfære på 60% relativ fuktighet ved 37°C, 20 timers utsettelse for en atmosfære med 80% relativ fuktighet ved 37°C og 18 timers utsettelse for en atmosfære med 90% relativ fuktighet ved 37°C.

Magnesium-carboxymethylcellulose-cholinsalicylat erholdt som følge av eksempel 2, forble fast når det ble utsatt i 7 dager for en atmosfære med 90% relativ fuktighet ved 37°C, men henfløt etter 7 dagers utsettelse for en atmosfære med 97% relativ fuktighet ved 37°C.

Aluminium-carboxymethylcellulose-cholinsalicylat erholdt som følge av eksempel 1, var delvis fast etter 7 dagers utsettelse for 80% relativ fuktighet ved 37°C, og også etter 7 dagers utsettelse for en atmosfære med 90% relativ fuktighet ved 37°C.

I beskrivelsen er under omtalen av kompleksene hovedsakelig omtalt carboxymethylcellulose. En hvilken som helst carboxy-laverealkyl-cellulose kan imidlertid anvendes, som carboxymethylcellulose, carboxypropylcellulose, etc. Carboxymethylcellulose er mest foretrukket ut fra hensynet til tilgjengelighet og økonomi.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av et stabilt cholinsalicylat-(carboxy-laverealkyl-cellulose)-metallkompleks, karakterisert ved at der dannes en vandig opp-løsning av en carboxy-laverealkyl-cellulose og cholinsalicylat, at der tilsettes en fysiologisk forlikelig forbindelse av aluminium eller magnesium i en mengde tilstrekkelig til kompleksdannelse med cholinsalicylatet og carboxy-laverealkyl-cellulosen i molforholdet cholin:salicylsyre:metall 1:3:1, at den dannede reaksjonsmasse tillates å stå inntil den tykner, og at den således tyknede reaksjonsmasse tørres.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den vandige oppløsning av 'en carboxy-laverealkyl-cellulose og cholinsalicylat dannes ved å tilsette cholinbicarbonat til en vandig oppløsning av carboxymethylcellulose og tilsette salicylsyre til den dannede oppløsning inntil pH er mellom 7,0 og 7,8.