LU80531A1 - Derivers de 4-animo-2-piperidinoquinazoline, leur procede de production et compostion pharmaceutique les contenant - Google Patents
Derivers de 4-animo-2-piperidinoquinazoline, leur procede de production et compostion pharmaceutique les contenant Download PDFInfo
- Publication number
- LU80531A1 LU80531A1 LU80531A LU80531A LU80531A1 LU 80531 A1 LU80531 A1 LU 80531A1 LU 80531 A LU80531 A LU 80531A LU 80531 A LU80531 A LU 80531A LU 80531 A1 LU80531 A1 LU 80531A1
- Authority
- LU
- Luxembourg
- Prior art keywords
- group
- compound
- residue
- formula
- evaporated
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- KKFDJZZADQONDE-UHFFFAOYSA-N (hydridonitrato)hydroxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=N KKFDJZZADQONDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- -1 alkyl radicals Chemical class 0.000 description 16
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 16
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 11
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 7
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NJCJXKIBQLPVPM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-hydroxyethoxy)piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)N1CCC(OCCO)CC1 NJCJXKIBQLPVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyethoxy)ethyl acetate Chemical group CCOCCOCCOC(C)=O FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 3
- QXSAKPUBHTZHKW-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QXSAKPUBHTZHKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- KAQVFEITQMBSEF-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC1CCCC1 KAQVFEITQMBSEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- SBNKFTQSBPKMBZ-UHFFFAOYSA-N ethenzamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(N)=O SBNKFTQSBPKMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229940075559 piperine Drugs 0.000 description 2
- WVWHRXVVAYXKDE-UHFFFAOYSA-N piperine Natural products O=C(C=CC=Cc1ccc2OCOc2c1)C3CCCCN3 WVWHRXVVAYXKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019100 piperine Nutrition 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- KVYNYRIOAYQBFK-JOEBSVEZSA-N (2s,3r)-n-[4-(diaminomethylideneamino)butyl]-5-[(e)-3-[4-(diaminomethylideneamino)butylamino]-3-oxoprop-1-enyl]-2-(4-hydroxyphenyl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC=C(C=C3[C@H]2C(=O)NCCCCNC(N)=N)/C=C/C(=O)NCCCCNC(=N)N)=CC=C(O)C=C1 KVYNYRIOAYQBFK-JOEBSVEZSA-N 0.000 description 1
- IAKOZHOLGAGEJT-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloro-2,2-bis(p-methoxyphenyl)-Ethane Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C(Cl)(Cl)Cl)C1=CC=C(OC)C=C1 IAKOZHOLGAGEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZPIFQYDCVCSDS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydroxypiperidin-1-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)N1CCC(O)CC1 KZPIFQYDCVCSDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLMZNCCAWHTARU-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2,2-diethoxyethoxy)piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound CCOC(OCC)COC1CCN(C(C)=O)CC1 LLMZNCCAWHTARU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNOFYDOYQNIMRS-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-hydroxypropoxy)piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound CC(O)COC1CCN(C(C)=O)CC1 ZNOFYDOYQNIMRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSJVWZAETSBXKU-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxypropane Chemical compound CCOC(C)C XSJVWZAETSBXKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDGLKMXWHKGENE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylquinazolin-4-amine Chemical class N=1C2=CC=CC=C2C(N)=NC=1N1CCCCC1 MDGLKMXWHKGENE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAIHBHWKPBXNLR-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-yloxyethanol Chemical compound OCCOC1CCNCC1 VAIHBHWKPBXNLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHXAOPZTJOUYKM-UHFFFAOYSA-N 3-Chloro-2-methylpropene Chemical compound CC(=C)CCl OHXAOPZTJOUYKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGMMGKYJUWYIIG-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 NGMMGKYJUWYIIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(F)=C(F)C=C1C#N ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDWIEIJKIGROU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-cyclopentyloxyethoxy)piperidine Chemical compound C1CCCC1OCCOC1CCNCC1 IJDWIEIJKIGROU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTXVOCUROHMWQP-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyethoxy)piperidine Chemical compound COCCOC1CCNCC1 KTXVOCUROHMWQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNZCEVHUMWODJS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-fluorophenoxy)ethoxy]piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OCCOC1CCNCC1 WNZCEVHUMWODJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1 RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N Ethyl methanesulfonate Chemical compound CCOS(C)(=O)=O PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000234435 Lilium Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001415846 Procellariidae Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- VYWQTJWGWLKBQA-UHFFFAOYSA-N [amino(hydroxy)methylidene]azanium;chloride Chemical compound Cl.NC(N)=O VYWQTJWGWLKBQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- AOJDZKCUAATBGE-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound Br[CH2] AOJDZKCUAATBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000000720 eyelash Anatomy 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical compound ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005824 oxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXXWOMGUGJBKIW-YPCIICBESA-N piperine Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1/C=C/C=C/C(=O)N1CCCCC1 MXXWOMGUGJBKIW-YPCIICBESA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108700023468 protein-bound SN-C polysaccharide Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 101150008822 rpsA gene Proteins 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- CBXWGGFGZDVPNV-UHFFFAOYSA-N so4-so4 Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O CBXWGGFGZDVPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012306 spectroscopic technique Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000623 ulna Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
D. 5ο.125
8~γΥΊ£ ï G^^ND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG
V0 J I
du 15 nQV.eïSbJT.Q l.S.7.8 (fâWffy Monsieur le Ministre , I de l'Économie Nationale et des Classes Moyennes
Service de la Propriété Industrielle
Λ 7/ LUXEMBOURG
y r s Demande de Brevet d’invention ;r//o I. Requête .....La...socdii£..â^.......U) e ....../A/h/il 6’-Αλ1/ρ///Α ^..................
......1Ο2...Α:υ^ι..ίΓ4Α&ο^.Α^.οΓ0..4Α .....Æ/rpsa..dal*tysogf aei sisafc <?λ cy^lAtg ân lur.fhfcaJ-re....................................................................................
dépose........ ce „^jinZ-Q_J.tOVvsZbr.3... 1 2.20 ................................(3) à..........15.............heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : .......”Mi\iiÎÊs.....Ô5.....4~c:-.iuo~2~plngrj.diitoc·ulna soline,......leux.....pxcc$d^ de {4) ...........ί/^ο£\ια/1ο:ι....^....ο.ο~./£54£1οη....:/4.^..............................
déelafe, en assumant 3a responsabilité de cette déclaration, que F(es) inventeuris) est (sont) : .....:·* :.n ', " o.....................................................................................................................................................................................................................(5)
2. la délégation de pouvoir, datée ds 1 . ‘ν'.,;, ......... le ..XL·.....//4/éé..../éad.. .<·. -a./ J
3. la description en langue .......' ivt t'p tl............................ de l’invention en deux exemplaires ; 4. ./../............. planches de dessin, en deux exemplaires; 5. la quittance cas taxes ver.-a as eu Sureau ds i'Em agis:: -ment à Luxembourg, le .......15....s .J 44/.S......................................................................................................................................................
ifcV'.-r:'i: c pour la susdite Cz::.h~-lz de brevet ’a priorité dhma des) demandais} de (3) .....................·' ’ ................................................déposé sis) en (T) ...ri d ... - . - . .. é.......................................
le 15...dé dé é. 1,;-¾... .1.417...........Γ'Ο*......44.4.4.4/.7)...................................................................................................... ;3) ^ bu sm de ...-adé,.ddr.:4...aaba4.aétéa.Q.................................................................................................................................................................... (9) éli/dorut-ne pour lui (elle) et, si désigné, p·..r son mtndstaire, à Luxembourg .......................................
"" sollicite la délivrance d’un brevet c'i.manllon peur l’ob’at décrit et représenté dans les err.·;· c-s > susmentionnées, — mme mounaement de celle emlivmnee à · mois.
:, tiidl/elb 1 . 4 ^ b. rrnie-r; ’r! M ’d / ôf / L' La susdite demande de haaret "'a.· mm ε hé dé; : le au i'dah'me ce l'Sccmarede Ixer-aie et des Classes Moyennes, Service de !s Propriété Lroir:”e è hua mb mag. en date du : ML>1. Pr. le d'irdmre.
à ..........L.3.......... heures /·' >''* -v .é; de Ineovomie jTsdkemm el des Cleraas é-Peyerm es, ;7/ M;a.. 44 ·. P·/·- - r - :/ 4 v · A 4.7 - ‘......... , D. 50.125
REVENDICATION DE LA PRIORITE
* _______ de la demande de brevet / fifafiYtfî/
' ' En GRANDE-BRETAGNE
Du 16 NOVEMBRE 1977 ^ ---- >' _______
cAJJOvUJ
Mémoire Descriptif I déposé à l'appui d'une de .lande de »
! BREVET D’INVENTION
4 au 4
Luxembourg i
2U nom de: bFiSeR COrPOrAYION
pour: "Dérives de 4-a;-ninc-2-pip*Sridinoquinazol.lne/ leur procédé αβ prcauccion et. cc~iposi 1ion ph ίππ a c en i i cj s les contenant
La présente invention concerne des agents thérapeutiques qui sont des dérivés nouveaux de 4-amino-2-pipéridino-quinazoline et elle a trait, en particulier, à des dérivés portant un groupe alkoxy substitué dans la position 4 du groupe 5 pipéridino. Ces composés ont la propriété d’exercer un effet régulateur sur le système cardiovasculaire et peuvent être utilisés notamment dans le traitement de l'hypertension.
Les composés nouveaux conformes à l’invention répondent à la formule générale : % l / \ R0 N N /--X (I) πτ^
RO
5 Π* *ίΗ2 10 dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur; et X est un groupe de formule : O-alk-OR1 dans laquelle 15 •’alk" représente un groupe éthylène eventuell amant subs ti tué par 1 ou 2 radicaux alkyle inférieurs: et R·*· est un atome d’hydrogène; un groupe alkyle inférieur; " M groupe cycloalkvle en C.-C,.; ou un groupe ce for-
J O
ru le : -/T” 20 dans laque!la p a R et R-" ; .-présentent, indépendamment l’un de l’autre, da 1‘hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou alkoxy / t I . 2 5 * )' 1’ i , ' inférieur} un halogene, un groupe trifluorcméfchy)t, 4 5 454 l | un groupe -CONR R ou un groupe -SO^NR R , R et *} a représentant indépendamment l’un de l’autre un a<'.;r,0 | d’hydrogène ou un groupe alkyle inférieur. Ces composé 5 existent également sous la forme de leurs sels d’addition d'-icic acceptables du point de vue pharmaceutique.
; Dans le présent mémoire, le terme "halogène” déni'.ne le fluor, le chlore, le brome ou l’iode. Le terme "infériou/ >» qualifiant un radical alkyle ou alkoxy signifie que ce radj'..-,χ 10 contient 1-à β atomes de carbone, de préférence 1 a 4 atoî.:*,·-.
' de carbone et, lorsque co radical contient 3 à 6 atomes de carbone, sa chaîne peut être droite ou ramifiée.
Des sels d’addition d’acides acceptables du point vue pharmaceutique sont les sels formés à partir d’acides qm.j X5 donnent des sels d’addition non toxiques renfermant des arçons acceptables du point de vue pharmaceutique, tels que les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, bisulfates, phcspha*..< ·-., phosphates acides, acéiaies,maléates, fumarates, lactates, *.;r_ tratas, citrates, çluconares, saccharates ou p-toluènesulfu-..* PQ Les composés ce l’invention présentant un ou plu:..- centres d’asymétrie exis; :r>t sous la forme d'une ou plusie-;.--, paires d’énantiomorphes r: ces paires ou les isomères mci/:~ duels peuvent être sépares par ces méthodes physiques, par pie par cristallisation ·.- actionnée de sais convenables. L’ :.- -p 5 vent ion concerne les paires séparées de meme eue leurs me!·:'y·, sous la forme de mélange? racamiquas ou sous les formes i:v ,; optiquement actives d e: 1 séparées.
R est de préféré.· se un groupa méthyle.
X représente de ..érérence un groupe : 30 CH CH3 -OCH2CH2OR , —0CH2—CH--C3 · ou -V .Lru-L-’Jrl .
r* u u"3 R·*" est de préféré — un atome d’hydrogène, un crc-pe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe 35 perreyla ou un "jpe pn 'nyle, éventuel j_er.=-3nr run .·..
tué par un ra\i'~-l si,cyle inférieur, ..rue . < halogène, trif-arométhyle ou carbamayle.
/ 3
Dans un groupe apprécié de composés, R^ représente ' 2 3 autre chose qu'un groupe cycloalkyle en C^—Cg et R et R représentent autre chose qu’un groupe trifluorométhyle.
Les deux composés individuels que l'on préfère son· 5 ceux dans lesquels (a) R est un groupe CH-., nalk" est un groi i -3 -CH-jCHg- et R est un groupe et (b) R est un groupe CH^ "alk" est un groupe-C^CH^- et R est un groupe phényle.
Les composés de l'invention peuvent être produits j divers procédés, par exemple par les procédé suivants : 2q (1) Les composés peuvent être préparés par réaction d'i quinasoline de formule :
RO -N. / Q
rt V
I — (ii)
RO
im2 (dans laquelle Q représente un groupe aisément éliminante tel quechl; brorno, iodo, alkoxy inférieur (aikyle inférieur) thi 25 ou (alkyle inférieur)sulfonyle) avec une pipéridine · formule :
X
Λ „ ---- (III).
V K/
H
dans laquelle Q représente de préférence un radical chloro ou oror
La réaction est habituellement conduite en prèsenc i2o d'une base telle que la triéthylamine ou d'un excès de corps réactionnel de formule (III).
Salon en roca opératoire normal, las corps reactio sont chauffes ensemble, par exemple a une température ce 70 130°C, de rréféronce au rsflux^dans un solvant organique in a 4 tel que le n-butanol, pendant des périodes atteignant environ 48 heures. Le produit peut être isolé et purifié par des opérations classiques. Par exemplej le produit s'obtient normalement sous la forme brute par évaporation sous vide du mélange réaction-5 nel, et le produit brut peut être purifié par recristallisation dans un solvant convenable ou par transformation par exemple en chlorhydrate par réaction avec le gaz chlorhydrique, par exemple dans l'éthanol, suivie d'une recristallisation du sel. Naturellement, le produit réactionnel est parfois le chlorhydrate. Il 10 arrive également que le produit brut puisse être purifié par chromatographie, par exemple en 11alcalinisant et en l’extrayant au chloroforme, en évaporant les extraits chloroformiques et en chromatographiant le résidu par exemple sur de l’alumine neutre, le produit étant élue avec du chloroforme et avec un 15 mélange de chloroforme et de méthanol. Le produit élue peut être purifié par conversion en chlorhydrate suivie d’une recristalli— sation, comme ci-dessus.
Les composés intermédiaires de formule (II) sont en j général des composés connus ou peuvent être préparés par analo- 20 gie avec des procédés connus.
Les composés intermédiaires de formule (III) sont des composés connus ou peuvent être préparés par des procédés clas-! siques, par exemple comme indiqué ci—après : 1 (a) I Λ A ΙΛ j Γ I (1) KaH/PMP____ hyarolye -AA. \ I A J (2) I (acide Ot?
j I RjO-alk Cl \K/ basique) \n A
5 ~ ou B O-alk-mesyle [ OU H
I ?=° (bJ n «.est. pas c=0 | [ 1 ’ hyarogene). .
; 3 ch3 ; — O ii o L.îiy ]. £ o XTèCiin i cl o/ \ » : Ά
* U
5
Les pipéridines dans lesquelles "alk" est un groupe éthylène substitué par 1 ou 2 radicaux alkyle inférieurs peuvent aus;'1 être préparées par l’intermédiaire des l-acétyl-4-alcénoxypipéridines correspondantes, par exemple d’après le 5 schéma suivant (R* peut être un atome d'hydrogène dans ce mode opératoi ‘ · ?H och2.ch-ch2 o.ch^hor1 (1) KaH/DMF ^ (l)HgOÂc/R1OH ^
(2) CH2=CH.CH2Br ^ (2)RaBH^ ^ J
S>v' N ^ ^ N ^ ^ μ ^
l , I I
C=H c=o c=o
1 I I
CK- CH3 CH3 hydrolyse - 4/Cacxd.e ou 'basiqUe; 1
O.CH CHOR
> R P”
H
(rj La 4—(2-hydroxyéthcxy)pipéric'?.nepeut être préparée _-r i _ de ooératoire déjà décrit, d » après le scr.ama :
poL atî L
- / \ OCH0CHoOH OCH CH OH
ί ) , λ . λ ".
LiAlH4/fc.Cl,^ Ho on Pd ^ N
"—>
\ N S \ K S
I K
CB„Ph I 2 GH2?h 7 t I» i, 6 1' % (d) Les 4~(2-hydroxyalkoxy)pipéridines peuvent aussi être préparées par les modes opératoires classiques suivants : 1 R- OEt f °Et ' p-ex* ™ «Wbcr/ °ch-c\ ! " Ô —“ Ô '
I I
·.; Prot. Prot.
H+/H O N/ R" R" I !
OCH.CH OH OCH.CHO
Λ Λ I I < ·
j N ^ \ K
! 1 1 ‘ Prot. Prot.
i i ["Prot'1 désigne un groupe convenable protégeant l’atome d'arota, i par exemple un groupe acétyle ou benzyle, et ce groupe peut être 5 éliminé par des opérations classiques bu stade final, et H" est un atome d’hydrogène ou un groupe alkyle inférieur] / 7 , * ou ^ R" * 0H OCH CH \
(iii) JL '· I ^OH J
f \ (i) NaH, DMF, THF
(ii) s° 7 / ^ N ^ ^4- R" ^ Γ /
Pi'ot. Prof-, (5îProt.” et R” ont les définitions données ci-dessus) ou R” , . ., OH . lT. _ (H). P .
^ (i) K.Æ/CÎP
" —-T11 - \N ^ (ii) BrtHC02H u | (üi) StCB/H+ |
Prot.
srïZO c .
OC^CH^OH
^ ' \ K ^ * Vd*· ti ("Prot.” st R” ont les définitions données ci—dessus).
* (e) tes 4-( 2-all:oxyalkoxy)pipériéines peuvent être pre- 5 parées par réaction d’une 4-(2~hycsoxyslioxy)sipéricine port-et un orouc s protecteur sur 1 * atone d * sente» obi sr.u s r-;r I *·.*η c .-.s . i * procédés ci-dessus avec un halo césure d’elkyis ru rr· ;i.ésy“ s.te d’alkyle en présence d’une basa forte» par srrrrle d’après !s scheine : 8 R" R"* pu R...
oin-L ? î rA 0H _ /k '-1 I I (i) KaK/DMF ^ ^ (Ü) Rll, Rlßr
I GU RÎOSO CH . I
Prot. 2.3 Prot.
' 4 \ i
Elimination du groupe protecteur \/ R" R'11
I I
; OCH-CH
. X v i ^ N ' .
! H · (-:Prot.” et R” ont les définitions données ci-dessus; R'*' est I un atome d’hydrogène eu un groupe alkyle inférieur) et | <-f ) Les 4~( 2-aryl oxyalkoxy ) pipéridines peuvent être pré- ; parées : 5 (i) par réaction d’une N - s c é t y 1 - 4 - ( 2 - h y c r c >; y a 1 k o >: y ) p i p é - ridine obtenue comme ci-dessus, avec un phénol convenablement : substitué, en présence de triphény!phosphine et d’asodicarfcexyle de diéthyle ("D.E.A.D.”), d’après le schéma : . Ls~\ 9
("D.E.A.D."): OH
R" R"' R" R»' c-Λ AR
i « r I i // OCH-CH-OH I OCH-CH-O -(' H2^»3 ^ vhJ V1·'·*·'1·' 1Νχ \ j A THF . . j c=o ?'°
I I
‘ CH
c 3 I 3 , ^hydrolyseCacide eu' basiaue) R" R"‘
I I
OCH -CH /---λ 3 A, χ·/-¥ \rr5>^R2 K,y H.
(R" et R’’1 ont les définitions données ci-dessus) (ii) les 4~(2-aryloxyalkcxy)piperidines peuvent être pré parées à titre ce variante à partir d'une 4-(2-hydroxyalkoxy)-pipéridins portant un groupe protecteur sur l'atome d'asohe, 5 obtenue co.Tur.e ci-dessus, et de fluorobensène ou d'un fluoro- bensène substitué, en présence d'hydrure de sodium ou de diméinyl-fonna.Tdde, d'après le schéma : 10 R" R"' R» R"« OCII-CH-OH 0CI1-CH / Λ ' Λ I --> x—7
NaH/D.M.F. N ^ ·
i I
C=0 9“° : I 1 i CH r CH0 3 I , ioo°c 3 hydrolyse
V
R" R"' I i ,_.
Λ, '-Ο ! C,J w
; H
’ (R" et R'*' ont les définitions données ci-dessus) (2) Les sels d'addition d'acides acceotables du point i * * de vue pharmaceutique des composas de formule (I) peuvent être , préparés par des opérations classiques, par exer.ple en mélangeant Ί i 5 la base libre avec l'acide choisi dans un solvant convenable tel que 11Isopropanol, en filtrant et le cas échéant en recristallisant le sel ainsi produit, jusqu'à ce qu'il soit pur. Naturellement, le produit eu rode opératoire (1) se présente souvent sous la forme d'un sel d'addition d’acide.
10 L'invention concerne également les bioprécurseurs acceptables du point de vue pharmaceutique des composés le formule (I) ainsi eue leurs sels.
L'expression "bi cpr éeu r s eu r acceptable du point de vue oharmaceutique" nécessite guélevés exelica tiens. Il est bien 15 connu, dans la chirie pharmacautique, de remédier s une propriété physique ou chimique indésirable d'un midica-'é.* t en transformant ce médicament en un dérivé chimique qui ne présente pas cette propriété indésirable mais qui, lorsqu'on 1'administra à un animal ou à un être humain, rearend sa forme initiale. Par ex:-,--20 pie, si la médicament n'estpas bien ab sorbe lorsqu'i! est administré à l'animal ou au patient par voie orale, il est possible ί 11 de le convertir en un dérivé chimique qui est bien absorbé et qui; dans le sérum ou les tissus, reprend la forme du médicament initial. Là encore, si un médicament est instable en solution, il est possible de préparer un dérivé chimique de ce mé-5 dicament qui est stable et qui peut être administré en solution mais qui reprend sa forme initiale dans l'organisme. Le spécialiste en matière de chimie pharmaceutique est tout à fait conscient des possibilités dont il dispose pour remédier aux défauts intrinsèques d'un médicament par des modificatimns chimiques 10 qui ne sont que temporaires et qui sont réversibles lors de l'administration à l'animal ou au patient.
Aux fins du présent mémoire, l'expression "biopré-curseur acceptable du point de vue pharmaceutique" d'un composé de formule (I) désigne un composé dont la structure est diffé-15 rente de celle des composés de formule (I) mais qui, néanmoins, lorsqu'on l'administre à un animal ou à un être humain, est transformée dans leur organisme en un composé de formule (I).
L'activité antihypertensive des composés de l'invention est démontrée par leur aptitude à abaisser la pression 20 sanguine de rats non anesthésiés en hypertension spontanée et de chiens non anesthésiés en hypertension rénale, lorsqu'ils sont administrés par voie orala à des doses atteignant 5 rng/kg.
Les composés ce l'invention peuvent être administrés seuls, mais on les administre généralement en mélange avec un 25 support ou véhicule pharmaceutique choisi en tenant compte de la voie désirée d'administration et de la pratique pharmaceutique . normale. Par exemple, on peut les -administrer par voie orale scus la forme de comprimés contenant des excipients tels que ' l'amidon ou le lactose ou en capsules, seuls ou en mélange avec 30 des excipients, ou sous la forme d ' ilixirs ou ce suspensions contenant des parfums ou des colorants. On peut les injecter par voie parentérale-par exemple per v-M e 1 n t r a ~-u s c u 1 a i r s » intraveineuse ou sous—eu ran es-* Pour une administration parentérale, on las utilise de la meilleure façon sous la ferme d'une solution 35 aqueuse stérile qui peut contenir feutres corps dissous, par exemple ces quantités suffisantes de sels eu ce ç!ucosa pour rendre la solution isotonique.
Sn conséquence, 1 * invention concerne également une 12 composition pharmaceutique contenant un composé de formule (l) ou un sel d’addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composéj en association avec un diluant ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique.
5 Les composés de l’invention peuvent être administrés à des êtres humains pour le traitement de l'hypertension par voie orale ou par voie parentérale, et ils peuvent être administrés par voie orale à des doses qui se situent approximativement dans la plage de 1 à 20 mg/jour pour un adulte de poids 10 moyen (70 kg), en une seule prise ou en plusieurs prises dont le nombre peut aller jusqu'à 3. Les doses administrées par voie intraveineuse doivent représenter une fraction allant approxi— j nativement du cinquième au dixième de la dose orale quotidien- j ne. Ainsi, pour un adulte de poids moyen, des doses orales in— î 15 dividuelles sous la forme d'un comprimé ou d’une capsule peuvent |{ ] se situer approximativement dans la piage de 5 à 100 mg de | composé actif. Des variations sont inévitables selon le poids ] et l'état du sujet que l'on traite et la voie particulière ; d’administration que l'on choisît, comme cela est connu de 20 l'homme de l'art.
Les composés de l'invention et les compositions qui les contiennent permettent de traiter un animal ou un être humain atteint d’hypertension par administrai!on a l'animal ou à l'être humain d'une quantité antihypertensive d'un composé 1 25 de formule (I) ou d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique de ce compose ou d'une composition i pharmaceutique comme défini ci-dessus.
L'invention est illustrée psr les exemples sui\ain.s.
: /U
« \ 13 .EXEMPLE 1
Préparation du chlorhydrate de 4-amino-6,7-dimethoxy-2-[|4-(2- éthoxyéthoxy)piperidinolguinazoline.
och^c^cx^Hç- CH 0 co 1 / \ yx ^ \ N y~OCH2CH2OC2H5
/<N A / N L J jL
NH2 nh2
On chauffe au reflux pendant environ 16 heures sous 5 atmosphère d'azote 4,3 g de 4-amino-2—chloro-6,7-diraéthoxy— quinazoline, 3,2 g de 4-(2-éthoxyéthoxy)pipéiidine et 10 ml de triéthylarnine dans 400 ml de n-butanol. On refroidit ensuite le mélange, on l’évapore sous vide et on alcalinise le résidu (solution aqueuse de carbonate de sodium) puis on l’extrait 10 trois fois au chloroforme. Les extraits chloroformiques rassemblés sont évaporés et le résidu est chromatographie sur 150 g d’alumine neutre (qualité I, désactivée avec 5 ml d'eau). Une élution au chloroforme donne le produit brut (3,6 jg) que l'on transforme en chlorhydrate par traitement avec une solution ce 15 gaz chlorhydrique dans l’éthanol. Le chlorhydrate est ensuite recristallisé dans un mélange d’éthanol et d’isoprGpsnol en donnant 3,4 g de chlorhydrate de 4-amlnc—6,7-dlnéthcxy-2-[4-( 2-éthoxyéthoxy ) pioéridino~]guinrzoline fondant à 219·-220 = C . Analysa : 20 DZ%1 H{%) N(%)
Calculé pour C]_9H28N4°4*HC~ 55,3 7,1 13,6
Tr ouve; eb,4 7.2 13,5.
EXEMPLES 2-7
Les quinazolines suivantes ont été préparées ccrr.ms 25 dans l'exemple 1, à partir de la 4.....ami no-2~chloro-6,7~di méthc xy- quir.ssoline et de la piparidir.e cor. v en ab 1 -rr.en t substitués, et elles ont été isolées sous la forme indiquée.
ί I · 14
. f* l> CPi σι M
M *“ r K * «. N
. ΟΙ OJ 'a* «3· CM CM
! w ^ H H H H
OJ
I t! c O — w C! Φ Π tn CD ίΓίΰ vd m in in > i . ^ - - r- r- -r-r~r-r-
1 HOC
ci 'dj O
- C Æ î-t i < -U fij a
1 U
! g H ldcnj ov£> r- o U *x ^ ^ ^
> r^· h o ^ LO
v-/ LO LO LO O m lD
t * *-* ‘ ’ 1 1 ,_' Λ « q . <v φ a ~d „. ~vQ) vd) ;· '- o ûi o et 4J o
j— î-i --* L'Cn r.ij^D
1 Ç-i- '0 g Q o ..^ ^ V
ο Λ v oj < pj ^ -Ό oj
10 C Μ i· 1 ^ I ^ >V I
—: 'C » -r ^ h -o c .c -c LJ ,., ,. 0 ~î -> o o »c \ Ë.5 -3 g ° i /y~ 2 oj S a υ Q .u & J—^
J
/A
__ / ΙΊΓ» * ο ο χ -u aF w1 V' ' υ b cl i I o
ÿ r'i Ö . ,, ? :;T
o__ G—ΰ--ΰ °~V ° . y u 0 V ο o 1 I 1 r» i—î .a % ?.. rj '"' ^ * ; ____J j 15 co vr ο 3 nj· -s· ^ •'ο *** N N Γ\
ΓΟ -ίΓ CN η ΓΌ CN
. «-η 1-< .,·<1-1
CJ
U
-3-> ιη iîcil Ci ta *ω <U <a x; W 2 -iJ K r- Γ- VD «N sf >i C1 c ^ ^ ^ rH-HO ωιΰ
C U U
C O (U
<>0 a rC i 4-1 fit r i CT> ΙΓ) v-i Γ^ Ο Π _Zr ^ " ^ ^ 1-
*“J O 1n O O > CO
(ü V£> \£> vD VD L" iT> . > v — -»_<· θΐ5~ «os Jj Z- X 3.·. « 0°^ - '
‘4 '-H ^ O ^ K S.- C
S ni ^ ^ ^ r0 CM ~ <-> . r z ' U -H >, 1>.
,rt ^ O <~t V r I '- ^ C-’ 1'J o --: c4 û. o
SC >-- ro ο SN C .H
•~C "ri t" ' -! . - CM j— -M
0 0 Π3 - - ^ -c, J ^ u
* CM
K . "Z™ I / Λ U i / > 8 8" ,
ü 0~G
CM ;N
»—< . -« a Π ;'
0 C
1 1 33 r-î
21 iO VD
.— o
G Z
X
a / 'î /'" j ·. 16 i
On doit mentionner les différences minimes suivantes qui existent dans le mode opératoire, par rapport à 1'exemple 1.
! Dans l'exemple 3, le produit de la purification chromatoçraphi- que est recristallisé directement sans transformation préalable 5 en chlorhydrate. Dans les exemples 5 et 7, de la silice est utilisée pour la purification chromatographique. Dans l'exemple 6, le résidu qui reste après l'évaporation du mélange réactionnel initial (qui est un chlorhydrate) est recristallisé dans le diméthylfortr.amide puis chrornatographié directement sur de la 10 silice.
EXEMPLE 8
Chlorhydrate de 4-amino-6,7-diméthoxy~2"[4~( 2~méthoxy-“n---proDOXV)-pîpérîdinolquinazoline.
On chauffe au reflux pendant 30 heures 3,6 g de 4-15 smino~2—chlore—6, 7—diméthaxyquinacoline, 3,0 g de 4—(2~méthoxy— n-propoxy)pipéridine et 1,5 g de triéthylamine dans du n-butanol. On évapore le solvant sous vide, on agite le résidu avec de l'éther diéthylique, on recueille la substance solide et on la fait recristalliser deux fois dans de 1'isopropanol pour ofcie-20 nir le chlorhydrate de 4 - a m i η o - 67 - d 1 m é t h o x y- 2 -f 4 - ( 2 -me t h oxy · n propoxylpipéridinolcuir.aaoli ne (2,3 g) icncant à 2rS-241 °c. Analyse : ç (%1 jii%l n (%)
Calculé pour C19H28N4°4'HC1 65,2 7,1 13,6 25 Trouvé : 55,1 7,2 13,6 1 /i^ EXEMPLES 9-22
Les quinazolines suivantes ont ete préparées de 1¾ même manière que dans l'exemple S, s partir ce la 4-aminc-2-chloro-6,7-diméthoxyquinamoline et de la paierie;ne convena-30 blement substitué, et elles ont lté isolées sous la forme indiquée.
17 ? —I cî CD VO Op.
K «'s »V *S *s.
4-* sr *-»*-< OJ x-t
C /“N H *r-1 Ύ~~ι ▼“< T—I tH
03 W ü (13 « ^ 3-G3 CT£ j a -h -u i s? k* S θ') Γ- ^31 r» cr> m ^ 0 CJ V *s. K ^ K ».
c—i 'O î-t CD CD Ö « m Lf) ß SZ ß C4J a
U
3 m CD CO ο ΰ CD 0~ ß »h »<—i o cn ο- ο- J> m m κν m mm v ' ^ ^ — Λ ----^— { ^1 C3 O G> a G) CJ Ί»" ·£·* % v £ '03 π öVCjO 0^0 r.3 L V . y ί-* η ,ß (-1 > *« t" y' . <’r-! Olijm C ΙΪ w Ooj \ 8a0u N3 7 Νί 7 ·>?
V- z ijl-S' ÏS
/ J κ\ ™ C O .--Î <N O c\ O CN3 V \\ ? ç £ i-i C r-ί \ ' / Ο O U" ü ~ u \__/ ···—I---------------------------------------------------------, o . δ- , Ο O ! .
J*1
° “ - Π Π I
V V : ta 1 o
«· m Ο O
S oi Ol
U - N
oi u U
23 Ol ΓΜ O ts 23 0 u u 1 c o
I I
GJ |
CL
£ 0 CH | O ^ C? ^ 1 i* ^ * ! ! / t 18 <u ί { *-ι τ-( ο r- co ο in -!J <2 «ν·^
C '*~1 ^ Ο CD Ή *—I
^ ^ Η *-Μ Η <Η ^
W Ο GJ 0¾ 2 0J
ί σ,α> «Ι·Η£ Î - « u υ ^ G C ^ cm ιη nsr m Ν'
r-T'OiCU *- ^ V*V
fTr^J_[ V.0VD Ο l0 Û a c 3 2 < α I 3 ' ; U co νο in «JD ν ! ί> ιο νο t" r- r- r~ • '—* m in in lo mm •j * r V_J' ; ΠΥ i 0 ^ <o cj Ό ’ ® ™ -ÎJ -U jj o 1 '<u 2 ni rs d o &
<U , * J' f , 0 f.-iJ O
. k-i -3 o r0 /; NT (3 CN
1 O _ O-p en Ο o Om 07 OJ r % Π3 >! CM SO 1 vl τι ^ sz ^ i _o I <— >1 "- « ci'O »λ T, m t*. cs r' ¢- -rJ ^ p ncn o ^-ho
μ C* ^r’Z V~< *-/ CN 0 F= CsJ
G ,._ -: .-; , - c 0 0 -J f. ^ - :
t, α vJ u G
I “ i - ' : ^ro § m i ^ §
x ^ll i^Y
UU o ° : Y sT Y kv γ
T u u Y
o o o
* _JN CM CM
ö U U
CN CM CM
; ^ ' -*
u Π G
o û o
I I
___________________________ _ __ _ ___ _____ __ 0 t-i cx r- _ cm m nt S »A v-i *-t ü 2
K
fc3 / 7
’/ >eY
19 Φ i ? CT U) ο r- -.- sr 1 K. s, ^ **S. . k C. ο ο ^ ct ^
Ci ^. —t H —I »H ^ ^ ta Φ Φ ^ ~ n cvsj φ ·η .c n 'j u „
H'0 G CT CT CT CT vD vT
Φ JC U
a 4J vs < a u 3 φ
,-i o_CT ST^CS CS ,S
u s? ^ ct ct" jj-T
> mm mm m w v-/ φ a ?, . .¾ <y
* *η* -J M
& ’rf £ fi (3 vri w] f f f, ·» ;u
^ 3 ~0 ^'GO
- n CT ? JJ CT Π C CT
« „ rS >·) π; Γ·« V,4- vT
1/5 ^ U Ä« a H CS. Γ-* K -
*--i Ό o t,' · U- -TJ I -J J-' I
SL' -J w, ,rî ^ .q r- £ js vT
d r* m CN r*i «,-{ c\i r. / r* 5-* J·* j—* ,— ..··« r j CT»
O O ° u ?· U
fa a___________\____Z___ _
ÎN
en ^ t-t U G=-U J>! Λ J Jj * Lu i I · TT y :
0 O O
, jj JM es G 0 g
JS JS ~J
ö y j g 9 v o 1 » i ! i ___________________________________________________________ i φ | i~f Q. CT CT j
» i - o I H
a ^ f x
U
- i !
____________.______.________________I
20 ! j ι ..- i I '«ΓΤ^'Ί
4J ^ V
c 'ί <ί ai -1 -· tU w
! 3 0J
\ σ a G) ·.—i ,3) W Sj _C O co >> a ru ~ ·"
r-f 'Si C
d x: a;
C -4J tK
< d ü i-i Q, tu ! «-( co <n : d ο **s > .. fo 'Î ; O ^ 1
! C
| tu 0 GJ
S -:J0 j -§ 3 S - ! i o“-1 G 2," 1 i . sf 0 r'
•'-i Ό w ” O
£~'i 3" ! i: -h * O o û ^ Q._________
X
ro
U
O
. CSJ
U
CN
Ö Ο Ι
O
i-f _ r\_ — ° o z y a /* / ! / / . --\ 21 ο _ _ _ Η η ^ r- >n S co ^ A ^ ·ν. Ν. κ K Κ κ C CMCN η η ojcn cNro ¢) *“**-* v-iv-« r~i γ~( <r-4
*~N
O 01 ïî 3 φ tr oi o >H *® s!^fi_ ro r~- r- ojsj 10 ro O -t-> _ ^ ^ -- -^-v — ·>.
γ^λ '0 £ vOi^O 'vO 'vD r-· $*«» j->» (S SS (U C -P u < ni u a
SS
QS
'Jrtr, ^ en coo vd ^ o co i" 'J ^ *v ·~ V v ‘V K V.
> en en CM ro LO m VDU3
w m ld in in toun io LO
^ ^ ^ v^»
4J C
ΰ P O , · O <D eu ! 0 '.1 4J 4J -U„ -U - f O {3*0 {30
ΗΓ ro Î-? Vj vrj Γ-? =j cO Ï-* CN
O r0 ^ O rO sr *"0 U *-“* *>? « «a u >t 7 :n 7 7 7 s™ L· T. 01 -r -h m -r-c r- f* o <rîfj Nrn S ^ H ^-i ] M ro
g O CN 0^ CN C = CM ( O <N
F v- r-{ r-r Ä ~fO J —,- £ - x: ^ ^ r2 a ^ ü u u ( >î *
m Ln I
, E2 H-» ; _ HH j . oî ro
Ö ^ ^ S
* O s O U
J» _P O (O i ro O co jü'H, D-C--Ö
o G u G
0 O O O
1 1 I I
su .—1 a
rtî „ ' P O H—l CM
,¾ ? ** oi cm oî f > \Ù.
/î / ' f{ _ I 22 ί , ' . Les exemples suivants illustrent la préparation de certains des composés de départ utilisés dans les exemples précédents.
ί EXEMPLE A
| ‘ 5 Préparation de la 4-(2-méthoxyéthoxy)pipéridine.
On ajoute goutte à goutte une solution de 30,5 g de | N-acétyl-4-hydroxypipéridine dans 200 ml de dîméthylformsmide à une suspension sous agitation d'hydrure de sodium (11,26 g, | dispersion à 50 % dans l'huile minérale) dans 300 ml de diméthyl- 10 formamide sous atmosphère d'azote. On maintient la température de réaction au-dessous de 30°C par un refroidissement externe et, lorsque l'addition est terminée, on continue d'agiter pendant encore 1 heure et 15 minutes. On ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 32,6 g de l-bromo-2-méthoxyéthane dans 15 100 ml de diméthylformsmide en refroidissant extérieurement et on agite la solution claire résultante pendant environ 16 heures a la tempera-cure ambiante. Le mélangé réactionnel est ensuite évaporé sous vide, le résidu est partaqé entre de l'eau et du chloroforme, les extraits organiques sent déshydratés sur 20 du sulfate de sodium puis ils sont évaporés en laissant un résidu brut (16,1 g). La phase aqueuse ci-dessus est saturée de chlorure de sodium, elle est réextraite au chloroforme et la phase organique est déshydratée sur eu sulfate de sodium puis évaporée en laissant un autre résidu (9,2 g). Ce résidu est 25 ajouté au résidu initial et le mélange est chauffé- au bain-marie bouillant pendant environ 16 heures avec 243 ml d'acide chlorhydrique 2N. Le mélange réactionnel est extrait au chloro-. forme pour chasser l'huile minérale résiduelle, la phase aqueuse est concentrée, alcalin!see avec de 1'hydroxyde de sodium (pH 30 12) puis réextraite au chloroforme. Les extraits organiques sont lavés à la saumure, déshydratés sur du sulfate de sodium et évaporés en laissant 8,3 g de 4-^-réthoxyéthcxy)pipéridine.
Un échantillon de ce produit dans l’acétate d'éthyle est fcrms-formé en oxalate par l'addition d* acide oxalique en solution 35 dans l'éther, suivie d'une recristallisa tien dans l'éthanol, 1'oxalste ayant un point ce fusion de 86 à 68 °C.
' ·> ^ 23 4 Analyse : C(%) H(%) N(%)
Calculé pour CQH.„N0_.(CO_H)0 : 48,2 7,7 5,6 ο 1 / ά ά ά
Trouvé : 48,1 7,6 5,6.
5 Les dérivés de pipéridine suivants ont été préparés par des modes opératoires semblables à celui de l'exemple A, en partant de N-acétyl-4-hydroxypipérxdine et du bromure correspondant. L'hydrolyse des composés intermédiaires N-acétylés dans les exemples B et D a été effectuée en utilisant l'hydroxyde 10 de sodium à la place de l'acide chlorhydrique dilué.
EN V— Y
vv f .^ y Forme isolée et Analyse %
Exemple point de fusion (Valeur théorique ' entre, oarenthèses)
C H N
B -OCH CH OC B Cxalate 58,5 6,8 4,3 144 - 145° (57*9 6;8 4^5) C -OCH CH 0-n-C H„ Cralate 52,4 8,4 4,8 hemihvörste (52,0 8.7 4.7) .86-88° * “ “ — —---------------- - i ___ - — 1 1 D -OCH CH 02 K Oxalate 50,5 0,2 5.2 93-95° (50.2 8.0 5,3) / / / »
EXEMPLE E
P r é d a r ation de la ?- -_a_cé t vl -_4 - a 1 ly 1 oxv p. ijo é r idine -
On ajoute goutte à goutte une solution de 100 g de N~acéfcyl~4*-hydro>;ypipérid5ne cens 250 ml de cinéthyiformemide 15 à de 1'hydrure de sodium (33 g, dispersion à 50 % cens l'huile minérale) en opérant · sous atmosphère d'azote. Cn agite le mélange pendant 2 heures puis on y ajoute lentement 93 g de bromure d'allyle tout en maintenant la température ce réaction à 25°C, on refroidissant extérieurement. On agite ensuite le '0 ré* srme à la tsmoérature ambiante aencsnt environ 16 heures, / / ..--x ) 24 .on le dilue avec 20 ml d’Isopropanol et 500 ml d'éther, on le filtre et on l’évapore sous vide. La distillation du résidu donne 108,Qg de N-acétyl-4~allyloxypipéridine fondant à 128°C/2 mm, ce composé ayant été identifié par spectroscopie.
5 EXEMPLE F
Préparation de la 4-(2-éthoxy-n-proooxy)pipérldine.
On ajoute goutte à goutte une solution de 6,4 g de N-acétyl-4-allyloxypipéridine dans 10 ml d'éthanol absolu à une suspension sous agitation de 11,5 g d’acétate mercuricue 10 dans 50 ml d’éthanol à la température ambiante. Au bout de 20 minutes, l'acétate mercurique s’est dissous et le mélange est agité pendant encore 40 minutes, refroidi avec un mélange de glace et d’eau puis additionné de 20 ml d'hydroxyde de sod’nm 5N. Un précipité jaune se forme pendant l’addition. On ajoute 15 ensuite une solution de 1,3 g de borohydrure de sodium dans 20 ml d’hydroxyde de sodium 5N, on agite le mélange pendant 10 minutes et on ajoute de l’acide acétique pour ajuster le pH à 6. On filtre le mélange pour en séparer le mercure précipité, on évapore l’éthanol sous vide et on extrait la phase aqueuse 20 résultante avec du chloiOforme. Les extraits organiques sont déshydratés sur du sulfate de soc·: um, évaporés sous vice et le résidu brut résultant (7,5 g) est repris dans 50 ml d’ éthar.ol et sa solution est chauffée au reflux pendant environ 16 heures avec 20 ml d'hydroxyde de sodium 5N et 20 ml d'eau. La plupart 25 de l’éthanol est ensuite chassé sous vide, la phase aqueuse est extraite à l’éther, les extraits sont déshydratés sur du sulfate de sodium puis ils sont évaporés en laissant un résidu (5 g).
La chromatographie sur couche mince indique qua 1 »hydrolyse de la fonction acétyle a été incomplète, en sorte eue le résidu est 30 traité avec 20 ml d’acide chlorhydrique 2ii et chauffé au c?:n-marie bouillant pendant 10 heures. Le mélange est ensuite lavé avec de l’éther, la phase aqueuse est alcelinisée eu carbonate de sodium, elle est extraite à 1’éther et l’extrait organique est déshydraté sur eu sulfate de sodium et évaporé 35 en laissant un résidu pesant 4,3 g. La cils tïil at: on eu r a si eu donne 3,0 g de 4—(2-éthoxy-n-prcpcxyîpipéricine bouillant a 112—116°C/10 mm, dont on prépare le sescuioxalate par réaction f * ! ''-'-N, 25 entre une Solution de la pipérid<ne dans l'éther et une solution d’acide oy=,jfqUe dans i'éther, puis recristallisation dans l'acétate d'éthyle, l'oxalate ay*«nt un point de fusion de G8-70°C.
5 Analyse : C(%) H (%) N(%)
Calculé poi,r r H. N0„. 1,5 (C0oH ) ·, 48>4 ?>5 4,4 , -LU 41 d c.
Trouve : 48,3 7,5 4,7.
EXEMPLE G
10 .Préparation de la 4-(2-hydroxy--n -uropoxy)pipéridine.
|Λη ajoute goutte à geuîte 18 g de h'~scétyl-4-al lyloxy-pipéridine dans 3o ml de tétrahv!rofuranne a u^e suspension jaune sous agitation de 34 g d'acétate roercurique dans un mé-1 ange de 1 :0 ml d'eau et de 120 Ί de tétrahydrofuranne. La 15 suspension dissout pendant i*eeaition et la solution claire résultante est agitée à la tempo -teure ambiante pendant 20 minutes pu·. s elle est additionr.. ·' ^ d'hydroxyde de so dium 5N, e · même temps que le r- ' ·:;η9- Gst refroidi avec de la glace e·; de l'eau. Le compcs ‘ '-nrernieaiaire ainsi obtenu 20 est ensuite réduit par addition -'3 2 g de borohydrure de sodium c^ns 40 ml d'hydroxyde ce sodîr 3'·.* l'hycrure en exces étant détruit au Lout de 10 minutes c- acaition d'acide acétique cri suai 1 i s - bie. La phase liquid- snsuite verses par décantation, sa : urée de chlorure de la phase organique est 25 séparée et ia phase aqueuse rei·- -te est extraite 4 fois au „ chloroiorir^ . Les phases chlore:"*' '--ü’Jes rassenrlées sont déshydraté .r s Sl5r du sulfate de »''-u:n évaporées sous vide , en Idissan: une huile incolore . ai~nt 23 g.
'"acte huile est agite· -'V3C cs 1 * hydroxyde de sodium 30 5N à la température ambiante pr 2 6 heures puis à lGûcC
uSiicant 2 ’ .eures. La solution c er.suite exarai ce su chloro forme (4 f.-is), les extraits c --ormiopues rassemblés sont déshydraté.^ sur du sulfate de ί. · pu - s lis sont évaporés sous vide ,.n laissant 16,1 g c-; üit cristallin brut. Ce j5 proaum es repris au chlorure .emyler.a, -litre, évapc-ré er le resi.-u est trituré dans 1 - : '-r Ge paarole ( E.o» 40/60cC) • εη ooun=nr 11,0 g de 4-( 2-nydra '•'•“?roPc’xy)P- p =r.\iir«e fendant / ( 26 .
. ’ .a 55~57°C. L’oxalate de ce composé est préparé comme dans l’exemple F et recristallisé dans de 1 ' isopi'opanol ; il fond à 104-105 °C.
Analyse : 5 Ç(%) H(%) N(%) j Calculé pour CgH^!^. (C02H) 2 : 48,2 7, 7 5,6 | Trouvé : 48,2 7,7 5,6.
EXEMPLE H
I ' Préparation de la N-acétyl^-tg-raéthylallylc^Pipéridine.
10 0n prépare ce composé comme dans l’exemple E en partant de N~acétyl~4-hydroxypipéridine et de chlorure de 2-méthylallyle, puis on le distille et en l’i.-.ilise directement j dans l’étape suivante. Son point d ’ ébulli tic-"1 sous un vide ; de 1 mm est égal à 128°C.
15 EXEMPLE I
Préparation de la 4-( 2-fr,éthcx'-r-2-méthyl-n-r' -noxy)oipgridir.
On prépare ce composé comme dans ' exemple F en partant de N-acétyl-4-(2-r.éthylallyloxy}pipéri. ne et d’acétate mercurique dans le méthanol. Le composé est :srscterisé sous • 20 la forme de 1’h&mi exa1a te fondant à 2CS-21C-.
Analyse : : c ( % ) '-·'%) N (%)
Calculé pour c10h2iHCV 1/2(C°2H)2: 56,9 S,û
Trouvé : 56,7 “-'5 5,9.
v
25 EXEMPLE J
; . Préparation de la 4~( 2-hydrcxy-2-ri»é thyl-n-r. :oxv) r-ioéridine .
Ce composé fonçant à èO—o2° est ; rare crm.ma cens l’exemple G à partir de L’-acétyl—-.-(2-r.éth: ' · -ly2oxy)pipéri~ dir.e et d’acétate rnercurique dans un milanç: ;’eau er ce ta— 30 trahydrofuranne.
Analyse : c[%) -H%)
Calculé oour CQH. >;0„ : 62,4 -» 1 3,1 9 19 2
Trouvé : 62,2 -’1 p,3.
/ /
.'"*N
27
EXEMPLE K
Préparation de la 4-( 2-éthoxy~2-méthyl-p.-Dropoxy)DÎpéridine.
On prépare ce composé comme dans l'exemple F en partant de N-acétyl-4-(2-méthylallyloxyîpipéridine et d'acétate 5 mercurique dans l’éthanol puis on effectue une hydrolyse basique pour éliminer le groupe acétyle protégeant l’azote. On transforme l'échantillon en 1'hémioxalate que l'on fait recristalliser dans un mélange d’acétate d’éthyle et de méthanol; il fond à 184-185°C.
10 Analyse : c(%) H(%) N(%)
Calculé pour cnH23N02-1/2C2H204: 58,5 9,8 5,7
Trouvé : 58,6 9,7 5,8
EXEMPLE L
15 Préparation de la 4-(2-isoDropoxyéthoxy)pioéridine.
On prépare ce composé comme dans l'exemple A à partir de N-acétyl-4-*hydroxypipéridine et de l-bromo~2-isopropoxy-éthane. Ce composé a été caractérisé par des techniques spectroscopiques .
20 EXEMPLE M
Préparât ion de la 4~( 2-â.éthcxv-n--DroDcxv î pioerioine.
On prépare ces composés comme dans l’exemple F à partir de N-acétyl~4~allyloxopipéridine et d'acétate mercurique dans le méthanol. Pour améliorer le taux de crans* ma ci on du 25 composé de départ en produit, on répète deux fois la traitement à l’acétate mercurique dans le méthanol pour obtenir la N-acétvl-4-(2-méthoxy~n~propcxy)pi peri d 5. ne que l’on hydrolyse dans une solution d * hyoroxyoô üô sooiu.t» cô -n^nol pour· obtenir la 4-(2-méthoxy-n-oropoxy)Dirérldine. Un échantillon 30 caractérisé sous la forme l'cxalate zona a c9-91“C.
Analyse : C(%1 H(%). N (%)
Calculé pour 'C2H2°4 s S0; 2 8,1 5,3
Trouvé : 49,c 7,9 5,3.
/ ( . /. 1 ~~ 28
EXEMPLE N
Préparation de la 4—(2-phénoxy-n-propoxy)pipéridlne.
On ajoute goutte a goutte 12 g de N-acétyl-4-(2-hydroxy-n-propoxy)pipéridine dans 50 ml de diméthylformamide 5 anhydre à une suspension sous agitation d'hydrure de sodium (5,0 g, dispersion à 50 % dans l'huile minérale) dans du diméthylformamide (50 ml) à 60-70°C sous atmosphère d'azote. On agite la suspension pendant 3 heures puis on ajoute goutte à ^ goutte 6,4 g de fluorobenzène dans 50 ml de D.M.F. et on agite XQ la suspension à 100°C pendant 50 heures- La solution refroidie est traitée avec 20 ml d'isopropanol puis 200 ml d'eau, extraite avec trois fois 200 ml d'éther de pétrole puis trois fois 200 ml de chlororoforme. Les extraits chloroformiques rassemblés sont déshydratés sur du sulfate de sodium et le solvant est évaporé X5 sous vide. Le résidu (9,0 g) dans 20 ml d'hydroxyde de sodium ; SN additionné de 20 ml de méthanol pour effectuer la dissolu tion est chauffé au reflux pendant 5 heures. Le méthanol est évaporé, le résidu est dilué à l'eau puis extrait avec trois fois 50 ml de chloroforme. Les ex- aits chloroformiques rassem-20 blés sont lavés avec trois fois SC ml d'acide chlorhydrique 2N, les extraits aqueux rassemblés sont alcslinisés à pH 12 par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium et ils sont extraits avec trots rois oO rnl ce c,"crcrcγ.τ.θ«îj&s passes cnlorofcr— iniques rassemblées sont déshydratées sur du sulfate de sodium , 25 le solvant est évaporé sous vide puis le résidu est trituré a l'éther et filtré. Le filtrat est concentré puis distillé en donnant 0,5 g ce 4— ( 2—ohénoxy—n—propoxy ) omerrcxne bouillant à 118-122°C/0,3 mm, caractérisée par spectroscopie.
/ 29 EXEMPLE Ο 4-(2-[2, 6-Diméthoxyphénoxy~léthoxy ) pi péri dîne.
90¾ och3 À OCH CH OH ^ OCH CH OSO„CH, Γ Π CH3S02C1 2 2 2 3 Γ J| —*-*—> I | O .
“’Va /b dp. , Jhv°é3
cro hyorolyse f > CH
3 -----------------3
. ^ ' · k N J
. - . I
— / .» · Zi Q
/Ac = CH3CO-/
On ajoute goutte à goutte 23 g de chlorure de méthane-sulfonyle à une solution sous agitation de 20 g de 2-^2,6-5 dir.ethoxyphénoxy^éthanol (nJ. Med. Chem.*' 1969, 1_2, 326) dans 50 ml de pyridine. On maintient la solution à la température ambiante pendant 60 heures puis on chasse le solvant par évaporation sous pression réduite. On reprend le résidu dans du . chloroforme, on le lave avec trois fois 100 ml d’eau et avec 10 une solution de bicarbonate de sodium (5 %, trois fois 100 ml), puis on le déshydrate et on évapore le solvant. On triture le résidu avec du n-hexane et on recueille la substance solide, ce qui donne 11,3 g de rnésylate de 2~[2,S-diréthcxyphéncxyléthy]a caractérisé par spectroscopie.
15 On ajoute goutte à goutte 4,3 g ce M-acétyl-4-- hydrcxypipéridina dans 50 ml de dirnétnylforrerice à une «vsren-_ sion sous agitation d * hyorure ce sodium (3,0 c, dispersion / / 3° il |ί I à 50 % dans l'huile minérale) dans 50 ml de diméthylformamide
Isous atmosphère d'azote. Après agitation pendant 3 heures à la température ambiante» on ajoute goutte à goutte 9,0 g de mésylate de 2—£2,6-diméthoxyphénoxy]éthyle dans 50 ml de di— ij 5 méthylformamide et on continue d'agiter pendant 20 heures à la •i température ambiante. On évapore le solvant sous vide» on re- jj prend le résidu dans l'eau, on l'extrait avec trois fois 100 ml \ de chloroforme, on déshydrate la phase organique sur du sulfate s de sodium et on évapore le solvant. On obtient par distillation !l i 10 6,0 g de N-acétyl-4-(2-[2,ô-diméthoxyphénoxy^jéthoxy) pipéridine l | bouillant à 200°C sous un vide de 1 mm.
|i Ce produit (6,0 g) dans 40 ml de méthanol et 20 ml 1 de solution d'hydroxyde de sodium 5N est chauffé au reflux ! pendant 20 heures. Le méthanol est évaporé sous pression réduite, | 15 le résidu aqueux est extrait avec trois fois 30 ml d'éther de pétrole et trois fois 30 ml d'éther. La phase d'extraction d'éther est déshydratée sur du sulfate de sodium et le solv-nt est évaporé. Le résidu dans l'éther est traité avec une solution de gaz chlorhydrique dans l'éther et la substance solide préci -; 20 pitée est recristallisée dans 1'isopropanol en donnant 1,4 g de chlorhydrate de 4-( 2-[ 2? S- dimét]->cxvρhé-ηo>:v 1 éthoxy)oioér 1 dins -- fondant à 143~-1450C.
Analyse : i £(%L H(%) N ( % ) 1 25 Calculé pour c15H23N04*HC:L : 56,7 7,6 4,4
Trouvé : 56,4 7,6 4,3.
EXEMPLE P
: , (A) P répar a tion de la K'-açétyl-4-( 2,2-6:. éthoxyéthoxy ) oioérid i no.
Cn ajoute goutte à courte 57,2 g de N-acéiyl-^-hydrcxy-30 pipéridine dans 250 ml de di.v.éthy) so~~a,r-ide anhydre à une suspension sous agitation c'hycrure ce soaium (23,2 g, dispersicn à 50 % dans l'huile minérale) dans 5 50 rrl de diméthylf ormamide anhydre sous atmosphère d*azote et en refroidissant extérieurement au bain de glace et d'eau. On laisse la suspension se ré — 35 chauffer à la température ambiante puis en l'agite pendant o heures. On ajoute lentement 94,7 g de diéiày1 a ce“al de - fi t i ^ 31 bromacétaldéhyde au mélange réactionnel sous agitation, en refroidissant, puis on agite le mélange à la température ambiante pendant 18 heures. On ajoute encore par portions 23,2 g d'hydrure de sodium et on continue d’agiter jusqu'à ce que l'effervescence 5 ait cessé. On ajoute encore 100 ml de diméthylformamide anhydre et on refroidit le mélange au bain de glace et d'eau tout en ajoutant lentement un second lot de 94,7 g de diéthylacétal de bromacétaldéhyde. On agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures puis on ajoute 150 rnl d'isopropanol 10 pour détruire l'hydrure de sodium en excès. On filtre la suspension, on concentre le filtrat sous pression réduite puis on reprend le résidu dans l'eau et on l'extrait au chloroforme. L'extrait chloroformique est déshydraté sur du sulfate de sodium, le solvant est évaporé sous vide et le résidu est distillé en 15 donnant 61,5 g de N-acétyl-4-(2,2-diéthoxyéthoxy)nioéridine bouillant à 142-145°C/3mm, caractérisée par résonance magnétique nucléaire.
.(3) Préoaration de la N-acétyl~4-_( 2-hydr oxvéthoxy)olcéridine.
On agite a la température ambiants penosnt environ 16 20 heures 12 g de N-acétyl-4-(2,2-diéthoxyéthoxy)pipéridine dans 50 ml d’acide chlorhydrique-0,5N. La solution est saturée de chlorure de sodium et extraite plusieurs fois avec du chloroforme (500 ml au total). L'extrait chloroformique est déshydraté sur du sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous vida 25 à une température du bain inférieure à 30°C. L'aldéhyde intermédiaire (9,8 g) résultant est immédiatement réduit avec 0,75 g de borohydrvre de sodium dans 75 ml d’éthanol, à pH 5. Après agitation pendant 3 heures à la tamnéraiure ambiante, la réduction est terminée. On ajoute ensuite de l'eau à la solution 30 sous agitation et on évapore le solvant organique sous vide.
On reprend le résidu dans 30 mi à ' eau, on l'extrait avec 10 fois 30 ml de chloroforme, on déshydrate sur du sulfate de sodium les extraits chloroformiques rassemblés et on évapore le solvant sous vide. Cn reprend le résidu dans 70 ml c'eau et en 35 lave sa solution avec eaux fois 10 ml d’éther de pétrel a. La phase aqueuse est concentrée en cornant 6,9 g ce N-acétyi-4-(2- hydroxvéthoxv)pioéridina, caractérisée oer das méthodes / ' “ ! '· t 32 spectroscopiques. Un échantillon distillé bout à 139-140°C/0, 3 mm. Analyse : C(%) H(%) N(%)
Calculé pour CgH^^NO^ : 57,8 9,1 7,5 5 Trouvé : 57,5 9,1 7,6.
(C) 4-(2-Cyclopentyloxyéthoxy)pipéridine.
On ajoute goutte à goutte 5,0 g de N-acétyl-4-(2-hydroxyéthoxy)pipéridine dans 25 ml de diméthylformamide à une suspension sous agitation d'hydrure de sodium (1,28 g, dis-10 persion à 50 % dans l'huile minérale) dans 50 ml de diméthylformamide anhydre, sous atmosphère d'azote. Lorsque l'effervescence : a cessé, on ajoute lentement 4,4 g de mésylate de cyclopentyle ("Tetrahedron" 1972, 2B, 2469) dans 10 ml de diméthylformamide et on agite le mélange à la température ambiante pendant 40 15 heures. On ajoute encore 0,64 g d'hydrure de sodium puis 2,2 g de mésylate de cyclopentyle et on agite le mélange à 60eC pendant 7 heures puis à la température ambiante pendant 64 heures.
On ajoute de 1'Isopropanol, on filtre le mélange et on concentre le filtrat sous vide. On chauffe au reflux pendant 3 heures le 20 résidu dans 30 ml d'éthanol et 30 ml de solution d'hydroxyde de sodium 5N. On chasse l'éthanol sous vice, on dilue le résidu -à 1'éther et on l'extrait au chloroforme. L'extrait chloroformique est déshydraté sur du sulfate de sodium, le solvant est évaporé sous vide puis le résidu dans le chloroforme est traité avec 25 une solution de gaz chlorhydrique dans l'éther. Le solvant est versé par décantation et le résidu est trituré à l'éther en donnant le chlorhydrate de 4-C 2-cyclopentyloxvéthoxy)pipéridine sous la forme d'une gomme. Le produit est contaminé par une petite quantité de 4-(2-hydroxyéthoxy)pipéridine, mais il est 30 utilisé directement.
EXEMPLE Q
Préparation de la 4—(2—p—fluorophénoxyéthoxy)pipéridine.
On agite au bain de glace pendant 2 heures une solution de 5,0 g de N~acétyl—4-(2-hydroxyéthoxy)pipéridine, 8,4 g 35 de triphénylphosphine, 5,6 g d'azodicarboxyiate de diéthyle lr^ 33 et 3;36 g de p-fluorophénol dans 75 ml de tétrahydrofuranne fraîchement distillé puis on laisse reposer la solution pendant 48 heures à la température ambiante. On évapore le solvant sous vide, on reprend le résidu dans du chloroforme et on le lave 5 deux fois avec une solution d'hydroxyde de sodium IN et deux fois à l'eau, on le déshydrate sur du sulfate de sodium et on évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans le volume minimal d'éther au reflux puis on le laisse refroidir au réfrigérateur. La substance solide précipitée est recueillie, le 10 filtrat est évaporé et le résidu est repris dans l'éther et mis de côté pour le laisser refroidir. La substance solide précipitée est de nouveau séparée, le filtrat est évaporé et le résidu est extrait avec cinq fois 100 ml d'éther de pétrole (60—80°) au reflux. Le solvant est évaporé sous vide et le résidu dans 15 50 ml d'éthanol et 50 ml de solution d'hydroxyde de sodium est chauffé au reflux pendant 5 heures puis neutralisé par addition d'acide chlorhydrique 2^ et le solvant organique est évaporé.
Le résidu aqueux est acidifé à pH 2 par addition d'acide chlorhydrique 2N et extrait deux fois à l'éther. La phase aqueuse est 20 alcalinisée à pH 12 par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium 2hr puis extraite avec' trois fois Ί00 ml de chloroforme. Les-extraits chloroformiques rassemblés sont déshydratés sur du sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous vide en donnant 1,3 g de 4-(2-p-fluorophéncxyéthoxy)pipéridine.
25 Un échantillon de ce produit dans du chloroforme est transformé en chlorhydrate par traitement avec une solution ce gaz chlorhydrique dans l'éther; il fond à 144-145cC.
Analyse : c(%) n(%) n(%) 30 Calculé pour : 56,6 6,9 5,1
Trouvé : 56,1 6,8 5,5.
EX5LFLES R h U
On prépare les dérivés de niDericine suivants car un mode opératoire semblable à celui ce l'exemple Q, en partant 35 os KT-acétyl-4-( 2-hydrcxyét'noxy} pipéridine et du phénol corres- .-5 Oi if_j Cil c l. · r • / fl i 34 h μ cri 1*M *\ \ N •'v
Cj Ln ld 'ï mt mm U -U C (1) -¾¾ G "vi 3 oj ö t? a m ^ η >h ,gi ar "-1 m co mm ω CD r-· r'· LD m I fS'c; c c je ΰ < -X U i3 u a i 3.
j üj r j ? © ΟΙ NT Γ" ; rtrtVV ^
I ro U *-< ,-Λ CO CO O O
j î> cd vd en ld m en i i ï§. O «
O <U tri 4J JJ
I >a« O , cm ''-CD icco d)m
S r_l’ V U CTi 4J CM
- Ο Ο ^ ^ 'O *—< fv ^ ~ ·Η O o ,C 1 .C £ 1
O ni .j Î-! en U r- Ô CM
I i- C MT 0 ce CM ! X Sm *" ; , il_________g___________________ü________]________
x S
g m m - m s a t,
u O- O
i i 1
V kr V
<y
H
a S O .K CO y O s
K
CJ
/ 35
CM H
2 *\ N
"a· •a1 ûj ;
Sa +> c ; cî Ci^ ta (U α a w D « >. CGC) s ^ œ *r< ä £ vd vd'1 ro S-? -y C O c <-03 Cti .c u -U (Ö a u
ro VO LO
> LO LO
-u c
û) -O
<1! t_ij O
.y - m ε* i~: ^ a·
O rj 4J
K Ci o (SI
Ή Ό s^. H
c -y x S
£ G G-το O
^ a_;.________ _____.__ ro Ä
U
O
ί * ^ Λ
Q
ra g.
ε o ^ c» s x
Kl / / 36
'· EXEMPLE V
1 Préparation du 4-[2-(4-pipéridvloxy)éthoxylbenzamide.
On agite à la température ambiante pendant 66 heures 1,0 g de N-acétyl-4-(2-hydroxyéthoxy)pipéridine, 0,82 g de ·! j 5 4-hydroxybenzamide, 1,12 g d’azodicarboxylate de diéthyle et 1,68 g de triphénylphosphine dans 30 ml de tétrahydrofuranne.
On recueille la substance solide précipitée et on la sèche pour i obtenir 0,72 g.de 4-[2-(N-acétyl-4-pipéridyloxy)éth:xy]benzamide fondant a 154-155CC.
10 Analyse : C(%) H (%) N(%)
Calculé pour C-^5H22M204 : 62,7 7,2 9,2
Trouvé : 62,7 7,1 9,1.
On chauffe au reflux pendant 24 heure 4,3 g de 15 4-[2-(N -acétyl~4~pipéridyloxy)éthoxy3benzamide dans 60 ml d’éthanol, 30 ml d’eau et 10 ml d'acide chlorhydrique 2N, puis on évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans l’eau et on l'extrait trois fois au chloroforme, on ajuste le pH ce la phase aqueuse à 12 par addition d'une solution de carbonate 20 de sodium et on l'extrait trois fois au chloroforme- Les extraits chloroformiques rassemblés sont jetés, la phase scueuse est saturée de chlorure de sodium puis elle est extraite au chloroforme, la phase chloroformique est déshydratée sur du sulfate de sodium et le solvant est chassé car 25 donnant 0,36 g de 4-~Ç2-(4-pipéridyloxy)éthoxvlbencamlda. La phase aqueuse est concentrée sous vide et la substance solide résiduelle est extraite avec 200 rnl d'acétate d'éthyle au reflux. La substance solide est séparée par filtration et le filtrat est évaporé sous vide en donnent encore 0,30 g de 4-[j 2-(4-30 p i p é r i d y1oxy)é th ox y]be n s a mi d e identique à celui oui a été obtenu ci-dessus. Un échantillon de ce produit dans un an ce de chloroforme et de méthanol est transformé en chlorhydrate rar traitement avec une solution de caz chlorhydrique dans l'éther, puis recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et 35 d'Isopropanol ; le produit caractérisé par une méthode sreccrcr c-pique fond à 244-246°C.
/ /··__ 3 7
EXEMPLE W
Préparation du 3-|~2-(4-pjpéridyloxy)éthoxylbenzamide.
On agite à 0°C pendant 2 heures puis à la température ambiante pendant 64 heures 5j0 g de N-acétyl-4-(2-hydroxyéthoxy)-5 pipéridine, 4,4 g de 3-hydroxybenzamide, 5,6 g d'azodicarboxylate de diéthyle et 8,4 g de triphénylphosphine dans 100 ml de tétra-hydrofuranne anhydre. On évapore le solvant sous vide puis on traite le résidu avec trois fois 100 ml d*éther au reflux et y s on sépare les liqueurs-mères par décantation. Le résidu huileux 10 est repris dans du chloroforme et la solution est lavée avec 40 ml de solution diluée d'hydroxyde de sodium et 40 ml d'eau.
Le phase chloroformique est déshydratée sur du sulfate de magnésium puis le solvant est évaporé sous vide. L'huile résiduelle est traitée avec 50 ml d'éther et laissée au repos dans un ré-15 frigérateur. La substance solide est recueillie, mise en suspension dans 30 ml d'éther, filtrée et la substance solide est lavée avec 30 ml a l’éther en donnant 3,7 g de 4-j~ 2-(N~acétyl-4~ pipéridyloxy)éthoxylbenzamide contenant un peu d'oxyde de triphénylphosphine (environ 25 % d'après l’analyse par résonance 20 magnétique nucléaire).Le produit dans 43 ml d'éthanol, 24 ml d'eau et 8 ml d'acide chlorhydrique 2N, est chauffé au reflux pendant 24 heures puis l'éthanol est évaporé sens vide.-Le résidu aqueux est extrait avec ceux fois 100 ml d'éther puis 100 ml de chloroforme, puis la phase aqueuse est ajustée à pH 12 par 25 addition d'une solution d'hydroxyde de sodium et elle est extraite avec deux fois 100 ml de chloroforme. La phase organique est déshydratée sur du sulfate de magnésium et le solvant est * r évaporé sous vide en donnant 0,55 g de 3-[_2—(4~pfpéridyloxy)- éthoxy]ben zami de. La phase aqueuse est saturée de chlorure de 30 sodium et extraite avec trois rois 100 ml oe cnlQrQ“Qj-fi,gt Les extraits chloroformiques rassemblés sont déshydratés sur du sulfate de magnésium et 3 a solvant est évaporé sous vide en donnant une seconde récol te ce 0,26 g de 3 2-( rr;,vo oxv ) - sthoxy]bensa:nide identique à celui qui a été obtenu ci-cassus.
35 Cet échantillon est caractérisé sous la forme du chlorhvcrete par traitement d'une solution éthanolicue avec uns solution de gaz chlorhydrique dans l'éther; le chlorhydrate fc.n,j à 144- 146°C.
/ï · 35 I! ! · Analyse : I C(%) H(%) N (%) | Calculé pour c14H2QN203.HCl : 55,9 7,1 9,3 j Trouvé : 55,0 7,2 9,2 !) -! î!
! /U
!’ I
i; i1 y
Claims (7)
- 2. Composé suivant la revendication lj caractérisé par le fait que R est un groupe méthyle, X est un groupe
- 5 CH3 CH3 -OCH^CH^OR1, -OCH^-CHOR1 ou -OCÎ-^-C-OR1 et R1 est un atome CH3 I d'hydrogène ou un groupe alkyle en C -C , cyclopentyle ou phényle I X 4 ; éventuellement substitués par un radical alkyle inférieur, \ .. 10 alkoxy inférieur, halogéno, trifluorométhyle ou carbamoyle. : 3. Composé suivant la revendication 1, caractérisé : par le fait que R est un groupe méthyle, "alk" est un groupe —CH^CH^— et R est un groupe éthyle ou phényle.
- 4. Composé suivant la revendication 1, caractérisé 15 par le fait que représente autre chose qu'un groupe cyclo- 2 3 alkyle en C3~Cg. et R et R représentent autre chose qu’un groupe trifluorométhyle.
- 5. Procédé de production d'un composé de formule (I) suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il con-20 siste à faire réagir un composé de formule : R° 2 • I - — (II) . RO N NH2 (dans laquelle „ R a la définition donnée dans la revendication 1 et Q est un groupe aisément éliminé) avec une pipéridine de formule : H t— / X ---(III) . 41 ( dans laquelle X a la définition donnée dans la revendication 1.
- 6. Procédé suivant la revendication 5j caractérisé par le fait que Q est un radical chloro ou bromo.
- 7. Un bioprécurseur acceptable du point de vue phar maceutique d'un composé de formule (I) suivant la revendication 1.
- 8. Composition pharmaceutique, caractérisée par le ‘ fait qu'elle contient un composé de formule (I) suivant l'une ; 10 quelconque des revendications 1 à 4 ou un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé ou un bioprécurseur acceptable du point de vue pharmaceutique suivant la revendication 7, en association avec un diluant ou support acceptable du point de vue pharmaceutique. UOvlAXU Jk îi
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB4758377 | 1977-11-16 | ||
| GB4758377 | 1977-11-16 | ||
| GB7844533 | 1978-11-15 | ||
| GB7844533A GB2010824B (en) | 1977-11-16 | 1978-11-15 | Therapeutic agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LU80531A1 true LU80531A1 (fr) | 1980-06-05 |
Family
ID=26266083
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LU80531A LU80531A1 (fr) | 1977-11-16 | 1978-11-15 | Derivers de 4-animo-2-piperidinoquinazoline, leur procede de production et compostion pharmaceutique les contenant |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5481282A (fr) |
| AT (1) | AT365183B (fr) |
| AU (1) | AU509348B2 (fr) |
| BE (1) | BE872023A (fr) |
| CA (1) | CA1088068A (fr) |
| CH (1) | CH637131A5 (fr) |
| DE (1) | DE2849392A1 (fr) |
| FR (1) | FR2409267A1 (fr) |
| GB (1) | GB2010824B (fr) |
| LU (1) | LU80531A1 (fr) |
| NL (1) | NL174646C (fr) |
| SE (1) | SE7811770L (fr) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE800178L (en) * | 1979-01-31 | 1980-07-31 | Pfizer Ltd | Derivatives of 4-amino-2-piperidinoquinazoline |
| FR2514353A2 (fr) * | 1980-04-28 | 1983-04-15 | Synthelabo | Derives de piperidine et leur application en therapeutique |
| FR2481278A1 (fr) * | 1980-04-28 | 1981-10-30 | Synthelabo | Nouveaux derives de piperidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| JPS62212385A (ja) * | 1986-03-13 | 1987-09-18 | Kotobuki Seiyaku Kk | キナゾリン誘導体並びに血圧降下剤及びその製法 |
-
1978
- 1978-10-24 CA CA314,082A patent/CA1088068A/fr not_active Expired
- 1978-11-14 NL NLAANVRAGE7811236,A patent/NL174646C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-11-14 DE DE19782849392 patent/DE2849392A1/de not_active Withdrawn
- 1978-11-14 SE SE7811770A patent/SE7811770L/xx unknown
- 1978-11-14 BE BE191743A patent/BE872023A/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-11-14 AU AU41576/78A patent/AU509348B2/en not_active Expired
- 1978-11-15 CH CH1175578A patent/CH637131A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-11-15 LU LU80531A patent/LU80531A1/fr unknown
- 1978-11-15 AT AT0816678A patent/AT365183B/de active
- 1978-11-15 FR FR7832235A patent/FR2409267A1/fr active Granted
- 1978-11-15 JP JP14094678A patent/JPS5481282A/ja active Granted
- 1978-11-15 GB GB7844533A patent/GB2010824B/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL174646B (nl) | 1984-02-16 |
| FR2409267B1 (fr) | 1981-02-27 |
| DE2849392A1 (de) | 1979-05-23 |
| JPS5623991B2 (fr) | 1981-06-03 |
| NL174646C (nl) | 1984-07-16 |
| AU509348B2 (en) | 1980-05-08 |
| GB2010824A (en) | 1979-07-04 |
| FR2409267A1 (fr) | 1979-06-15 |
| AT365183B (de) | 1981-12-28 |
| BE872023A (fr) | 1979-05-14 |
| GB2010824B (en) | 1982-06-16 |
| SE7811770L (sv) | 1979-05-17 |
| CH637131A5 (de) | 1983-07-15 |
| ATA816678A (de) | 1981-05-15 |
| NL7811236A (nl) | 1979-05-18 |
| JPS5481282A (en) | 1979-06-28 |
| AU4157678A (en) | 1979-05-24 |
| CA1088068A (fr) | 1980-10-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0202164B1 (fr) | Dérivés de (benzoyl-4 pipéridino)-2 phenyl-1 alcanols, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0269599B1 (fr) | 1H-Imidazoles substitués | |
| EP0835254B1 (fr) | Derives d'oxazolidinone, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0524846A1 (fr) | Dérivés de 2-(pipéridin-1-y1) éthanol, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0418933A1 (fr) | Dérivés d'alcadiènes, leurs préparations, les médicaments les contenant et produits intermédiaires | |
| JPS5942372A (ja) | 置換フエノチアジン誘導体 | |
| LU80531A1 (fr) | Derivers de 4-animo-2-piperidinoquinazoline, leur procede de production et compostion pharmaceutique les contenant | |
| EP0275742B1 (fr) | Dérivés 5-hydroxyéthylés de l'oxazolidinone-2, leurs procédés de préparation et leurs applications en thérapeutique | |
| EP0338937B1 (fr) | Dérivés du [(hydroxy-4 phényl)-3 hydroxy-1 propyl-1]-1 benzène substitué en position 2 par une chaîne amino-alkylèneoxy, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0929550A1 (fr) | DERIVES DE $i(N)-(BENZOTHIAZOL-2-YL)PIPERIDINE-1-ETHANAMINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE | |
| EP0450995A1 (fr) | Nouvelles propanamines, leurs propriétés pharmacologiques et leur application à des fins thérapeutiques, notamment antidiarrhéiques | |
| WO1997006136A1 (fr) | Derives de benzenesulfonamide, leur preparation et leurs applications en therapeutique | |
| FR2512443A1 (fr) | Derives de phenoxy-3 propanol-2, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2623811A1 (fr) | Procede de preparation d'acides phosphiniques utilises pour preparer des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, et intermediaires ainsi obtenus | |
| FR2459219A1 (fr) | Derives d'acide alcanoique | |
| EP0259228B1 (fr) | Dérivés 5-aminoéthylés de l'oxazolidinone-2, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0067094A1 (fr) | Dérivés hétérocycliques d'amidoximes, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| CA1252465A (fr) | Derives (alcoxy-2) phenylpiperaziniques, leur methode de preparation et leur application therapeutique | |
| EP0100257B1 (fr) | Nouveaux dérivés aminoalkyl naphtaléniques, leurs sels d'addition d'acide et le procédé de préparation ainsi que l'application en thérapeutique de ces dérivés et sels | |
| FR2741071A1 (fr) | Derives de 3-(benzofuran-5-yl)oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2584070A1 (fr) | Nouveaux derives de l'hydroxy alkoxy 4-phenyl propyl indole, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant. | |
| CA1099718A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives du naphtalene | |
| FR2583047A1 (fr) | Procede de preparation de derives du 4-phenylpropyl indole, et intermediaires | |
| EP0061379A1 (fr) | Dérivés de pyridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| WO1997009309A1 (fr) | Derives de 4-(cycloalkyl)piperidines et de 4-(cycloalkylalkyl)pi peridines, leur preparation et leur application en therapeutique |