LU80461A1 - Derives de quinazoline,leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant - Google Patents

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LU80461A1
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alkyl group
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S Campbell
J Stubbs
A Ham
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Pfizer
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Description

D. 5ο.115
-~Ίλ GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG
Brevet N°...................0--Q.....A
du .„..3.1....o.c.to¥r.e......19.18 Monsieur le Ministre de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes
Titre délivré : ....................................... _ . . , „ ..x. T , . . „
Service de la Propriété Industrielle
Γ LUXEMBOURG
Μ I ~l(fo/ ( Demande de Breyet d’invention /. wo......................................................................................................................................................._ : I. Requête ....Xa....SQçiôtO..Î Lte.:. .FFÏ^a ..15.^, ..7,vs; ici. nta Jcflal* ...à (1) CHtmr Régcbligae de .Panera ,....&fc....ay« svelal.l : Ho2, ....Eua..l/Soa..5îi2aâor.,....à...loS:o...^nUiIE!Zi^./r^l,^LcxjeY...X£^S5É;itK.3. (2) .....d$ l>?qyserf agissant en qualité ..flejsænâafellss....................................................................................
dépose........ ce.......tr.snfc.O“.et“Un.....o.c!tobra.....15o.o......S:.Q.ixanfcer£.Ix.riüi 1t.......(3) J. à......15............. .....heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : - 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : ..".D£riy£s.....ds_jsuina.ïialir.e.f......Xanr..„.pm^ d) .......s?.oaî2!ô.sitXQîi.....pli5u;f.sc.eu.tX,guei.....le.s.....confeen.cnt.".*............................................................................................
déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, Que l’(es) inventeurs) est (sent) : .j'.oir............................................................................................................ (5) 2. la délégation de pouvoir, datée de IMUô;Aa.WH.i.i-xslLu le ...3..1...Æ,wtel..w..,.;i,.é:}.S...........
3. la description en langue .... .française..................................... de l’invention en deux exemplaires ; 4......../ /.............. planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le ...3.1.....o.c7W:-re ...13.7.8....................................................................................................-........------............................................................
revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demanae(s) de (6).....-.............................................................déposée(s) en t?) .1::.;..': :C\ H. :;v.-s...........................................................
le ....3 ..lcmæWms 197-7............î7m... Al 13 £/71)- ...................................................................... ................................. (8) au nom de r- Λ... - i:B... ..3:- 33.:.-. .7. ......................................-..........-................................. ........................................................................ (9) éHt_d»œ!eOe pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg .......................................
* ..35.,.7:-11......l/çâl................................................................................................................................................................................................................ CO) ’ sollicite la délivrance d’un brevet d’inve-ntion pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, — avec ajournement de celte délivrance à .........73..................—......... mois.
-4 .........i.......V / ........^.....
il. rrocês-Tcrhxl de Dépôt
La susdite demande de brevet d'invention a été déposée ε-u Ministère de l’Économie Nelb-nale et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en cate du : 21 -y..-' '·' .vm? 1378 =. ..-·.....Pr. le '.r.'c'fire à ......1.5................. heures /’ ^ J-Économie Xstrcnr-le γ çc? darses Moyennes, CO'ÎJ) '(/ - V\ . 7: D. 5o.ll5
REVFNPICATION PE LA PRIORITE
de la demande de brevet /
‘ En GRANDE-BRETAGNE
» Du 3 NOVEMBRE 1977
oUOJUOJ
Mémoire Descriptif » déposé à l’appui d’une demande de
BREVET D’INVENTION
au
Luxembourg |
| au nom de: PFIZER CORPORATION
! i pour: "Dérives de quinazoline, leur procédé de production et j composition pharmaceutique les contenant" .
j ! /1/-· -i ^ i i j i
. ' 1 A
La présente invention concerne des agents théra- * peutiques qui sont des dérivés nouveaux de quinazoline et elle a trait, en particulier, à des dérivés de ce type qui portent en position 4 un groupe pipéridino substitué.
5 Les composés de l'invention sont des inhibiteurs de phosphodiestérase et des stimulants cardiaques dont une classe appréciée élève sélectivement la force de contraction du myocarde sans produire d'accélérations notables du rythme cardiaque. Ces composés sont intéressants à utiliser dans le 10 traitement curatif ou préventif de troubles cardiaques, notam-> ment de l'insuffisance cardiaque.
Les nouveaux composés de quinazoline de la présente invention répondent à la formule :
? L
RO —-p/ RO ’—n3 S N\ ---(I) y (dans laquelle : 15 R est un groupe alkyle inférieur ; et Y représente un groupe de formule :
» -(CHR1) -Z
m * où R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle 20 inferieur et m est égal à 1 ou 2, à condition que lorsque m est égal a 2, les symboles R puissent être identiques ou oix-férents ; et Z est un groupe répondant à l'une des formules : -0C0NR4Rä • 25 -N(R2)CCR3 -N(R2)S02R3 et -n(r2)cc:,:r4r5 ... 2 où 2 - R est un atome d·hydrogène ou un groupe alkyle *3 inférieur, R est un groupe alkyle inférieur, benzyle ou phé-nyle et R et R représentent,indépendamment l'un de l'autre, 5 de l'hydrogène ou un groupe répondant à la définition donnée ci-dessus pour R ), et ils existent également sous la forme de sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique.
Le terme "inférieur" qualifiant un groupe alkyle 10 ou alkoxy signifie que ce groupe contient jusqu'à 6 atomes de * carbone et, de préférence, jusqu'à 4 atomes de carbone, et la chaîne du groupe en question peut être droite ou, le cas échéant, ramifiée.
Les composés de l'invention présentant un ou plu-15 sieurs centres d'asymétrie existent sous la forme d'une ou plusieurs paires d'énantiomorphes et ces paires ou les isomères individuels peuvent être séparés par des opérations physiques, par exemple par cristallisation fractionnée de sels convenables. L'invention couvre les paires séparées de même que leurs mélan-20 ges, à l'état de mélanges racémiques ou sous la forme des isomères optiquement actifs _d et 1_ sépares.
Les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de l'invention sont les sels formés à partir d'acides qui donnent des sels d'addition non 25 toxiques contenant des anions acceptables du point de vue pharmaceutique, tels que des chlorhydrates, bromhydrates, iodhydra-tes, sulfates, bisulfates, phosphates, phosphates acides, acé- * tates, raaléates, fumarates, lactates, tartrates, citrates, glu-conates, saccharates et p-toluènesulfonstes.
1 30 L'activité de stimulation cardiaque des composés ! de l'invention est démontrée par leur efficacité dans un ou * f plusieurs des tests suivants : (a) élévation de la force de con- j traction dans la préparation des deux oreillettes isolées du \ ’ cobaye, exécutant des battements spontanés ; (b) l'élévation de t 35 la contractilité du myocarde (valeur d?/dt max. ventriculaire gauche) chez le chien anesthésié, portant une sonde dans le ventricule gauche ; (c) élévation de la contractilité du myocarde t- chez le chien non anesthésié, avec implantation d’un transduc- * 3 * teur dans le ventricule gauche.
» Dans le test (a)* les réponses inotrope et chrono- trope positives des oreillettes àu composé d'essai sont mesurées à diverses doses et comparées avec les réponses provoquées par 5 l’isoprénaline. La comparaison des courbes obtenues de réponse à la dose donne une mesure de la sélectivité du composé d'essai envers la force de contraction plutôt que la fréquence.
Dans le test (b), l'action inotrope positive du composé d'essai est mesurée chez le chien anesthésié après ad-10 ministration intraveineuse. On détermine ainsi la grandeur et , la durée de l'action inotrope et la sélectivité envers l'élévation de la force plutôt que la fréquence de contraction du composé d'essai, de même que l'on détermine ses effets périphériques, par exemple l'effet exercé sur la pression sanguine.
15 Dans le test (c), Ion mesure l'action inotrope positive du composé d'essai après administration intraveineuse ou orale à un chien non anesthésié portant un transducteur implanté dans le ventricule gauche. On détermine la grandeur et la durée de cette action et la sélectivité envers l'élévation 20 de la force plutôt que la fréquence de contraction du composé d'essai.
Les tests ci-dessus ont permis de constater que les variables ont de préférence las valeurs indiquées ci-après : 25 R est de préférence un groupe méthyle.
Le groupe "-(CHR ) -" est de préférence un groupe de formule -CHg-; ou -CrKCH^ , Z représente de préférence : (a) un groupe -0C0NHR5 dans lequel R5 est un ra-30 dical alkyle en C,, à C. ; 2 3 2 (b) un groupe -N(R )C0R dans lequel R est un 3 atome d'hydrogène ou un radical alkyle en à et R est un radical alkyle en Ch à C. ; f 4 2 3 2 (c) un groupe -N(R )S02R dans lequel R est un 35 atome d'hydrogène ou un radical alkyle en à et R est un radical alkyle en 0Λ à Cphényle ou benzyle ; ou A ^ o 5 2 (d) un aroupe -R(R )CCNHR dans lecuel R est un " 5 atome d'hydrogène ou un radical alkyle en s eu R est. un 4 f 4i.iical alkyle en à C4· * Les composés individuels les plus appréciés sont j,î3 composés de formule (I) dans laquelle R est un radical mé-jj,/le et Y représente un radical de formule : 5 -CH2CH2OCONHC2H5, -ch2ch2nhso2ch3, -CH2CH2N(CH3)S02CH3, -CH2N(CH3)CONH(CH2)2CH3, -CH2CH2N(CH[CH3]2)S02CH3, 10 -CH(CH3)CH2N(CH3)S02CH3, -CH(CH3)CH2N(CH3)COCH3, -CH2N(CH3)CONH(CH2)3CH3, ou -CH(CH3)CH2N(CH3)S02C2H5.
15 L’invention concerne aussi les bioprécurseurs acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de formule (I).
L'expression ''bioprécurseur acceptable du point de vue pharmaceutique” nécessite quelques explications. Il est 20 bien connu en chimie pharmaceutique de maîtriser une propriété physique ou chimique indésirable d'un médicament en transformant ce médicament en un dérivé chimique qui ne présente pas I cette propriété indésirable, mais qui, par administration à un | animal ou un être humain, reprend la forme du médicament ini- ] 25 tial. Par exemple, si le médicament n'est pas bien absorbé lors- I qu'il est administré à l'animal ou au patient par voie orale, on peut le transformer en un dérivé chimique qui est bien absor-| bé et qui reprend la forme du médicament initial dans le sérum ; ^ ou dans les tissus. De même, si un médicament est instable en j 30 solution, il est possible de précarer un dérivé chimique de ce | , .....
] médicament qui est stable et qui peut être ac.aunxscre en solu- i | tion, mais qui est retransformé dans l'organisme en le rr.édica-
A
j ment initial. Le spécialiste en matière de chimie pharmaceuti- \ _ que est conscient des possibilités qui lui sont offertes de 35 remédier à des défauts intrinsèques d’un médicament par cas modifications chimiques qui ne sont que temporaires et qui sont réversibles lors de l'administration à l'animal ou au patient.
4 φ 5
Aux fins du présent mémoire, l’expression "bio-, précurseur acceptable du point de vue pharmaceutique" d’un composé de formule (I) se rapporte à un composé dont la structure est différente de celle des composés de formule (I), mais 5 qui, lorsqu'on l'administre à un animal ou à un être humain, est transformé dans leur organisme en un composé de formule (I).
Les composés de l’invention peuvent être administrés seuls, mais on les administre généralement en mélange avec 10 un véhicule pharmaceutique que l'on choisit compte tenu de la „ voie désirée d’administration et de la pratique pharmaceutique normale. Par exemple, on peut les administrer par voie orale sous la forme de comprimés contenant des excipients tels que l’amidon ou le lactose ou en capsules, seuls ou en mélange 15 avec des excipients, ou sous la forme d’élixirs ou de suspensions contenant des parfums ou des colorants. On peut les injecter par voie parentérale, par exemple par voie intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée. Pour une administration parentérale, on les utilise de la meilleure façon sous la forme 20 d'une solution aqueuse stérile qui peut contenir d'autres corps dissous, par exemple une quantité suffisante de sels ou de glucose pour rendre la solution isotonique.
Pour l'administration à l'homme dans un traitement curatif ou préventif de troubles cardiaques tels qu’une insuf-25 fisance cardiaque congestive, la posologie orale des composés les plus actifs de l'invention doit se situer dans la plage de 20 mg à 1 g/jour, en 2 à 4 prises réparties au cours d'une jour-, née, pour un patient adulte de poids moyen (70 kg). La posologie pour l'administration intraveineuse doit se situer dans la 30 plage de 1 à 300 mg par dose individuelle, par exemple pour le traitement d'une insuffisance cardiaque aigue. Ainsi, pour un patient adulte de taille moyenne, des tablettes ou capsules individuelles pourraient contenir 5 à 250 mg de ^ompcsé actif, dans un véhicule ou support convenable, acceptable du point de 35 vue pharmaceutique.
Par conséquent, la présente invention concerne une composition pharmaceutique qui renferma un composé de formule (I) comme défini ci-dessus ou un sel d'addition d'acide * ____ • i ! 6 i j acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, en association avec un diluant ou support acceptable du- point de vue pharmaceutique.
Les composés de l'invention permettent de stimu-5 1er le coeur d’un animal ou d’un être humain par administration à l’animal ou à l'être humain d’un composé de formule (I) , ou d’un sel de ce composé, comme défini ci-dessus, ou d'une composition pharmaceutique comme défini ci-dessus, en une quantité suffisante pour stimuler le coeur de l’animal ou du pa-10 tient.
Les composés de l'invention peuvent être préparés par divers procédés :
Procédé A
Les composés de formule (X) peuvent être préparés 15 par réaction d’une quinazoline convenablement substituée de formule : î R0-—^ ^ J 1
j RO N
Q1 j (dans laquelle Q représente un radical aisément eliminable . tel que chloro, bromo, iodo, alkoxy inférieur ou (alkyle infé- -i rieur)-thio) avec une amine de formule : j . · Γ ; / »N.
î l J — (III) !
’! Y
i \ ,11 20 la réaction entraînant l’élimination d’une molecuxe HQ . Q est de préférence un radical chloro ou bromo. La réaction est avantageusement conduite dans un solvant organique inerte tel que l'éthanol en chauffant, par exemple, au rerlux dans une plc-ge de températures de 75 à 15CeC pendant une perioae acre^yneiit: * . 7
Environ 4 heures, lorsque Q est un radical chloro, bromo ou iodo, la présence d’une base telle que la triéthylamine ou d'un excès du corps réactionnel de formule (III) est avantageuse.
Le produit peut être isolé et purifié par des 5 opérations classicres.
Les composés de formule (III) sont des composés connus ou peuvent être préparés par des procédés analogues à des procédés connus, par exemple par hydrogénation des dérivés d» pyridine correspondants qui peuvent eux-mêmes être préparés 10 par des procédés classiques.
Procédé B
Les composés de formule (I) dans laquelle Z est 2 5 un groupe -N(R )CC.dHR peuvent être préparés par réaction d’une quinazoline de formule : RO N-Cn^
R0 N
— (IV)
V
(CHR1) j 2 m
NHS
c r 15 avec un isocyanate R NCOf R3 représentant autre chose qu'un - atome d’hydrogène, ou bien, oour précarer des composés dans les-5 quels R est un atome d'hydrogène, avec le cyanate de sodium ou de potassium en présence d'un acide. L'acide peut être introduit en utilisant un sal d'addition d'acide du composé de 20 formule (XV) comme composé de départ. La réaction est habituellement conduite en agitant les corps réactionnels ensemble dans un solvant organique inerte tel que le chloroforme, à la température ambiante pendant une période atteignant environ 72 heures. Le produit peut être isolé et purifié par des opérations 25 classiques.
I.
« * I 8 ι· *
Les composés de départ de formule (IV) peuvent i être préparés par des opérations classiques.
Procédé C
Les composés de formule (I) dans laquelle Z est 5 un groupe -OCONHR^ peuvent être préparés par réaction d'une quinazoline de formule : f N ^
Ro ·— sy ^
| RO
‘ . S* N \ (V) (CHR1) ! I m ; ' oh 5 5/ avec un isocyanate R NCO, R étant autre chose qu'un atome ! d*hydroaènej ou bien, pour préparer les composés dans lesquels 5 R est un atome d'hydrogène, avec le cyanate de sodium ou de Ί0 potassium en présence d'un acide. La réaction est avantageuse-t ment conduite en agitant les corps réactionnels ensemble dans ! un solvant organique inerte tel que le chloroforme, à la tempe- * rature ambiante pendant une période atteignant 24 heures, bien qu'un certain chauffage puisse s’imposer, f 15 Les composés de départ de formule (V) oeuvent t i être préparés par des opérations classiques.
| , Le produit final peut être isolé et purifié par des opérations classiques.
Des sels d'addition d'acides ces composés de for-20 mule (I) peuvent être préparés à partir de la base libre brute ' ou pure par la technique classique qui consiste à faire réagir ' la base libre avec l'acide dans un solvant inerte, par exemple en mélangeant des solutions alcooliques de chaque composant et 4 en recueillant par filtration le précipité résultant. Le produit 25 peut ensuite être purifié par recristallisation.
Les quinacolines de départ utilisées dans les pro-Λ cédés ci-dessus peuvent être préparées par des procédés anale- ¥ . ‘ 9 gués à ceux de l’art antérieur. De même* la pipéridine ou d ' autres composés de départ que l'on utilise sont des composés connus ou peuvent être préparés par des procédés connus.
L’invention est illustrée par les exemples sui- 5 vants :
Exemple 1
Préparation de la 6j7-diméthoxy-4-£4-(2~méthanesulfamido-éthyl)pipéridino3quinazoline “VV'S r S C¥ v^V"^ \ i+ ( * JL il ^ + 2HC1 »3»^ Y »3.^"
Cl ch2ch2kh . so2. ch3 v.
: HCl
V
CH2CH2NH.S02-CH3
On chauffe au reflux pendant 1 heure et demie 10 1,1 g de 4-chloro-6,7-diméthoxy-quinazoline, 1,5 g de chlorhy drate de 4-(2~méthanesulfamidoéthyl)pipéridine et 1,5 ml de triéthylamine dans 30 ml d’éthanol. On laisse ensuite refroidir la solution à la température ambiante, on la concentre sous vide, on la met en suspension dans 70 ml d’eau et on l’alcali-15 nise à pH 10 par addition d’une solution aqueuse à 10 % de carbonate de sodium. On extrait le mélange avec deux fois 70 ml de chloroforme, on rassemble les extraits, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium et on les évapore à sec sous vide. L’huile jaune pâle obtenue est triturée avec 70 ml d’éther en 20 donnant une substance solide blanche que l’on recueille par filtration. Par cristallisation de cette substance solide dans l’éthanol, on obtient 1,7 g de 6,7-~ôiméthoxy~4-£4*-(2-niéfchane~ sulfamidoéthyl)pipéridinolcuinazoline fondant à 162-164CC. Analyse : ‘ 25 C % H % N %
Calculé pour cigH26N4°4^ : 54,8 6,6 14,2
Trouvé : 54,8 6,6 14,4 . ' 10 î ' Les composés suivants ont été préparés comme dans : . l’exemple 1, à partir de 4-chloro-6,7-diméthoxyquinazoline et de la pipéridine convenablement substituée en position 4 :
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- î s \ ï i 11 0 ^ ^ ^ ^ f\l ri CM m C) t> rO «M1 ' 4-1 r\ «s Λ »v f\ r» »« r> c 2 0000 CO cO CO CO i> (D γΊ V^v4 rl W ^ 0) M ^ 3 0 CT W CU *H /0 wmx: votn en ο o en r^oo O -rl 00 H r r -% ·ν*> ^ r- r-i'QJc co o i> co r^r·'· m x: 0 C-U Li < 52 a 3 Γ" o ^ co ^ σ\ γπ co
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Exemple 16
Préparation de la 6,7—dimethoxy—4—£4—(3—n—butylureidômethyl)— pipéridinojquinazoline CH3° I 1+ CH, (CH,) MCO—$ I 1 3 2f .3ο\Λ/»
Γ Ί fS
V V
CH2NH2 ch2nh.co.nh(ch2)3ch3
On ajoute 1,8 g d'isocyanate de n~butyle à une 5 solution sous agitation de 5 g de 6,7-diméthoxy-4-[4-(amino-méthyl)pipéridino]quinasoline dans 100 ml de chloroforme anhydre. On agite ensuite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures, puis on le laisse reposer pendant 72 heures. Cn ajoute un volume égal d’acide chlorhydrique IN, on sépare la 10 phase organique et on alcalinise la phase aqueuse à pH 10 par addition d'une solution aqueuse de carbonate de potassium. On extrait le mélange avec deux fois 100 ml de chloroforme, on rassemble les extraits, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium et on les évapore à sec sous vide. La substance soli-15 de résultante est recristallisée deux fois dans 1'scetonitnle puis une fois dans un mélange d’isopropanol et d'éther en donnant 3,3 g de 6,7-diméihoxy--4-£4-(3-n-butyluréidornéthyl 5pipé-ridinojquinazoline fondant à 141~143°C.
Analyse : 2o C % H % N %
Calculé pour C21H31N5°3 : 62,& 7,8 17,4
Trouvé : 52,7 7,8 17,7 u / · 14
Exemple 17
Préparation de la 6,7-diméthoxy-4-[4-(2-N-éthylcarbamoyloxy-éthyl)pipéridino]quinazoline Y n i ch3° γγ y y
|J 1 + CH CH-NCO -y | I
CIL· ° N y-A. ^ N
J I CH3°
Y L
T A
ch2ch2oh ch2ch2oconhch2ch3
On agite ensemble 1,5 g de 6,7-diméthoxy-4-[4-(2-5 hydroxyéthyl)pipéridinojquinazolir.e et 4 g d’isocyanate d’ét'ny-
Ile dans 50 ml de chloroforme anhydre à la température ambiante pendant 18 heures, puis on chauffe au reflux pendant 7 heures.
| On laisse refroidir la solution à la température ambiante et | on la concentre sous vide pour obtenir une huile incolore que j 10 l’on dissout dans le volume minimal de chloroforme ; on charge | la solution à la partie supérieure d’une colonne chromatogra- I phique de 100 g de "Florisil" (marque déposée) dans du chloro- | forme. On élue la colonne avec du chloroforma à 5 % de métha- j nol. On recueille des fractions de 50 ml que l'on contrôle par 15 chromatographie sur couche mince. Les fractions convenables sont ; · rassemblées et évaporées à sec sous vide en donnant 0,8 g de ; 6,7~dxrnethoxy~4-[4-(2-N~éthylcarbanoyloxyéthyl)pipéridino]qui- nazoline pure fondant à 145QC.
Analyse : 20 C % h % N %
Calcule pour ^20^28^4^4 1 61,8 7,3 14,4
Trouvé : 61,5 7,5 14,5
Les Préparations ci-dessus, dans lesquelles toutes les températures sont exprimées an cC, illustrent la production 25 de certains des composés de départ utilisés dans les exemples or éc édents.
/ ' ‘ Préparation 1 15 (A) Préparation de la 4-(2-méthanesulfamidoéthyl)- pyridine_ [/ \ CH S02C1 // ^ ^ J— CH2CH2NH2--ÿ -CH2CH2NH'S02CH3
On ajoute lentement 3,5 g de chlorure de methane-5 sulfonyle à 3,6 g de 4-(2~aminoéthyl)pyridine et 3,0 g de tri-éthylamine dans 40 ml de chloroforme. On maintient la température au-dessous de 40°C pendant l'addition, puis on laisse reposer la solution de couleur orangée pendant environ 16 heures à la température ambiante. On ajoute ensuite 50 ml d'eau, on 10 sépare la phase chloroformique et on extrait la phase aqueuse avec 100 ml de chloroforme. Les deux solutions chloroformiques sont rassemblées, déshydratées sur du sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide en donnant une huile jaune qui se solidifie immédiatement. Cette substance solide donne par re-15 cristallisation dans l’éthanol des cristaux blancs de 4—(2— rnéthanesulfamidoéthyl)pyridine (1,4 g).
Un petit échantillon recristallisé dans l'éthanol fond à 114~116°C.
Analyse : 2o C % H % N %
Calculé pour : 46,0 6,0 14,0
Trouvé : 47,9 6,0 14,0 (B) Préparation de la 4-(2-méthanesulfamidoéthyl)- pyridine______________ // ^ hydrog ena t ion_ / ^_ N J—CH2CH2KK.S02CH3 -------- ? HN\y ch2ch2kh. so2ce3 1 25 On acidifie à pH 2 par addition d'acide chlorhy drique 2N une solution de 8,4 g de 4-(2-methanesulramidoerhyl; -pyridine dans 85 ml d'éthanol et on 1'hydrogéné à la tempera- I . · 16 ture ambiante et sous pression de 3,5 bars par passage sur un catalyseur à l'oxyde de platine jusqu'à ce que l'absorption i d'hydrogène ait cessé. On enlève ensuite le catalyseur par fil tration et on évapore le filtrat à sec sous vide pour obtenir 5 une substance solide blanche que l'on dissout dans le volume minimal d'éthanol chaud ; on filtre rapidement la solution et on la maintient pendant environ 16 heures à la température ambiante. Les cristaux blancs formés sont recueillis par filtration et séchés en donnant 8,3 g de chlorhydrate de 4-(2-méthane-10 suifamidoéthyl)pipéridine fondant à 165-167°C.
. Analyse : C % H % N %
Calculé pour cgHigN2°2S:HC1 ; 39,6 7,9 11,5
Trouvé : 39,6 7,8 11,7 ! 15 On a écalement fait la synthèse des comoosés sui- j , ------- î vants en opérant comme dans la partie (A) et en utilisant le j chlorure de sulfonyle ou le chlorure d'acide correspondant : ! Cxalate de 4—(2-[]N—isopropylméthanesulfamido] — j éthyDpyridine fondant à 129-131° i 20 Analyse : 1 c % H % N % \ Calculé pour C3/iHigN202S.C2H204 : 47,0 6,1 8,4 j Trouvé : 46,7 6,2 8,0 j 4-(2—[[N-mé’chylmerhanesulf amidojéthyl î pyridine — ! 25 huile brute ; (4_(2-bsnzenesulfamidoéthylJpyridine, ooint de (fusion 109-110°, , Analyse : ? C % h % N % 30 Calculé pour ci3Hi4N2°2S : 59,5 5,4 10,7
Trouvé : 59,5 5,4 10,6 (oxalate de dl~4~(l-^h-méthylméthanesulfamidoj- prop-2-yl)pyridine, fondant à 155-158° ; (4-(2-[N-me thy1phény1mé t h an es u1f ami do]ét hy1pyri-35 (dine fondant à 109-110°
An_alyse : C % H % N %
Calculé pour C^H^N^S : 62,1 6,3 9,7
Trouvé : 62.0 6,3 5,7 ' · 17 * 4-(2-|_N-méthylpropanesulfamido]éthyl )pyridine ; dl-*4“(l-[N~méthyléthanesulfamido]prop-2-yl ) pyri- dine ; et 4-(2-[N-méthylbutyramido]éthyl)pyridine.
5 Les composés ci-dessus ont ensuite été hydrogénés comme dans la partie (B) pour former les pipéridines correspondantes.
Préparation 2 (A) 4-(3-n-butyl-l-méthyluréldométhyl)pyridine 10 On agite 3,6 g de 4-(N-méthylaminométhyl)pyridine dans 70 ml de chloroforme anhydre et on refroidit le mélange au bain de glace tout en ajoutant lentement goutte à goutte 9,9 g d'isocyanate de n-butyle.
On laisse ensuite reposer le mélange à la tempé-15 rature ambiante pendant environ 16 heures, puis on ajoute 15 ml de méthanol et on continue d'agiter pendant 30 minutes. On chasse les solvants par évaporation à sec sous vide et on redissout le résidu dans 50 ml d'acétate d'éthyle. L'oxalate est précipité par traitement de la solution avec un léger excès 20 d'acide oxalique dans l'acétate d'éthyle. Par recristallisation dans 1'isopropanol, on obtient 7,2 g de sesqui-oxalate de 4-(3-n-butyl-l-méihyluréidométhyl)pyridine pur fondant à 86-90°. Analyse : C % H % N % 25 Calculé pour ci2H19N3°* '1/2 ) : 50,6 6,2 14,8
Trouvé : 50,4 6,6 11,9
On fait également la synthèse des composés sui-vants, par un procédé similaire : 30 4~(2-[3~éthyluréido]éthyl)pyridine - base brute, non purifiée 4_[l_înéthyl~3-n-propyluréidométhyl )pyridine - base brute, non purifiée 4_(2~[3~éthyl-l~rnéthyluréido]éthyl ) pyridine - base 35 brute, non purifiée (B) Las pyridin.es ci-dassus ont ensuite été hydrogénées en pipéridines correspondantes, conformement au paragraphe (B) de la Préparation 1.
r / 18
Préparation 3 • » (A) Préparation de la 6,7-diméthoxy-4-[4-(amino-méthyl)pipéridino]quinazoline H CH0 Γ
N JL H CH O „ CH.O
f n r-% yvsVv\ 1+ ! -) I l-> | i Κ^\ίί>·Ν I ' T HH 0 | CH_0 f
CH NB .. 3 ci 3 J
ô- y L J ch2nh2
On chauffe au reflux 11,4 g de 4-(arinoïnéthyl)pipé-5 ridine et 10,6 g de benzaldéhyde dans 200 ml de rsnzèna dans un ballon équipé d’un séparateur d’eau de Dean et Stark. Bien que la libération de l’eau ait pratiquement cessé au bout de 4 heures, on continue de chauffer pendant 8 heures. On chasse ensuite le benzène sous vide pour obtenir une huile.
10 La préparation ci-dessus est répétés sur la même échelle et les deux produits sont rassemblés, ce rui donne 22,5 g de 4-(benzylideneaminomethyl)pipéridine br_ce.
On laisse reposer à la température ambiante pendant * 72 heures 20 g de 4~(benzylidàneaminoir.éthyl)pipérriine brute I 15 et 22,5 g de 4-chloro-6,7-diméthoxyeuinazoline da~s 500 ml de ï diméthylacétamide. On évapore ensuite le mélange ?. sec sous vide ! ‘ pour obtenir une substance solide qu’on triture a-=c 150 ml d’éther et qu’on filtre. Le filtrat d’éther est é spore a sec sous vida, l’huile résultante est chauffée à 95cC rendant une 20 heure et demie avec 10 ml d’acide chlorhydrique c:-centré, puis • elle est diluée avec 20 ml d’eau et extraite avec :eux fois 100 ml de chloroforme. L’extrait chloroformique e;- lavé avec deux fois 20 ml d’eau et les eaux de levage sont rassemblées avec la solution acide diluée restant ce 1’extrsc:.on chloro- / - 19 . ' formique, et le mélange est alcalinisé à pH 11 par addition d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. La solution basique est ensuite extraite avec deux fois 100 ml de chloroforme et les extraits sont déshydratés sur du sulfate de magné-5 sium (solution A).
La substance solide recueillie par trituration à l'éther est agitée avec du chloroforme et filtrée. Le filtrat chloroformique est traité de la même manière que le filtrat d'éther ci-dessus pour obtenir la solution (B).
10 Les solutions A et B sont rassemblées, évaporées à sec sous vide et cristallisées dans du méthylcyclohexane en donnant 11 g de 6,7-diméthoxy-4-[[4-(aminométhyl)pipéridino]-quinazoline fondant à 144~146°C.
Analyse : 15 C % H % N %
Calculé pour ci5H22N4°2 : 63,6 7,3 18,5
Trouvé : 63,3 7,3 17,S
Préparation 4 dl-4-(1~[N-méthylacétamido]prop-2-yl)pyridine ^ On traite 4,5 g de dl-4~(l-méthylaminopro-2-yl)- pyridine dans 15 ml d'acide acétique en ajoutant avec précaution 10 ml d'anhydride acétique, puis on laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant environ 16 heures. On ajoute ensuite 20 ml de methanol pour détruire l'anhydride acé-25 tique en excès, puis on évapore sous vide (à 40°C) pour chasser le méthanol et l'acétate de méthyle. On dilue le résidu avec de l'eau et on le traite par portions avec du carbonate de so-. dium anhydre jusqu'à ce que le pH soit alcalin (pH 10-12).
On extrait la suspension huileuse avec trois fois 60 ml de 30 chloroforme et on déshydrate les extraits rassemblés sur du carbonate de sodium, puis on les évapore à sec sous vide pour obtenir 6,S g d'une huile pratiquement incolore. On distille cette huile pour obtenir 3 g de dl— l-(/l-[i',,-méthylacétamido3prop-2-yl}-pyridine pure bouillant à !38-140°/0,4 mm de mercure (sous la 35 forme d'une huile incolore).
* Analvse : C % H % N %
Calculs oour C^ru-KbG.l/2H9G : 65,7 8,5 13,S
i 1*0 uV 0 - CO j C O ; J — ^ ^ * . ’ · 20 ' * La synthèse du composé suivant a été effectuée par un procédé similaire : 4-(acétamidométhyl)pyridine, fondant à 83-88°.
Le composé ci-dessus a ensuite été hydrogéné comme 5 dans le paragraphe (B) de l’exemple 1 pour former les pipéri-dines correspondantes.
Préparation 5 4-(2-isopropylaminoéthyl)pyridine
On mélange 21 g de 4-vinylpyridine, 24 g d'isopro-10 pylamine, 40 g d'acide chlorhydrique concentré et 100 ml d’eau . en refroidissant, puis on fait bouillir le mélange au reflux pendant 20 heures. On le. refroidit, on l’alcalinise à un pH de 12-13 (hydroxyde de sodium à 20 %) et on l’extrait avec trois fois 200 ml de chloroforme. Les extraits rassemblés sont lavés 15 avec 100 ml d’eau, déshydratés sur du sulfate de magnésium et évaporés sous vide en donnant une huile verte. L'huile est dis- î tillée et la fraction bouillant à 84-90°C/l mm est recueillie s | (16,5 g) et identifiée par spectroscopie de résonance magnéti que nucléaire j il s'agit de la 4-(2-isopropylaminoéthyl)pyri~ 20 dine.
Par un mode opératoire similaire, on effectue également la synthèse des composés suivants ; 4-(2-aminoéthyl)pyridine 4-(2-methylaminoéthyl)pyridine, et | 25 dl-4-(i-néthy!aminoprop-2-yl)pyridine.
ί ! ^ j | î
J
! *

Claims (3)

1. Procédé analogique pour la préparation d'un composé de formule : 9 i. RO HO 5 ^ (I) f/ N ^ Y dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur, et Y représente un groupe de formule : -(CHR1) -Z m dans laquelle R* est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et m est égal à 1 ou 2, à condition que, lorsque m est égal à 2, les symboles R puissent être identiques ou différents ; et Z est un groupe répondant à l'une des formules suivantes -ûconr4r5 -N(R2)COR3 -n(r2)so2r3 et -N(R2)CÛNR4R5 2 3 où R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R est un groupe alkyle inférieur, un groupe benzyle ou un groupe 'phényle, tandis que R4 et R~* représentent chacun indépendamment 3 l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe défini pour R ci-dessiis, ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutd quement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir une quinazoline de formule : v fi I * » Κ0~τΎ*ί Il (II) RO / N Q1 dans laquelle R a la signification définie ci-dessus et est un groupe s’éliminant aisément tel qu'un atome de chlore, un atome de brome, un atome d'iode, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe alkyl inférieur-thio, avec une amine de formule : H <* ( (III) y dans laquelle Y a la signification définie ci-dessus, cette réaction étant facultativement suivie de la transformation du produit de formule (l) en un sel d'addition d'acide pharmaceutique-ment acceptable par réaction avec un acide non toxique.
2. Procédé analogique pour la préparation d'un coropos de formule : * t RO___V/Vr" i jl N i 5 Y (I) V dans laquelle R est un gi-oupe alkyle infériexir 5 j Y est un groupe de formule -(CHR1) -Z dans laquelle i R* est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et m est ! égal à 1 ou 2, à condition que, lorsque m est égal à 2, les symboles R1 puissent être identiques ou différents, tandis que Z re- présente un groupe de formule -N(R )COkIiR ou —OCObHR dans laquelle 2 5 R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inferieur et R est / un*atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe benzyle οίι un groupe phényle, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir une quinazoline de formule : ko » ko N N>. — (IV) "" (V) v V (CHR1) \CHr1U 1. m I m * NHR2 OH «* ------ 12. où R, R , R et m ont les significations definies ci-dessus, avec un isocyanate de formule R^NCO dans laquelle R~* a la signification définie ci-dessus, mais ne représente pas un atome d'hydrogène ou, pour préparer des composés dans lesquels R^ est un atome d'hydrogéné, avec du cyanate de sodium ou du cyanate de potassium en presence d'un acide, cette réaction étant facultativement suivie de la transformation du produit de formule (i) en un sel d'addition d'acide pharmaceutique-ment acceptable par réaction avec un acide non toxique.
3. Procédé suivant l’une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que R est le groupe CH_, tandis que 1 ^ -(CHR ) - est un groupe -CH^-, un groupe -Cl^CH^- ou un groupe -ch(ch3)ch2-. »
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