CH637133A5 - Substituierte octahydropyrazinopyrimidinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel. - Google Patents

Substituierte octahydropyrazinopyrimidinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel. Download PDF

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CH637133A5
CH637133A5 CH895178A CH895178A CH637133A5 CH 637133 A5 CH637133 A5 CH 637133A5 CH 895178 A CH895178 A CH 895178A CH 895178 A CH895178 A CH 895178A CH 637133 A5 CH637133 A5 CH 637133A5
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carbon atoms
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CH895178A
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Anders Karl Konrad Bjoerk
Bengt Eric Sigvard Kjellberg
Aina Lisbeth Abramo
Sven Erik Harry Hernestam
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Ferrosan Ab
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Description

Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von 2,3,4,7,8,9-substituierten Octahydropyrazinopyrimidinonen, Säureadditionssalze hiervon, diese Verbindungen enthaltende Arznei-65 mittel und Methoden zur Herstellung dieser Verbindungen. :Die erfindungsgemässen, neuen Octahydropyrazinopyrimidinone können durch die folgende allgemeine Strukturformel I dargestellt werden:
3
637 133
1 'N(CH2)3q in welcher
Ri ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Aralkyl-rest mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, einen nicht-substituierten Phenylrest oder einen durch 1 bis 3 Substituenten in Form von F, Cl, Br, Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylendioxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, -CF3-Resten oder -CN-Resten substituierten Phenylrest,
R2 und Rî Wasserstoffatome, Niederalkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, nicht-substituierte Phenylreste oder durch F, Cl, Br, Niederalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Niederthioalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder -CF3-Reste substituierte Phenylreste,
R4 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 5
Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest und
Rs ein Wasserstoffatom, ein F-, Cl-, oder Br-Atom, einen
Methoxyrest oder einen -CF3-Rest,
sowie Säureadditionssalze davon, bedeuten.
Gemäss der Erfindung werden die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I nach folgender Reaktionsfolge hergestellt:
Folge A
Durch Umsetzung eines Octahydropyrazinopyrimidinons der Formel II:
20
25
X(CH2)3CH
[III]
35
40
45
in welcher X eine reaktionsfähige Gruppe, z.B. ein Halogenatom, wie Cl, Br oder J, oder eine Mesyl- oder Tosylester-gruppe darstellt, zur Bildung einer Verbindung der Formel I.
Die Octahydropyrazinopyrimidinone der Formel II, welche bei dem erfindungsgemässen Verfahren eingesetzt werden, können nach einer beliebigen der folgenden Reaktionsfolgen hergestellt werden:
Folge B (a)
Einer Mannich-Reaktion zwischen nicht-substituierten oder substituierten Methylpyrazin, wässrigem Formaldehyd und Dimethylaminhydrochlorid unter Bildung einer Mannich-Base der Formel (IV)
50
mit einem 4-substituierten 1,1-Diarylbutan der Formel III:
CH_CH_-N Z 2
yU!3
CH.
(IV)
die durch Reaktion mit Methyljodid quaternisiert wird, um ß-Pyrazyläthyltrimethylammoniumjodid der Formel (V) zu erhalten:
60
[II]
CH
I 3
■ o
CH2CH2 - N - CH3 (V)
CH.
637133
4
Die quaternäre Verbindung der Formel (V) wird zu einem Vinylpyrazin der Formel (VI)
R
~o
..CH = CH.
Am. Chem. Soc., 81 (1959), 5157 durchgeführt.
Die Verbindung der Formel (IX) mit einem Amin der Formel R1-NH2 in konventioneller Weise unter Bildung eines Azomethins der Formel (X) umgesetzt:
(VI)
R
10
wobei der Rest R4 in den Formeln IV, V und VI die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, durch Behandlung mit wäss-rigem Natriumhydroxid umgewandelt.
Eine Methode zur Herstellung von a-vinylsubstituierten Analogen der Verbindung der Formel (VI) besteht darin, von einer Verbindung der Formel (IV) auszugehen, die a-Stellung der Nebenkette unter Verwendung von Lithiumdiisopropyl-amid in Tetrahydrofuran zu metallisieren und dann eine Alkylierung unter Verwendung von Alkylhalogeniden, R3-X, worin X Br oder J bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der Formel (VII) durchzuführen:
(VII)
/CH2
<y c =
R,
- R-
(X)
R
'"O
h
CH - CH, - N - R,
l II
wobei die Reste Ri, R3 und R4 in den Formeln (VII) und (VIII) die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen.
Diese Synthese der Verbindung der Formel (VIII) wird nach den Angaben von G.M. Singerman und R.J. Levine in Heterocyclic Chem., 1 (1964), 151 durchgeführt.
Eine weitere Methode zur Herstellung der Verbindung (VIII) besteht in der Behandlung von Methylpyrazin mit Natriumamid in flüssigem Ammoniak und anschliessende Zugabe von aliphatischen oder aromatischen Estern der Formel R2-CO2CH3 unter Bildung des entsprechenden Pyra-zylmethylketons der Formel (IX)
0
CH2 - C - R2
Diese Synthese der Verbindung der Formel (IX) wird entsprechend den Angaben von J.D. Behun und R.J. Levine, J.
wobei die Reste Ri, R2 und R4 in den Formeln (IX) und (X) die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen. Diese Verbindung wird nach bekannten Methoden reduziert, beispiels-15 weise durch selektive, katalytische Hydrierung unter Verwendung von Edelmetallkatalysatoren oder durch Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid und dergleichen in einem geeigneten, organischen Lösungsmittel zur Bildung eines substituierten Analogens der Verbindung der Formel 20 (VIII).
Eine weitere Methode zur Herstellung eines substituierten Analogens der Verbindung der Formel (VIII) besteht in der Wechselwirkung eines a-Halogenäthers der Formel (XI)
25 R2-CH-OCH2R2
I
X
(XI)
Die Verbindung der Formel (VI) wird mit einem Amin der Formel R1-NH2 kondensiert. Die Reaktion wird in Anwesenheit eines sauren Katalysators (methanolischer Essigsäure) bei atmosphärischem Druck oder in einem Druckbehälter in Abhängigkeit von dem Siedepunkt des Amins, unter Bildung eines pyrazyläthylierten Amins der Formel (VIII) durchgeführt:
worin X Cl oder Br bedeutet, mit Pyrazylmethylnatrium der 30 Formel (XII)
:xn)
40 wobei dies aus nicht-substituierten oder substituiertem Methylpyrazin und Natriumamid in flüssigem Ammoniak hergestellt wurde, unter Bildung eines Äthers der Formel (XIII)
(VIII) 45
?2
50
^CII - eil - OCM2R2
(XIII)
und Umwandlung der Verbindung der Formel (XIII) zu einer Verbindung vom Typ der Verbindung (VIII) nach bekannten Methoden, beispielsweise zuerst durch Umsetzung der Ver-55 bindung (XIII) mit HBr in Essigsäure unter Bildung eines Bromids der Formel (XIV)
?2
60
(IX)
?3 CH
o
N
CH - CH - Br
(XIV)
65
und dann Umsetzung der Verbindung der Formel (XIV) mit einem Amin der Formel R1-NH2 in konventioneller Weise unter Bildung eines substituierten Analogens der Verbindung
5
637133
der Formel VIII, wobei die Reste Ri, R2 und R3 die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die Verbindung der Formel (VIII) wird in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Benzol oderToluol, aufgelöst und mit Äthylchlorformiat in Anwesenheit eines Säure bindenden Mittels, z.B. Triäthylamin, unter Bildung eines Urethans der Formel (XV) umgesetzt:
0
CH - CH - N - C - OC-H,
R„
R,
(xv;
welches über einem Platinkatalysator unter Bildung einer Verbindung der Formel (XVI) hydriert wird:
R
H
,N.
H
0
CH - cn - N - C - OC_H
«il 2 b
R.
R„
Rn
(xv:
worin die Reste Ri bis R4 die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die Verbindung der Formel (XVI) wird mit einem Alkalimetallalkoxid, z.B. Natriummethoxid, -äthoxid oder -but- 30 oxid, in Anwesenheit eines niederen Alkohols, z.B. Methanol, Äthanol oder Butanol, in einem Autoklaven bei 75 bis 150°C unter Bildung einer Verbindung der Formel (II) cyclisiert.
Folge B(b)
Einer Michael-Reaktion zwischen N-Benzyläthylendiamin und N-Alkylmaleamsäure der Formel (XVII)
Formel (XIX) reduziert wird:
H CHCH -N-R, 1 2 H X
C6H5
(XIX)
R.
<
0
tl
C - NHR,
40 Die Verbindung der Formel (XIX) wird mit Äthylchlorformiat in einem sauren Medium bei etwa 0°C unter Bildung eines Monourethans der Formel (XX) behandelt:
R, 0
(XVII)
45
C - OH
II
0
in Dioxan unter Bildung eines Amids der Formel (XVIII) 50
II
a
Cil
I
R.
CH
ch2 - m - c - oc2n
(xxa)
0
II
CH - C -
C6HS
H
55
(XVIII)
60
C6H5
?C2n5 C=0
o
CH - CH - N - r Fl L
(xxb)
65
welches mit Lithiumaluminiumhydrid in Anwesenheit eines inerten, organischen Lösungsmittels, z.B. Tetrahydrofuran, Äther und dergleichen, unter Bildung einer Verbindung der
CH.
C6H5
637 133
welches mit einem Alkalimetallalkoxid, z.B. Natrium-methoxid oder -äthoxid, in Anwesenheit eines niederen Alkohols, z.B. Methanol oder Äthanol, in einem Autoklaven bei 75-150°C unter Bildung einer Verbindung der Formel (XXI) cyclisiert wird:
wobei die Reste Ri und R3 in den Formeln XVII, XVIII, XIX. XX und XXI die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die Verbindung der Formel (XXI) wird über einem Palladiumkatalysator unter Bildung einer Verbindung der Formel (II) hydriert.
Diese Synthese der Verbindung (II) wird nach den Angaben von Satyavan Sharma et al., J. Med. Chem., 18 (1975)913 durchgeführt.
Bei der Folge A wird die Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III) in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Äthanol, Isobutylacetat, 2-Butanon, Toluol und dergl., umgesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Säure bindenden Mittels, z.B. Natriumcarbonat, Triäthylamin und dergleichen, und vorteilhafterweise -jedoch nicht notwendigerweise - in einem Autoklaven bei 75-150°C unter Bildung der Verbindung der Formel (I) durchgeführt.
Aus der Formel (I) ergibt sich ohne weiteres, dass die Verbindungen racemisch sind, und daher kann die Spaltung und die Isolierung der entsprechenden (+)- und (-)-Formen von stereochemischen, optischen Isomeren (Enantiomorphen) nach konventionellen Techniken durchgeführt werden. Diese Enantiomorphene gehören ebenfalls zur Erfindung.
Die Verbindungen der Formel (I) können in die Form von therapeutisch aktiven, nicht-toxischen Säureadditionssalzen durch Behandlung mit einer geeigneten Säure umgewandelt werden, z.B. einer anorganischen Säure wie einer Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Chlorwasserstoff- und Bromwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen, oder einer organischen Säure wie Essig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Malon-, Bernstein-, Fumar-, Wein-, Zitronensäure und ähnlichen Säuren. Umgekehrt kann die Salzform auch in die Form der freien Base durch Behandlung mit Alkali umgewandelt werden.
Die neuen Verbindungen der Formel (I) und die therapeutisch aktiven Säureadditionssalze hiervon beeinflussen Mechanismen innerhalb des Zentralnervensystems. Es wurde gefunden, dass sie das Aggressivverhalten bei isolierten, männlichen Mäusen hemmen, weiterhin hemmen einige Verbindungen das spontane Töten von Mäusen durch gewisse gefangengehaltene Rattenstämme. Die Verbindungen blok-kieren das Verhalten der bedingten Vermeidung in einem variierenden Ausmass. Sie haben einen Steigerungseffekt auf hirnintegrierende Mechanismen, z.B. erhöhte Erregungsreaktionen, ohne dass sie ein Suchtverhalten induzieren. Bei Tests an Affen haben die Verbindungen in Abhängigkeit von der Dosis einen Ermunterungseffekt auf definierte Verhaltensparameter, bei höheren Dosen besitzen einige von ihnen weiterhin einen sedierenden Effekt. Die Verbindungen ergeben ebenfalls einen günstigen Effekt auf die Magenfunktion. Weiterhin besitzen ausgewählte Verbindungen analgetische, antiinflammatorische und anorexigene Eigenschaften und einige hiervon besitzen vorteilhafte Herz- und Gefässeigen-schaften. Die Verbindungen beeinflussen ebenfalls die Hormonregulierung des Hypothalamus. Ihre Toxizität ist sehr niedrig.
Effektive Mengen beliebiger der zuvor genannten, pharmakologisch aktiven Verbindungen der Formel (I) können beim Menschen oder beim Tier für therapeutische Zwecke auf den üblichen Applikationswegen und in den üblichen Formen, z.B. oral als Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Pillen, Tabletten und Kapseln, in pharmazeutisch annehmbaren Trägern und parenteral in Form von sterilen Lösungen appliziert werden. Für die parenterale Applikation der aktiven Substanz kann der Träger oder das Verdünnungsmittel eine sterile, parenteral annehmbare Flüssigkeit, z.B. Wasser, oder ein parenteral annehmbares Öl, z.B. Erdnussöl, sein.
Obwohl sehr geringe Mengen der erfindungsgemässen, aktiven Materialien bei einer einfacheren Therapie oder in Fällen der Applikation bei Lebewesen mit einem relativ niedrigen Körpergewicht wirksam sind, liegen die Einheitsdosismengen üblicherweise von 2 Milligramm aufwärts, vorzugsweise 25,50 oder 100 Milligramm oder sogar höher, wobei dies von dem Zustand des zu behandelnden Lebewesens, seinem Alter und seinem Gewicht, wie auch dem Ansprechen auf die Medikation abhängt.
Die Einheitsdosis kann von 1 bis 200 Milligramm (mg), vorzugsweise von 10 bis 50 mg betragen. Tägliche Dosismengen sollten vorzugsweise von 10 mg bis 200 mg betragen. Die exakte, individuelle Dosismenge wie auch die täglichen Dosismengen werden selbstverständlich nach den üblichen, medizinischen Prinzipien unter der Aufsicht des Arztes bzw. Tierarztes festgelegt.
Die Formulierungen der Beispiele 13 und 14 sind für alle pharmakologisch aktiven Verbindungen gemäss der Erfindung repräsentativ.
Die pharmazeutischen Präparationen können ebenfalls noch weitere therapeutisch brauchbare Substanzen zusätzlich zu den pharmakologisch aktiven Verbindungen der Formel (I) enthalten.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
ß-Dimethylaminoäthylpyrazin
Ein Gemisch von 94,0 g = 1,0 mol Methylpyrazin und 83,9 g = 1,03 mol Dimethylaminhydrochlorid wurde bis zum Beginn des Rückflusskochens erhitzt. Dann wurden 131,3 g einer 40%igen wässrigen Lösung von Formaldehyd =1,75 mol tropfenweise während einer Zeitspanne von 2 Stunden hinzugegeben. Die erhaltene, braune, viskose Masse wurde für weitere 2,5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt. Es wurde mit 250 ml Wasser verdünnt, mit 10%iger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Nach Entfernung des Chloroforms wurde der Rückstand destilliert, wobei 100,6 g ß-Dimethylaminoäthylpyrazin mit K. 116-120°C bei 20 mm Hg erhalten wurden.
Beispiel 2
Vinylpyrazin
Die bei der Reaktion von 90,6 g = 0,6 mol ß-Dimethylaminoäthylpyrazin und 90,0 g = 0,64 mol Methyljodid gebildete, quaternäre Verbindung wurde mit 450 ml Wasser extrahiert. Es wurden 24,0 g = 0,6 mol Natriumhydroxid hinzugegeben, das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit mehreren Portionen Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen der vereinigten Extrakte über Natriumsulfat wurde
6
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
637133
das Methylenchlorid durch Destillation bei atmosphärischem Druck entfernt. Der Rückstand wurde destilliert, wobei 54,8 g Vinylpyrazin mit K. 64-68°C bei 22 mm Hg erhalten wurden.
Beispiel 3
2- (ß-Dimethylaminoäthyl)-5-methylpyrazin
Ein Gemisch aus 75,0 g = 0,7 mol 2,5-Dimethylpyrazin und 41,0 g = 0,5 mol Dimethylaminhydrochlorid wurde auf 140°C erhitzt. Es wurden 60,0 g einer 38%igen wässrigen Lösung von Formaldehyd = 0,75 mol während einer Zeitspanne von 2 Stunden hinzugegeben. Nach weiterem 2-stün-digem Erhitzen wurde das Gemisch abgekühlt. Es wurde mit 110 ml Wasser verdünnt, mit 10%iger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde destilliert, wobei 28,6 g 2-(ß-DimethyIaminoäthyl)-5-methyl-pyrazin mit K. 106-110°C bei 10 mm Hg erhalten wurden.
Beispiel 4
2-Vinyl-5-methylpyrazin
Die Arbeitsweise von Beispiel 2 wurde wiederholt, wobei jedoch von 2-(ß-Dimethylaminoäthyl)-5-methylpyrazin ausgegangen wurde und 2-Vinyl-5-methylpyrazin mit K. 79-81 °C bei 20 mm Hg erhalten wurde.
Beispiel 5
ß-Dimethylamino-a-methyläthylpyrazin
Zu 0,56 mol Lithiumdiisopropylamid, hergestellt aus n-Butyllithium und Diisopropylamin in Tetrahydrofuran, . wurden bei — 10°C 84,6 g = 0,56 mol ß-Dimethylaminoäthylpyrazin in 1200 ml Tetrahydrofuran während einer Zeitspanne von 30 Minuten hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für weitere 30 Minuten gerührt. Das tiefrot gefärbte Reaktionsgemisch wurde auf -30°C abgekühlt, und es wurden 95,4 g = 0,56 mol Methyljodid während einer Zeitspanne von 20 Minuten hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für drei weitere Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wurde auf Eis gegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, und der Äther wurde durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde destilliert, wobei 91,0 g ß-Dimethylamino-a-methyläthylpyrazin mit K. 90-93°C bei 9 mm Hg erhalten wurden.
Beispiel 6
a-Methylvinylpyrazin
Die Arbeitsweise von Beispiel 2 wurde wiederholt, wobei von ß-Dimethylamino-a-methyläthylpyrazin ausgegangen wurde und a-Methylvinylpyrazin mit K. 62-66°C bei 10 mm Hg erhalten wurde.
Beispiel 7
ß-Äthylaminoäthylpyrazin
Ein Gemisch von 21,2 g = 0,2 mol Vinylpyrazin, 18,0 g = 0,4 mol Äthylamin, 6,0 g = 0,1 mol Essigsäure und 60 ml Methanol wurde in eine Druckflasche eingegeben und auf 70°C für 24 Stunden erhitzt. Nach der Entfernung des Methanols wurde der Rückstand mit 8,0 g = 0,2 mol Natriumhydroxid in 80 ml Wasser basisch gemascht und mit mehreren Portionen Chloroform extrahiert. Nach der Entfernung des Chloroforms wurde der Rückstand destilliert, wobei 24,5 g ß-Äthylaminoäthylpyrazin mit K. 70-72°C bei 0,5 mm Hg und np = 1,5103 erhalten wurden.
Beispiel 8
ß-(N-Äthoxycarbonyläthylamino)-äthylpyrazin
Zu einer Lösung von 30,2 g = 0,20 mol ß-Äthylamino-
20
25
30
40
45
äthylpyrazin in 240 ml Benzol und 56 ml 0,40 mol Triäthyl-amin wurden tropfenweise während einer Zeitspanne von 15 Minuten 22,9 g = 0,21 mol Äthylchlorformiat hinzugegeben. Das Gemisch wurde für 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Es ; wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde destilliert, wobei 38,8 g ß-(N-Äthoxycarbonyläthylamino)-äthylpyrazin mit K. 100-105°C bei 0,1 mm Hg erhalten wurden.
) Beispiel 9
ß-(N-Äthoxycarbonyläthylamino)-äthylpiperazin 22,3 g = 0,10 mol ß-(N-Äthoxycarbonyläthylamino)-äthyl-pyrazin, aufgelöst in 300 ml Äthanol und 28,6 ml = 0,5 mol Essigsäure wurden mit Wasserstoff über einem Platinkataly-i sator in einer Parr-Hydriervorrichtung bei 2,5-3 bar behandelt. Das Gemisch wurde mit 22 g = 0,55 mol Natriumhydroxid in 200 ml Wasser basisch gemacht. Das Äthanol wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Methylenchorid extrahiert. Die Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Methylenchlorids ergab rohes ß-(N-Äthoxycarbonyläthyla-mino)-äthylpiperazin in einer Äusbeute von 21,3 g.
Beispiel 10
7-Äthyloctahydro-6H-pyrazino[l,2-c]-pyrimidin-6-on 20,6 g = 0,09 mol ß-(N-Äthoxycarbonyläthylamino)-äthyl-piperazin wurden zu einer Lösung von Natriumäthoxid, hergestellt aus 2,53 g 0,11 mol Natrium in 120 ml Äthanol, hinzugegeben. Das Gemisch wurde 36 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde destilliert, wobei 12,9 g der in der Überschrift genannten Verbindung mit K. 115-120°C bei 0,01 mm Hg erhalten wurden. Das Hydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt von 215-217°C.
Beispiel 11
7-Methyloctahydro-6H-pyrazino[ 1,2-c]-pyrimidin-6-on-hydrobromid
Die Arbeitsweise von Beispiel 10 wurde wiederholt, wobei von ß-(N-Äthoxycarbonylmethylamino)-äthylpiperazin ausgegangen wurde. Die auf diese Weise erhaltene, in der Überschrift genannte Verbindung besass einen Schmelzpunkt von 225-227°C.
Das NMR-Spektrum (chemische Verschiebungen und Kupplungskonstanten) von 7-Methyloctahydro-6H-pyra-zino[l,2-c]-pyrimidin-6-on-hydrobromid war wie folgt:a)
Wasserstoff Chemische Kupplungskonstanten J (Hz)
Verschiebung ô (ppm)
55
60
1 A
2,74
JlAlB
JlA9a
12
11,5
1 B
b)
JlB9a
3
3 A
2,86
J3A3B
J3A4A
12,7
12,5
3 B
3,30
J3B4A
J3B4B
3,1
2,3
4 A
2,92
J4A4B
14,4
4B
4,32
CH3-N
2,81
J3A4B
3,3
637133
8
Wasserstoff
Chemische
Verschiebung Ô (ppm)
Kupplungskonstanten J (Hz)
8 A
b)
J8A8B
JsA9A J8A9B
b)
9,5 4
8 B
b)
J8B9A
J8B9B
5,5
'4
9A
1,71
J9A9B
j9A9a
13,5
9,5
9 B
2,03
j9B9a
5
9 a
3,65
a) Gemessen bei 270 MHz in DMSO-ds mit Tetramethyl-silan als internem Standard b) Signal undeutlich bzw. verdeckt, nicht analysiert.
Beispiel 12
7-Äthyloctahydro-2-[4,4-(di-p-fluorphenyl)-butyl]-6H-pyrazino-[l,2-c]-pyrimidin-6-on-hydrochlorid
Ein gerührtes Gemisch von 11,0 g = 0,06 mol 7-Äthylocta-s hydro-6H-pyrazino[l,2-c]-pyrimidin-6-on, 19,7 g = 0,07 mol 4-Chlor-l,l-(di-p-fluorphenyl)-butan, 12,0 g wasserfreiem Natriumcarbonat, 100 mg Kaliumjodid und 300 ml Isobutyl-acetat wurde für 40 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum io konzentriert. Das zurückbleibende Öl wurde in Äthanol aufgelöst, und das Hydrochlorid wurde mit äthanolischer HCl ausgefällt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 21,4 g der in der Überschrift genannten Verbindung mit F189-190°C erhalten ls wurden.
Die Schmelzpunkte der in den zuvor genannten Beispielen und nach analogen Arbeitsweisen erhaltenen Verbindungen sind in den Tabellen I und II zusammengestellt.
Tabelle I
R, - N
(CII2) CH
x HCl
Rl
F.°Ca)
H
260-262
CHs
221-223
C2H5
189-190
n-CsH?
181-183
ÌSO-C3H7
168—170b>
cyclo-C3Hs
191-193
n-C4H9
173-174
ÌS0-C4H9
138-139
n-CsHn
166-167
iso-CsHu
170-172
cyclo-CsH9
134-136"
n-CóHi3
168-170
cyclo-CeHii
162-164
n-C8Hn
147-149
CeHs
124—125c)
P-CH3C6H4
144-146c)
CeHsCHz
101—103d>
a) Schmelzpunkte nicht korrigiert b) Oxalatsalz c) freie Base d) HCl-Salz, Dihydrat
Tabellen
637133
c2iì5-
x HCl
R3
R4
F. °C a)
CH3 H
H
CH3
249-251 198-200
a) Schmelzpunkte nicht korrigiert
Beispiel 13
(Kapselformulierung) Verbindung der Formel I, als Salz Lactose Stärke
Magnesiumstearat Gesamtmenge pro Kapsel - mg
10 250 120 5
385.
Beispiel 14
30 (Tablettenformulierung) Verbindung der Formel I, als Salz Kartoffelstärke kolloidale Kieselerde Talkum 35 Magnesiumstearat
Im Fall von höheren Mengen an aktivem Inhaltsstoff kann 5%ige wässrige Gelatinelösung die Menge an eingesetzter Lactose reduziert werden. Gesamtmenge pro Tablette - mg 10 90 10 20 2 25 157
B

Claims (6)

  1. 637133
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Substituierte Octahydropyrazinopyrimidinone der allgemeinen Formel I:
    N(CH2)3CH
    [I]
    in welcher
    Ri ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Aralkyl-rest mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, einen nicht-substituierten Phenylrest oder einen durch 1 bis 3 Substituenten in Form von F, Cl, Br, Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylendioxy mit 1 his 3 Kohlenstoffatomen, -CFî-Resten oder -CN-Resten substituierten Phenylrest,
    R2 und R3 Wasserstoffatome, Niederalkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, nicht-substituierte Phenylreste oder durch F, Cl, Br, Niederalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Nieder-thioalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder -CF3-Reste substituierte Phenylreste,
    R4 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 5
    Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest und
    R5 ein Wasserstoffatom, ein F-, Cl-, oder Br-Atom, einen
    Methoxyrest oder einen -CF3-Rest,
    sowie Säureadditionssalze davon, bedeuten.
  2. 2. Verbindung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest Ri ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ist.
  3. 3. Verbindung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest Ri ein Cycloalkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen ist.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Octahydropyrazinopyrimidinon der Formel II:
    rylbutan der Formel III:
    25
    30
    35X(CH2)3CH
    40
    45
    [III]
    in welcher X ein reaktionsfähiger Rest ist und Rs die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, umgesetzt wird, und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Säureso additionssalz umgewandelt wird.
  5. 5. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Halogenrest ist.
  6. 6. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung der Formel I nach Patentanspruch 1.
    ss 7. Arzneimittel nach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass es einen Träger und/oder ein Verdünnungsmittel enthält.
    [II]
    in welcher Ri, R2, R3 und R4 die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einem 4-substituierten 1,1 -Dia-
    60
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