CH637131A5

CH637131A5 - 4-amino-2-piperidino-chinazolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung solcher derivate in arzneimitteln.

Info

Publication number: CH637131A5
Application number: CH1175578A
Authority: CH
Inventors: Simon Fraser Campbell; John Christopher Danilewicz; Colin William Greengrass
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1977-11-16
Filing date: 1978-11-15
Publication date: 1983-07-15
Also published as: DE2849392A1; NL7811236A; BE872023A; AU509348B2; FR2409267B1; LU80531A1; ATA816678A; AT365183B; CA1088068A; NL174646C; JPS5481282A; NL174646B; GB2010824A; JPS5623991B2; GB2010824B; SE7811770L; AU4157678A; FR2409267A1

Description

Die Erfindung führt ferner zu einem Verfahren zum Behandeln eines Tieres, den Menschen eingeschlossen, mit Hypertension, wobei dem Tier eine antihypertensive Menge einer Verbindung der Formel (I) oder von deren pharmazeutisch annehmbarem Säureadditionssalz oder eines wie oben definierten Arzneimittels verabreicht wird.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung:

30

35

Beispiel 1

Herstellung von 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(2-äthoxy-äthoxy)-piperidino]chinazolin-Hydrochlorid och2CH2OC2H5

0CH„CHo0C„Hr 2 2 2 5

ss xyäthoxy)piperidino]chinazolin-Hydrochlorid (3,4 g), Schmp.219-220°C.

Analyse für Ci^sNtO^ HCl:

4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin (4,3 g), 4-(2-Äthoxyäthoxy)piperidin (3,2 g) und Triäthylamin (10 ml) in n-Butanol (400 ml) wurden über Nacht unter einer Stickstoffatmosphäre auf Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde dann gekühlt, im Vakuum eingeengt, und der Rückstand (mit wässrigem NaiCCb) basisch gemacht und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden eingeengt, und der Rückstand wurde an neutralem Aluminiumoxid (150 g, Qualität I, mit 5 ml Wasser desakti-viert) chromatographiert. Elution mit Chloroform ergab ein Rohprodukt (3,6 g), das durch Behandeln mit Chlorwasserstoff in Äthanol in das Hydrochlorid überführt wurde. Das Hydrochlorid wurde dann aus Äthanol/Isopropanol umkristallisiert und lieferte 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(2-ätho-

«0 Gef.: C 55,4; H 7,2; N 13,5% Ber.: C 55,3; H 7,1; N 13,6%

Beispiele 2-7

«s Die folgenden Chinazoline wurden ähnlich Beispiel 1 hergestellt, ausgehend von 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxy-chinazolin und dem geeignet substituierten Piperidin, und wurden in der angegebenen Form isoliert.

637131

Beispiel X

isolierte Form und Schmp. (°C)

Analyse % (Theoretisch in Klammern) C H N

-OCH2CH2O-II-C4H9 CH3

Hydrochlorid 199-201°

57.5 (57.2) 7.6 (7.5)

12.7(12.7)

-OCH2C-OH

I

CH3 CH3

I

-OCH2-C-OC2H5

CH3

-0CH2CH20CH(CH3)2 CH3

freie Base, 204-205°

61.0(60.6) 7.7(7.5) 14.9(14.9)

Hydrochlorid-Monohydrat, 54.7(55.0) 7.5(7.7) 12.1 (12.2) 244-246°

freie Base, 130-134°

60.9(61.5) 7.7(7.7)

13.8 (14.4)

6 -OCH2CH-OC6H5

7 -OCH2CH2O

Hydrochlorid, 222-223° 60.1(60.7) 6.4(6.6) 12.0(11.8) Hydrochlorid, 210-211° 57.9(58.3) 7.2(7.4) 12.4(12.4)

Die folgenden geringen Unterschiede bei der Arbeitsweise gegenüber Beispiel 1 sollten erwähnt werden. In Beispiel 3 wurde das Produkt aus der chromatographischen Reinigung direkt ohne Überführung in ein Hydrochlorid umkristallisiert. In den Beispielen 5 und 7 wurde Siliciumdioxid für die 40 chromatographische Reinigung verwendet. Beim Beispiel 6 wurde der Rückstand nach dem Einengen des ursprünglichen

Reaktionsgemischs (der ein Hydrochlorid war) aus Dimethyl- Analyse für Ci9H2sN404- HCl: formamid umkristallisiert und dann direkt an Siliciumdioxid chromatographiert.

fluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit Diäthyläther gerührt, der Feststoff gesammelt und zweimal aus Isopropanol umkristallisiert, um 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(2-methoxy-n-pro-poxy)piperidino]chinazolin-Hydrochlorid (2,8 g), Schmp. 239-241°C, zu ergeben.

45

Beispiel 8

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(2-methoxy-n-propoxy)pipe-ridino]chinazolin-Hydrochlorid

4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin (3,6 g), 4-(2- 50 Methoxy-n-propoxy)piperidin (3,0 g) und Triäthylamin(l ,5 g) in n-Butanol wurden 30 h unter Rück-

Gef.: C 55,1; H 7,2; N 13,6%

Ber.: C 55,2; H 7,1; N 13,6%.

Beispiele 9-22

Die folgenden Chinazoline wurden ähnlich Beispiel 8, ausgehend von 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin und dem geeignet substituierten Piperidin, hergestellt und in der angegebenen Form isoliert.

yO

CH30

Beispiel isolierte Form und Schmp. (°C)

Analyse % (Theoretisch in Klammern) H N

9 -OCH2CH2OH

Hydrochlorid-Hemihydrat, 51.8(51.8) 6.3(6.7) 14.1(14.2) 252-253°

9

637131

Beispiel X

isolierte Form und Schmp. (°C)

Analyse % (Theoretisch in Klammern) H N

10

11

12

13

14

15

16

f>-CH3 Hydrochlorid-Hemihydrat, 6A(ßJ)

F Hydrochlorid, 226-227° 57.6(57.7) 5.9(5.9) -OCH2CH2O OCH3 Hydrochlorid-Hydrate, ^ (5ß 6) ^ ^

Hydrochlorid, 203-204° 57.5 (57.6) 6.3 (6.4)

-OCH2CH2'

f \

O

11.8(11.6) 12.0(11.7) 11.1(11.0) 10.7(10.8)

57.4(57.7) 6.3(6.4) 11.0(11.2)

CF3 Hydrochlorid, 259-261° 54.0(54.5) 5.4(5.3) 10.9(10.6)

NH2?72d-SÌ°l0rÌd"HemÌhydrat' 56'4 (56'2) 5"9 (6-D 14-° (I3-7)

17 -OCH2CH2O—/ Hydrochlorid-Hydrat, 55.2(55.2) 6.2(6.2) 13.4(13.4)

^=4-CNH2

18 -OCH2CH2OCH3

Hydrochlorid, 220-222° 53.8(54.2) 7.0(6.8) 14.1 (14.0)

19 -OCH2CH2OC6H5

CH3

I

20 -OCH2CHOH

CH3

I

21 -OCH2CH-OC2H5

CH3

I

22 -OCH2C.OCH3

I

CH3

Hydrochlorid 232-233° 59.5(59.9) 6.6(6.3) 12.3(12.2)

Hydochlorid-Hemihydrat 52.8(53.0) 6.7(6.7) 13.7(13.7) 245-246°

Hydrochlorid-Hemihydrat, 55.6(55.1) 7.2(7.4) 12.5(12.8) 217-218°

Hydrochlorid 239-242° 56.0(56.3) 7.5(7.3) 12.8(13.1)

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung bestimmter Ausgangsmaterialien, die in den vorhergehenden Beispielen verwendet wurden:

Beispiel A

Herstellung von 4-(2-Methoxyäthoxy)piperidin Eine Lösung von N-Acetyl-4-hydroxypiperidin (30,5 g) in Dimethylformamid (200 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (11,26 g 50%ige Dispersion in Mineralöl) in Dimethylformamid (300 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre getropft. Die Reaktionstemperatur wurde durch Aussenkühlung unter 30°C gehalten, und nach beendeter Zugabe wurde weitere 1,25 h gerührt. Eine Lösung

65

von l-Brom-2-methoxyäthan (32,6 g) in Dimethylformamid (100 ml) wurde dann unter Aussenkühlung zugetropft, und die erhaltene klare Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum eingeengt, der Rückstand zwischen Wasser und Chloroform verteilt, die organischen Extrakte (über Na2S04) getrocknet und eingeengt, um einen rohen Rückstand (16,1 g) zu hinterlassen. Die obige wässrige Phase wurde mit Natriumchlorid gesättigt, weiter mit Chloroform extrahiert, und die organische Phase wurde (über Na2SÛ4) getrocknet und eingeengt, um einen weiteren Rückstand (9,2 g) zurückzulassen. Dieser Rückstand wurde mit dem ersten Rückstand vereinigt und auf einem Dampfbad über Nacht mit Salzsäure

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(243 ml, 2 n) erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Chloroform extrahiert, um restliches Mineralöl zu entfernen, die wässrige Phase wurde aufkonzentriert, mit Natriumhydroxid (pH 12) basisch gemacht, dann erneut mit Chloroform extrahiert.

Die organischen Extrakte wuden mit Salzlösung gewaschen, (über Na2S04) getrocknet und eingeengt, um 4-(2-Methoxyäthoxy)piperidin (8,3 g) zurückzulassen. Eine Probe dieses Produkts in Äthylacetat wurde durch Zugabe ätherischer Oxalsäure in das Oxalat überführt, worauf aus Äthanol umkristallisiert wurde; das Oxalat hatte einen Schmp. von 86-88°C.

(Theoretisch in Klammern) C H N

B -OCH2CH2OC6H5 Oxalat 144-145° 58.5(57.9) 6.8(6.8) 4.3(4.5)

C -OCmCHzO-n-CdFh Oxalat-Hemihydrat 86-88° 52.4(52.0) 8.4(8.7) 4.8(4.7)

D -OCH2CH2OC2H5 Oxalat 93-95° 50.5(50.2) 8.2(8.0) 5.2(5.3)

10

Analyse für C8Hi7N02- (C02H)2:

Gef.: C 48,1; H 7,6; N 5,6%

s Ber.: C 48,2; H 7,7; N 5,6%.

Die folgenden Piperidinderivate wurden nach Arbeitsweisen ähnlich der des Beispiels A hergestellt, ausgehend von N-Acetyl-4-hydroxypiperidin und dem geeigneten Bromid. 10 Hydrolyse der N-acetylierten Zwischenstufen in Beispielen B und D erfolgte unter Verwendung von verdünntem Natrium-hydroxid anstelle von verdünnter Salzsäure.

Beispiel E

Herstellung von N-Acetyl-4-allyloxypiperidin Eine Lösung von N-Acetyl-4-hydroxypiperidin ( 100 g) in 30 Dimethylformamid (250 ml) wurde zu Natriumhydrid (38 g, 50%ige Mineralöldispersion) unter einer Stickstoffatmosphäre getropft. Das Gemisch wurde 2 h gerührt, dann wurde Ällylbromid (93 g) langsam zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur durch Aussenkühlung bei 25°C gehalten wurde. 35 Das Gemisch wurde dann bei Raumtemperatur über Nacht , gerührt, mit Isopropanol (20 ml) und Äther (500 ml) ver- : dünnt, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Destillation des Rückstands lieferte N-Acetyl-4-allyloxypiperidin ( 108,8 g), Sdp. 128°C/2 mm, spektroskopisch identifiziert. 40

Beispiel F

Herstellung von 4-(2-Äthoxy-n-propoxy)piperidin

Eine Lösung von N-Acetyl-4-allyloxypiperidin (6,4 g) in absolutem Äthanol (10 ml) wurde zu einer gerührten Suspen- 45 sion von Quecksilber(II)acetat (11,5 g) in Äthanol (50 ml) bei Raumtemperatur getropft. Nach 20 min hatte sich das Quecks silber(II)acetat gelöst, und das Gemisch wurde weitere , 40 min gerührt, in Eiswasser gekühlt, und dann wurde Natri- ' umhydroxid (20 ml, 5 n) zugesetzt. Während der Zugabe bil- so dete sich ein gelber Niederschlag. Eine Lösung von Natriumborhydrid ( 1,3 g) in Natriumhydroxid (20 ml, 5 n) wurde dann zugegeben, das Gemisch 10 min gerührt und Essigsäure zugesetzt, um den pH auf 6 zu bringen. Das Gemisch wurde vom ausgefallenen Quecksilber abfiltriert, das Äthanol im ss Vakum eingeengt und die erhaltene wässrige Phase mit Chloroform extrahiert.

Die organischen Extrakte wurden (über Na2S04)

getrocknet, im Vakuum eingeengt, und der erhaltene rohe Rückstand (7,5 g) in Äthanol (50 ml) aufgenommen und über 60 Nacht mit Natriumhydroxid (20 ml, 5 n) und Wasser (20 ml) unter Rückfluss erhitzt. Der grösste Teil des Äthanols wurde dann im Vakuum entfernt, die wässrige Schicht mit Äther extrahiert, die Extrakte (über Na2S04) getrocknet und eingeengt, um einen Rückstand (5 g) zu hinterlassen. Dünn- 65 Schichtchromatographie zeigte unvollständige Hydrolyse der Acetylfunktion an, so dass der Rückstand mit Salzsäure (20 ml, 2 n) behandelt und auf einem Dampfbad 10 h erhitzt wurde. Das Gemisch wurde dann mit Äther gewaschen, die wässrige Phase (mit NaîCOa) basisch gemacht, mit Äther extrahiert, und der organische Extrakt (über Na2S04) getrocknet und eingeengt, um einen Rückstand (4,3 g) zurückzulassen. Destillation des Rückstands lieferte 4-(2-Äthoxy-n-propoxy)piperidin (3,0 g), Sdp. 112-116°C/ 10 mm, wovon das Sesquioxalat durch Umsetzen einer ätherischen Lösung des Piperidins mit ätherischer Oxalsäure hergestellt wurde, dann wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, das Oxalat hatte einen Schmp. von 68-70°C.

Analyse für C10H21NO2. l,5(COaH)2:

Gef.: C 48,3; H 7,5; N 4,7%

Ber.: C 48,4; H 7,5; N 4,4%

Beispiel G

Herstellung von 4-(2-Hydroxy-n-propoxy)piperidin

N-Acetyl-4-allyloxypiperidin (18 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde zu einer gerührten gelben Suspension von Quecksilber (Il)acetat (34 g) in einem Gemisch von Wasser (120 ml) und Tetrahydrofuran (120 ml) getropft. Die Suspension löste sich während der Zugabe, und die erhaltene klare Lösung wurde 20 min bei Raumtemperatur gelöst, dann wurde Natriumhydroxid (70 ml, 5 n) zugesetzt, wobei mit Eis/Wasser gekühlt wurde. Die so erhaltene Zwischenverbindung wurde dann durch Zugabe von Natriumborhydrid (2 g) in Natriumhydroxid (40 ml, 5 n) reduziert, worauf das überschüssige Hydrid nach 10 min mit Eisessig zerstört wurde. Die flüssige Phase wurde dann dekantiert, mit Natriumchlorid gesättigt, die organische Phase abgetrennt und die verbleibende wässrige Schicht viermal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden (über Na2S04) getrocknet und im Vakuum unter Zurücklassung eines farblosen Öls (23 g) eingeengt.

Dieses Öl wurde mit 5 n Natriumhydroxid bei Raumtemperatur 16 h, dann 2 h bei 100°C, gerührt. Die Lösung wurde dann mit Chloroform (viermal) extrahiert, die vereinigten Extrakte (über Na2S04) getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein rohes, kristallines Produkt (16,1 g) zu hinterlassen. Dieses wurde in Methylenchlorid aufgenommen, fil-

11

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triert, eingeengt, und der Rückstand wurde mit Petroläther (Sdp. 40/60°C) verrieben, um 4-(2-Hydroxy-n-propoxy)pipe-ridin (11,0 g), Schmp. 55-57°C, zu liefern. Das Oxalat wurde wie in Beispiel F hergestellt und aus Isopropanol umkristallisiert, Schmp. 104-105°C.

Analyse für CsHi7N02- (COjH)2:

Gef.: C 48,2; Ber.: C 48,2;

H H

7,7; 7,7;

N N

5,6% 5,6%

Beispiel H

Herstellung von N-Acetyl-4-(2-methylallyloxy)piperidin Diese Verbindung wurde ähnlich Beispiel E hergestellt, ausgehend von N-Acetyl-4-hydroxypiperidin und 2-Methyl-allylchlorid, und wurde destilliert und direkt in der nächsten Stufe verwendet. Es hatte einen Sdp. von 128°C/1 mm.

Beispiel I

Herstellung von 4-(2-Methoxy-2-methyl-n-propoxy)pipe-ridin

Diese Verbindung wurde ähnlich Beispiel F hergestellt, ausgehend von N-Acetyl-4-(2-methylallyloxy)piperidin und Quecksilber(II)acetat/Methanol. Die Verbindung wurde als Hemioxalat charakterisiert, Schmp. 208-210°C.

Analyse für CioH2iN02- 1/2(C02H)2:

Gef.: C 56,7; Ber.: C 56,9;

H 9,5; H 9,6;

N 5,9% N 6,0%

Beispiel L

Herstellung von 4-(2-Isopropoxyäthoxy)piperidin Diese Verbindung wurde ähnlich Beispiel A aus N-Acetyl-4-hydroxypiperidin und l-Brom-2-isopropoxyäthan herge-5 stellt. Die Verbindung wurde spektroskopisch charakterisiert.

Beispiel M

Herstellung von 4-(2-Methoxy-n-propoxy)piperidin Diese Verbindung wurde ähnlich Beispiel F hergestellt, io ausgehend von N-Acetyl-4-allyloxypiperidin und Queck-silber(II)acetat in Methanol. Zur Verbesserung der Überführung des Ausgangsmaterials in das Produkt wurde die Queck -silber(II)acetat/Methanol-Behandlung zweimal wiederholt, um N-Acetyl-4-(2-methoxy-n-propoxy)piperidin zu liefern, 15 das in Natriumhydroxid und Methanollösung hydrolysiert wurde, um 4-(2-Methoxy-n-propoxy)piperidin zu liefern. Eine Probe wurde als Oxalat charakterisiert, Schmp.

89-91°C.

20 Analyse für C9Hi9N02-C2H204:

Beispiel J

Herstellung von 4-(2-Hydroxy-2-methyl-n-propoxy)pipe-ridin

Diese Verbindung, Schmp. 80-82°, wurde ähnlich Beispiel G hergestellt, ausgehend von N-Acetyl-4-(2-methylallyl-°xy)piperidin und Quecksilber(II)acetat in einem Gemisch aus Wasser und Tetrahydrofuran.

Analyse für C9H19NO2:

Gef.: C 62,2; H 11,1; N 8,3%

Ber.: C 62,4; H 11,1; N 8,1%

Beispiel K

Herstellung von 4-(2-Äthoxy-2-methyl-n-propoxy)pipe-ridin

Diese Verbindung wurde ähnlich Beispiel F hergestellt, ausgehend von N-Acetyl-4-(2-methylallyloxy)piperidin und Quecksilber(II)acetat/Äthanol, wbrauf basisch hydrolysiert wurde, um die N-Acetylgruppezu entfernen. Eine Probe wurde in das Hemioxalat überführt, das aus Äthylacetat/ Methanol umkristallisiert wurde, Schmp. 184-185°C.

Analyse für Ci 1H23NO2 • 1 /2C2H2O4:

Gef.: Ber.:

45

50

C 49,6; C 50,2;

H H

7,9; 8,1;

N N

5,3% 5,3%

25

30

35

Beispiel N

Herstellung von 4-(2-Phenoxy-n-propoxy)piperidin

N-Acetyl-4-(2-hydroxy-n-propoxy)piperidin (12 g) in trok-kenem DMF (50 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (5,0 g, 50%ige Dispersion in Mineralöl) in DMF (50 ml) bei 60-70°C unter einer Stickstoffatmo-sphäre getropft. Die Suspension wurde 3 h gerührt, dann wurde Fluorbenzol (,4 g) in DMF (50 ml) zugetropft und die Suspension 50 h bei 100°C gerührt. Die gekühlte Lösung wurde mit Isopropanol (20 ml), dann Wasser (200 ml) behandelt, mit Petroläther (3x200 ml) und Chloroform (3x200 ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden (über Na2S04) getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand (9,0 g) in Natriumhydroxid (20 ml, 5 n) und Methanol (20 ml) wurde 5 h auf Rückfluss erhitzt, um in Lösung zu bringen. Das Methanol wurde verdampft, der Rücksand mit Wasser verdünnt, dann mit Chloroform (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit 2 n HCl (3 x30 ml) gewaschen, die vereinigten wässrigen Extrakte mit Natriumhydroxidlösung auf pH 12 basisch gemacht und mit Chloroform (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformschichten wurden (über Na2S04) getrocknet, das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, dann wurde der Rückstand mit Äther verrieben und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, dann destilliert, um 4-(2-Phe-noxy-n-propoxy)piperidin (0,5 g), Sdp. 118-122°C/0,3 mm, zu ergeben, das spektroskopisch charakterisiert wurde.

Gef.: C 58,6; H 9,7; N 5,8% Ber.: C 58,5; H 9,8; N 5,7%

Beispiel O

55 4-(2-[2,6-Dimethoxyphenoxy]äthoxy)piperidin och,

och2CH2OH

ch3so2ci

->

och,

0CH2CH20S02CH3

och

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12

-O^

-v

/Âc ch3o>-7

Methansulfonylchlorid (23 g) wurde zu einer gerührtenLösung von 2-[2,6-Dimethoxyphenoxy]äthanol (20 g) (J. Med. Chem. 1969,12,326) in Pyridin (50 ml)

getropft. Die Lösung wurde 60 h bei Raumtemperatur belassen, dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen, mit Wasser (3x 100 ml) und Natriumbicarbo-natlösung (5%, 3x 100 ml) gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde mit n-Hexan verrieben und der Feststoff gesammelt, um 2-[2,6-Dimethoxyphenoxy]-äthylmesylat (11,3 g) zu ergeben, das spektroskopisch charakterisiert wurde.

N-Acetyl-4-hydroxypiperidin(4,3 g) in DMF (50 ml)

wurde zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (3,0 g, 50%ige Dispersion in Mineralöl) in DMF (50 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre getropft. Nach dreistündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde 2-[2,6-Dimethoxyphen-oxy]äthylmesylat (9,0 g) in DMF (50 ml) zugetropft und weitere 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit Chloroform (3 x 100 ml) extrahiert, die organische Schicht (über Na2SÜ4) getrocknet und das Lösungs-mitel verdampft. Destillation lieferte N-Acetyl-4-(2-[2,6-dimethoxyphenoxy]äthoxy)piperidin (6,0 g), Sdp.

200°C/1 mm.

Dieses Produkt (6,0 g) in Methanol (40 ml) und Natriumhydroxidlösung (20 ml, 5 n) wurde 20 h auf Rückfluss erhitzt. Methanol wurde unter vermindertem Druck abgedampft, der so wässrige Rückstand mit Petroläther (3x30 ml) und Äther (3 x30 ml) extrahiert. Der Ätherextrakt wurde (über Na2SOt) getrocknet, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand in Äther wurde mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt, und der ausgefallene Feststoff wurde aus Isopropanol umkristallisiert, um 4-(2-[2,6-Dimethoxyphen-oxy]äthoxy)piperidin-Hydrochlorid (1,4 g), Schmp.

143-145°C, zu ergeben.

25

30

35

40

45

55

Analyse für CisIfeNCU- HCl:

60

Gef.: C 56,4; Ber.: C 56,7;

H H

7,6; 7,6;

N 4,3% N 4,4%

Beispiel P

(A) Herstellung von N-Acetyl-4-(2,2-diäthoxyäthoxy)-piperidin

N-Acetyl-4-hydroxypiperidin (57,2 g) in trockenem DMF

65

Ac

(250 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (23,2 g, 50%ige Dispersion in Mineralöl) in trockenem DMF (200 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre und Aussenkühlung in einem Eis/Wasser-Bad getropft. Die Suspension konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde dann 5 h gerührt. Bromacetaldehyd-diäthylacetal (94,7 g) wurde dem gerührten Reaktionsgemisch unter Kühlen langsam zugesetzt, dann wurde das Gemisch bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Weiteres Natriumhydrid (23,2 g) wurde portionsweise zugesetzt, und.es wurde weiter gerührt, bis das Aufbrausen aufgehört hatte. Weitere 100 ml trockenes DMF wurden dem in einem Eis/Wasser-Bad gekühlten Gemisch zugesetzt, während eine zweite Bromacetaldehyd-diäthyl-acetal-Menge (94,7 g) langsam zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde Isopropanol (150 ml) zur Zerstörung überschüssigen Natriumhydrids zugesetzt. Die Suspension wurde filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck aufkonzentriert, dann der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde (über NaiSCk) getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum eingeengt und der Rückstand destilliert, um N-Acetyl-4-(2,2-diäthoxy-äthoxy)piperidin (61,5 g), Sdp. 142-145°C/3 mm, zu liefern, charakterisiert durch NMR.

(B) Herstellung von N-Acetyl-4-(2-hydroxyäthoxy)pipe-ridin

N-Acetyl-4-(2,2-diäthoxyäthoxy)piperidin (12 g) in 0,5 n Salzsäure (50 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mehrmals mit Chloroform (insgesamt 500 ml) extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde (über NaaSCk) getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum und bei einer Badtemperatur unter 30°C abgezogen. Der erhaltene Aldehyd als Zwischenstufe (9,8 g) wurde sofort mit Natriumborhydrid (0,75 g) in Äthanol (75 ml) bei pH 6 reduziert. Nach 3stün-digem Rühren bei Raumtemperatur war die Reduktion vollständig. Dann wurde der gerührten Lösung Wasser zugesetzt, und das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde in Wasser (30 ml) aufgenommen, mit Chloroform (10x30 ml) extrahiert, die vereinigten Chloroformextrakte (über NaiSCM) getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser (70 ml) aufgenommen und mit Petroläther (2 x 10 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde eingeengt, um N-Acetyl-4-(2-hydroxyäthoxy)piperidin (6,9 g), spektro-

13

637131

skopisch charakterisiert, zu liefern. Eine Probe wurde destilliert und hatte einen Sdp. von 139-140°C/0,3 mm.

Analyse für C9H17NO3:

Gef.: C 57,5; Ber.: C 57,8;

H 9,1; H 9,1;

N 7,6% N 7,5%

(C) 4-(2-Cyclopentyloxyäthoxy)piperidin

N-Acetyl-4-(2-hydroxyäthoxy)piperidin (5,0 g) in DMF (25 ml) wurden zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (1,28 g, 50%ige Mineralöldispersion) in trockenem DMF (50 ml) unter Stickstoffatmosphäre getropft. Wenn das Aufbrausen aufgehört hatte, wurde Cyclopentylmesylat (4,4 g) (Tetrahedron 1972,28,2469) in DMF (10 ml) langsam zugesetzt, und das Gemisch wurde 40 h bei Raumtemperatur gerührt. Zusätzliche Mengen Natriumhydrid (0,64 g) und dann Cyclopentylmesylat (2,2 g) wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde 7 h bei 60°C, dann 64 h bei Raumtemperatur gerührt. Isopropanol wurde zugesetzt, das Gemisch filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand in Äthanol (30 ml) und 5 n Natriumhydroxidlösung (30 ml) wurde 3 h unter Rückfluss erhitzt. Das Äthanol wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde (über Na2SÛ4) getrocknet, Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, dann der Rückstand in Chloroform mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Das Lösugnsmittel wurde dekantiert und der Rückstand mit Äther verrieben, um 4-(2-Cyclopentyloxyäthoxy)piperidin-Hydrochlorid als Harz zu ergeben. Das Produkt enthielt etwas Verunreinigung an 4-(2-Hydroxyäthoxy)piperidin, wurde aber direkt verwendet.

Beispiel Q

Herstellung von 4-(2-p-Fluorphenoxyäthoxy)piperidin

Eine Lösung von N-Acetyl-4-(2-hydroxyäthoxy)piperidin (5,0 g), Triphenylphosphin (8,4 g), Diäthylazodicarboxylat (5,6 g) und p-Fluorphenol (3,36 g) in frisch destilliertem Tetrahydrofuran (75 ml) wurde in einem Eisbad 2 h gerührt und dann 48 h bei Raumtemperatur gelassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, der Rückstand in Chloroform aufgenommen und zweimal mit 1 n Natriumhydroxidlösung und zweimal mit Wasser gewaschen, (über NaiSCU) getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde im Mindestvolumen Äther unter Rückfluss aufgenommen, dann in einem Kühlschrank gekühlt. Der ausgefallene Feststoff wurde gesammelt, das Filtrat eingeengt und der Rückstand in Äther aufgenommen und zum Kühlen zur Seite gestellt. Der ausgefallene Feststoff wurde wieder entfernt, das Filtrat eingeengt und der Rückstand mit Petroläther (60-80°, 5x 100 ml) unter Rückfluss s extrahiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand in Äthanol (50 ml) und Natriumhydroxidlösung (50 ml) 5 h auf Rückfluss erhitzt, dann mit 2 n Salzsäure neutralisiert und das organische Lösungsmittel abgedampft. Der wässrige Rückstand wurde mit 2 n Salzsäure auf 10 pH 2 angesäuert und zweimal mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 2 n Natriumhydroxidlösung auf pH 12 basisch gemacht und dann mit Chloroform (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden (über Na2SC>4) getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abge-ls zogen, um 4-(2-p-Fluorphenoxyäthoxy)piperidin (1,3 g) zu liefern.

Eine Probe dieses Produkts in Chloroform wurde durch Behandeln mit ätherischem Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid überführt und hatte einen Schmp. von 2« 144-145°C.

Analysse für CnHisFNCh- HCl:

Gef.: C 56,1; 25 Ber.: C 56,6;

H 6,8; H 6,9;

N 5,5% N 5,1%

30

Beispiele R bis U Die folgenden Piperidinderivate wurden nach einer dem Beispiel Q ähnlichen Arbeitsweise hergestellt, ausgehend von N-Acetyl-4-(2-hydroxyäthoxy)piperidin und dem geeigneten Phenol.

Beispiel V

35 Herstellung von 4-[2-(4-Piperidyloxy)äthoxy]benzamid N-Acetyl-4-(2-hydroxyäthoxy)piperidin (1,0 g), 4-Hydro-xybenzamid (0,82 g), Diäthylazodicarboxylat (1,12g) und Triphenylphosphin (1,68 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurden 66 h bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene 40 Feststoff wurde gesammelt und getrocknet, um 4-[2-(N-Acetyl-4-piperidyloxy)äthoxy]benzamid (0,72 g), Schmp. 154-155°C, zu liefern.

Analyse für C16H22N2O4:

45

Gef.: C 62,7; Ber.: C 62,7;

H 7,1; N 9,1% H 7,2; N 9,2%

o

OCH2CH2-OR

Beispiel R1

isolierte Form und Schmp. (°C)

Analyse % (Theoretisch in Klammern) H N

■ -o

- -o-

CHj Hydrochlorid 145-146° 61.4(61.9) 8.1(8.2) 5.1(5.2)

OCH3 Hydrochlorid 197-198° 58.3(58.4) 7.8(7.7) 4.6(4.9)

637131

14

Beipiel R' isolierte Form und Schmp. (°C) Analyse %

(Theoretisch in Klammern) C H N

T

CFs

Oxalat 122-123°

50.4(50.7)

5.3 (5.3)

3.7(3.7)

U

-O

OCH3

Oxalat, 151-153°

56.2(56.3)

6.9(6.8)

4.2(4.1)

4-[2-(N-Acetyl-4-piperidyloxy)äthoxy]benzamid (4,3 g) in mit verdünnter Natriumhydroxidlösung (40 ml) und Wasser Äthanol (60 ml), Wasser (30 ml) und 2 n Salzsäure (10 ml) (40 ml) gewaschen. Die Chloroformschicht wurde (über wurden 24 h unter Rückfluss erhitzt, dann wurde das MgSCk) getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel im

Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde 20 Vakuum abgezogen. Das zurückbleibende Öl wurde mit in Wasser aufgenommen und dreimal mit Chloroform extra- Äther (50 ml) behandelt und in einen Kühlschrank gestellt, hiert, die wässrige Phase wurde mit Natriumcarbonatlösung Der erhaltene Feststoff wurde gesammelt, mit Äther (30 ml) auf pH 12 eingestellt und dreimal mit Chloroform extrahiert. aufgeschlämmt, filtriert und mit Äther 630 ml) gewaschen, Die vereinigten Chloroformextrakte wurden verworfen, die um 4-[2-(N-Acetyl-4-piperidyloxy)äthoxy]benzamid (3,7 g) wässrige Phase wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit 2s mit etwas Triphenylphosphinoxid (etwa 25% nach NMR) zu Chloroform extrahiert, die Chloroformschicht (über NaîSCU) ergeben.

getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum eingeengt, um Das Produkt wurde in Äthanol (48 ml), Wasser (24 ml) und 4-[2-(4-Piperidyloxy)äthoxy]benzamid (0,36 g) zu liefern. Die 2 n Salzsäure (8 ml) 24 h auf Rückfluss erhitzt, dann wurde wässrige Phase wurde im Vakuum eingeengt und der verblie- das Äthanol im Vakuum abgezogen. Der wässrige Rückstand bene Feststoff mit Äthylacetat (200 ml) unter Rückfluss extra- 30 wurde mit Äther (2x 100 ml), dann mit Chloroform (100 ml) hiert. Der Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat im extrahiert, die wässrige Phase wurde mit Natriumhydroxidlö-

Vakuum eingeengt, um weiteres 4-[2-(4-Piperidyl- sung auf pH 12 eingestellt und mit Chloroform (2x 100 ml)

oxy)äthoxy]benzamid (0,30 g) zu ergeben, das mit dem oben extrahiert. Die organische Schicht wurde (über MgSCk) erhaltenen identisch war. Eine Probe dieses Produkts in getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen,

Chloroform/Methanol wurde durch Behandeln mit ätheri- 35 um 3-[2-(4-Piperidyloxy)äthoxy]benzamid (0,55 g) zu schem Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid überführt, dann ergeben. Die wässrige Phase wurde mit Natriumchlorid aus Äthylacetat/Isopropanol umkristallisiert, Schmp. gesättigt und mit Chloroform (3x 100 ml) extrahiert. Die ver-

244-246°C, spektroskopisch charakterisiert. einigten Chloroformextrakte wurden (über MgSCU)

getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, Beispiel W 40 um eine zweite Ausbeute an 3-[2-(4-Piperidyloxy)äthoxy]ben-

Herstellung von 3-[2-(4-Piperidyloxy)äthoxy]benzamid zamid (0,26 g) zu ergeben, das mit dem zuvor erhaltenen N-Acetyl-4-(2-hydroxyäthoxy)piperidin (5,0 g), 3-Hydro- identisch war. Diese Probe wurde durch Behandeln einer xybenzamid (4,4 g), Diäthylazodicarboxylat (5,6 g) und Tri- äthanolischen Lösung mit ätherischem Chlorwasserstoff als phenylphosphin (8,4 g) in trockenem Tetrahydrofuran Hydrochlorid charakterisiert, Schmp. 144-146°C.

(100 ml) wurden 2 h bei 0°C, dann 64 h bei Raumtemperatur 45

gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, Analyse für C14H20N2O3 • HCl:

dann wurde der Rückstand mit Äther (3 x 100 ml) unter

Rückfluss behandelt und die Mutterlaugen dekantiert. Das Gef.: C 56,0; H 7,2; N 9,2%

zurückbleibende Öl wurde in Chloroform aufgenommen und Ber.: C 55,9; H 7,1; N 9,3%.

Claims

637131

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel worin «alk» eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 niedere Alkylgruppen substituierte Äthylengruppe bedeutet, und R1 Wasserstoff, Niederalkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder eine Gruppe der Formel

— (I)

worin R Niederalkyl und X eine Gruppe der Formel -O-alk-OR',

CH3

worin R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, CF3, -CONR4R5 oder -S02NR4R5 sind, wobei R4 und R5 jeweils unabhängig 15 voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten, und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R CH3, X -OCH2CH2OR1,

CH3

-OCH2-CHOR' oder-OCH2-C-OR' und R1 H, Ci-C4-Alkyl,

CH3

Cyclopentyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Nieder- Die Erfindung bezieht sich auf neue Derivate des alkoxy, Halogen, Trifluormethyl oder Carbamoyl substitu- 4-Amino-2-piperidino-chinazolins, insbesondere auf solche iertes Phenyl ist. Derivate mit einer substituierten Alkoxygruppe in 4-Stellung
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R CH3, «alk» der Piperidingruppe.

-CH2CH2- und R1 C2H5 oder C6H5 ist. 30 Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 eine andere der genannten Verbindungen sowie die Verwendung solcher Bedeutung als C3-C6-Cycloalkyl hat und R2 und R3 eine Derivate in Arzneimitteln.

andere Bedeutung als CF3 haben. Solche Verbindungen sind als Regulatoren des kardiovas-
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel kulären Systems brauchbar, insbesondere zur Behandlung (I) gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine 35 der Hypertension.

Verbindung der Formel
RO.

Die erfindungsgemässen neuen Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel

(11)40

worin R wie in Anspruch 1 definiert und Q eine abspaltbare Gruppe ist, mit einem Piperidin der Formel

(I)

X

so worin R Niederalkyl und X eine Gruppe der Formel -O-alk-OR',

(III)

H

worin «alk» eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 niedere Alkylgruppen substituierte Äthylengruppe bedeutet, und R1 55 Wasserstoff, Niederalkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder eine Gruppe der Formel

2

worin X wie in Anspruch 1 definiert ist, umgesetzt wird. ^ v
6. Verfahren nach Anspruch 5, worin Q Chlor oder Brom ist.
7. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäss \ 3 Anspruch 1 oder deren pharmazeutisch annehmbaren Säure- \ ——' / R additionssalz, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger in Arzneimit- worin R2und R3jeweiIsunabhängigvoneinanderWasser-teln. 6S stoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, CF3, -CONR4R5

oder -S02NR4R5 sind, wobei R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten, und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.

J~K

3

637131

Hier bedeutet «Halogen» Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Der Ausdruck «nieder», der in Verbindung mit einer Alkyl-oder Alkoxygruppe verwendet wird, gibt an, dass eine solche Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugswseise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, enthält, und wenn eine solche Gruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, kann sie geradkettig oder ver-zweigtkettig sein.

Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind solche mit Säuren, die nicht-toxische Säureadditionssalze bilden, die pharmazeutisch annehmbare Anionen enthalten, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder saure Phosphat, Acetat, Maleat, Fumarat, Lactat, Tartrat, Citrat, Gluconat, Saccharat oder p-Toluol-sulfonat.

Die erfindungsgemässen Verbindungen mit einem oder mehreren Asymmetriezentren existieren als ein oder mehrere Paare von Enantiomeren, und solche Paare einzelner Isomerer können nach physikalischen Methoden getrennt werden, z.B. durch fraktionierte Kristallisation geeigneter Salze. Die Erfindung umfasst die getrennten Paare sowie deren Gemische, racemische Gemische oder getrennte d- und 1- optisch aktive isomere Formen.

worin Q eine abspaltbare Gruppe, wie Chlor, Brom, Jod, Niederalkoxy, (Niederalkyl)thio oder (Niederalkyl)sulfonyl bedeutet, mit einem Piperidin der Formel hergestellt werden. Q ist vorzgsweise Chlor oder Brom.

Die Umsetzung erfolgt typischerweise in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin, oder von überschüssigem Reagens der Formel (III).

Bei einer typischen Arbeitsweise werden die Reaktionskomponenten zusammen erhitzt, z.B. auf eine Temperatur von 70 bis 130°C, vorzugsweise unter Rückfluss in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. n-Butanol, für bis zu etwa 48 h. Das Produkt kann nach herkömmlichen Arbeitsweisen isoliert und gereinigt werden.

R ist vorzugsweise Methyl.

X ist vorzugsweise -OCH2CH2OR1,

CH3 CHa

I I

-OCH2-CH-OR1 oder-O-CHz-C-OR1.

I

CHj

R1 ist vorzugsweise Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl, Cyclopentyl 10 oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl oder Carbamoyl substituiertes Phenyl.

Bei einer bevorzugten Gruppe von Verbindungen hat R1 eine andere Bedeutung als C3-C6-Cycloalkyl und R2 und R3 ls haben andere Bedeutungen als Trifluormethyl.

Die beiden bevorzugten Einzelverbindungen sind die, in denen (a) R CH3, «alk» -CH2CH2- und R1 C2H5 ist und (b) R CH3, «alk» -CH2CH2- und R1 Phenyl ist. Die erfindungsgemässen Verbindungen können nach meh-20 reren Wegen hergestellt werden, wozu folgende gehören: (1) Die Verbindungen können durch Umsetzen eines Chinazolins der Formel

— (ii)

Beispielsweise wird das Produkt typischerweise in roher Form duch Einengen des Reaktionsgemischs im Vakuum erhalten, und es kann entweder durch Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Überführen z.B. in das Hydrochlorid durch Umsetzung mit Chlorwasserstoff z.B. in Äthanol mit anschliessendem Umkristallisieren des Salzes gereinigt werden. In manchen Fällen ist das Reaktionsprodukt natürlich das Hydrochlorid. In manchen Fällen kann das Rohprodukt auch chromatographisch gereinigt werden, z.B., indem es basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert, die Chloroformextrakte eingeengt und der Rückstand z.B. an neutralem Aluminiumoxid chromatographiert wird, wozu das Produkt mit Chloroform oder mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol eluiert wird. Das eluierte Produkt kann durch Überführen in das Hydrochlorid mit anschliessendem Umkristalisieren, wie oben, gereinigt werden.

Die Zwischenstufen der Formel (II) sind im allgemeinen bekannte Verbindungen oder können nach dem Stand der Technik analogen Verfahren hergestellt werden.

Die Zwischenstufen der Formel (III) sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden, z.B. wie folgt:

35

40

45

S

(1) NaH/DMF

J

(2) R'O-alk-Br,

n

R'O-alk-Cl

1

or R'O-alk-mesyl

00

1

(R'H)

1

ch3

Hydrolyse

(sauer oder basisch)

637131

(b) Die Piperidine, in denen «alk» eine durch 1 oder 2 Niederalkylgruppen substituierte Äthylengruppe ist, sind auch über die entsprechenden l-Acetyl-4-alkenoxypiperidine herstellbar, z.B. folgendermassen (R1 kann bei diesem Weg Wasserstoff sein):

OH

OCH .CH=CH2

(1) NaH/DMF

(2) CEh = CH.CHaBr

>

(1) HgOAc/R'OH

O.CH-CHOR 2.J CHj

(2) NaBH4

->

N

I

C=0

I
CH.,

N

C=0
CH.

N ^

I

C=0

I

Ï"3

I Hydrolyse I (sauer oder basisch)
O .CHiCHOR'

CH3

(c) 4-(2-Hydroxyäthoxy)piperidin kann auf dem früher beschriebenen Weg hergestellt werden:

r~\

0CH2CH20H

LÌA1H4/A1CU

0CH2CH20H

Hz/Pd

N H

CH2Ph

(d) 4-(2-Hydroxyalkoxy)piperidine können auch auf den folgenden herkömmlichen Wegen hergestellt werden:

R" OEt

Z-B-(i)

OH

R"

I

NaH/BrCHC

DMF

Et

OEt ->

OCH.CH

\ N S

OEt

Prot.

R" I

OCH.CH2OH

Prot.

h+/h2o

V

R"

I

OCH.CHO

NaBH4

Prot.

Prot.

5

637 131

(worin Prot, eine geeignete N-Schutzgruppe ist, z.B. Acetyl Endstufe entfernt werden kann, und R" H oder Niederalkyl oder Benzyl, und nach herkömmlichen Methoden in der ist)

(ü)

(i) NaH/DMF

~W'

I

(ii) BrCHCChH

(iii) EtOH/H+

Prot.

->

H-°°2C2H5

Prot.

L„LiBH4/THF

yR

I

OCHCHzOH

\ N

(Prot, und R" sind wie oben definiert)

Pro t.

oder (iii)

Prot.

(i) NaH, DMF, THF

(ü)

<1

R"

OCH CH^

r

Prot.

R"

OH

(Prot, und R" sind wie oben definiert) 40 erhalten auf einem der vorstehenden Wege, mit einem Alkyl-

(e) 4-(2-Alkoxyalkoxy)piperidine können durch Umsetzen halogenid oder Mesylat in Gegenwart einer starken Base her-eines N-geschützten 4-(2-Hydroxylakoxy)piperidins, gestellt werden, z.B.

Prot.

(i) Nah/DMF

(ii)R'I, R'Br oderR'OSChCHs.

">

RM R.«

( t

OCH-CH

N

Prot.

Schutzgruppenabspaltung

637 131

6

(Prot, und R" sind wie oben definiert; R'" = H oder Niederalkyl) und

(0 4-(2-Aryloxyalkoxy)piperidine können hergestellt werden durch

(«D.E.A.D.»):

R" R'"

t i

OCH-CH-OH

(i) Umsetzen eines N-Acetyl-4-(2-hydroxyalkoxy)piperi-dins, wie oben erhalten, mit einem geeignet substituierten Phenol in Gegenwart von Triphenylphosphin und Diäthyl-azodicarboxylat

R" R"'

i i

OCH-CH-O

Ph3P/D.E.A.D., THF

C=0

ch-,

n y i

c=o

I

CH,

I Hydrolyse (sauer oder basisch)

(R" und R'" sind wie oben definiert)

(ii) 4-(2-Aryloxyalkoxy)piperidine können alternativ aus einem 4-(2-Hydroxylakoxy)piperidin mit N-Schutzgruppe,

wie oben erhalten, und Fluorbenzol oder einem substituierten Fluorbenzol in Gegenwart von NaH und DMF hergestellt werden:

R" und R'" sind wie oben definiert)

2) Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) können nach herkömmlichen Arbeitsweisen hergestellt werden, z.B. durch Mischen der freien Base mit der geeigneten Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. iso-Propanol, Filtrieren und, wenn nötig,

Umkristallisieren des so hergestellten Salzes bis zur Reinheit. Häufig liegt natürlich das Produkt des Weges (1) in Form 65 eines Säureadditionssalzes vor.

Der im folgenden verwendete Ausdruck «pharmazeutisch annehmbare Biovorstufe» erfordert eine Erklärung. Es ist natürlich in der pharmazeutischen Chemie übliche Praxis,

7

637131

einige unerwünschte physikalische oder chemische Eigenschaften eines Arzneimittels durch Überführen in ein chemisches Derivat zu überwinden, das die unerwünschte Eigenschaft nicht hat, das aber nach Verabreichung an ein tierisches oder menschliches Wesen in den Stammwirkstoff zurückverwandelt wird. Wird z.B. ein Arzneimittel das einem Tier oder einem Patienten verabreicht wird, auf oralem Wege nicht gut absorbiert, kann es in ein chemisches Derivat überführt werden, das gut absorbiert wird und im Serum oder in Geweben in den Ausgangswirkstoff zurückverwandelt wird. Auch wenn ein Wirkstoff in Lösung instabil ist, kann ein chemisches Derivat hergestellt werden, das stabil ist und in Lösung verabreicht werden kann, das aber im Körper in den Ausgangs wirkstoff zurück verwandelt wird. Der pharmazeutische Chemiker ist sich der Möglichkeit der Überwindung in der Natur eines Wirkstoffs liegender Nachteile durch chemische Abwandlungen wohl bewusst, die nur vorübergehend und nach Verabreichung an das Tier oder den Patienten reversibel sind.

In der vorliegenden Beschreibung bedeutet der Ausdruck «pharmazeutisch annehmbare Biovorstufe» einer Verbindung der Formel (I) eine Verbindung mit einer von den Verbindungen der Formel (I) verschiedenen Strukturformel, die aber dennoch nach Verabreichung an ein Tier oder einen Menschen im Körper des Patienten in eine Verbindung der Formel (I) überführt wird.

Die antihypertonische Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen zeigt sich in ihrer Fähigkeit zur Senkung des Blutdrucks bei Bewusstsein befindlicher, spontan hypertonischer Ratten und bei Bewusstsein befindlicher, renal hypertonischer Hunde bei oraler Verabreichung in Dosen von bis zu 5 mg/kg.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können allein verabreicht werden, werden aber im allgemeinen im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der im Hinblick auf den beabsichtigten Verabreichungs weg und die pharmazeutische Standardpraxis gewählt wird. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten mit Excipien-

tien, wie Stärke oder Lactose, oder in Kapseln, entweder allein oder im Gemisch mit Excipientien, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen mit Aroma und Farbstoffen verabreicht werden. Sie können parenteral injiziert werden, z.B. s intramuskulär, intravenös oder subkutan. Für parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendet, die andere gelöste Stoffe enthalten kann, z.B. genügend Salze oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu machen.

io So führt die Erfindung auch zu einem Arzneimittel mit einer Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger. Die erfindungsgemässen Verbindungen können dem Men-ls sehen zur Behandlung von Hypertension entweder oral oder parenteral verabreicht werden, oral in Dosismengen etwa im Bereich von 1 bis 20 mg/Tag für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70 kg), in einer Einzeldosis oder in bis zu drei Teildosen. Intravenöse Dosierungsmengen sind 20 etwa Vs bis '/io der oralen Tagesdosis. So liegen für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten orale Einzeldosen in Tabletten- oder Kapselform etwa im Bereich von 5 bis 100 mg der aktiven Verbindung vor. Schwankungen treten notwendigerweise in Abhängigkeit vom Gewicht und 25 Zustand des zu behandelnden Patienten und dem besonderen Verabreichungsweg auf, wie dem Fachmann geläufig.