CH643247A5 - Diphenylbutyl-piperazincarboxamide, verfahren zu ihrer herstellung, und diese enthaltende arzneimittel. - Google Patents

Diphenylbutyl-piperazincarboxamide, verfahren zu ihrer herstellung, und diese enthaltende arzneimittel. Download PDF

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CH643247A5
CH643247A5 CH938379A CH938379A CH643247A5 CH 643247 A5 CH643247 A5 CH 643247A5 CH 938379 A CH938379 A CH 938379A CH 938379 A CH938379 A CH 938379A CH 643247 A5 CH643247 A5 CH 643247A5
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butyl
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Knut Gunnar Olsson
Aina Lisbeth Abramo
Erik Gunnar Christensson
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf eine neue Klasse von N',N',2,3,4,5,6-substituierten 1 -Piperazin-carboxamiden und -carbothioamiden, deren Säureadditionssalze, solche Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung,
Die meisten derzeit zur Behandlung verschiedener Geistesstörungen verwendeten Wirkstoffe sind in den Gruppen der Antidepressiva, Anxiolytika und der Hauptberuhigungsmittel, d.h. Neuroleptika, enthalten. Alle diese Wirkstoffe haben sich bei der Behandlung von Geistesstörungen als brauchbar erwiesen, sie haben aber auch erhebliche Nachteile. So ist die Wirksamkeit der Antidepressiva nur etwa 60%, und ihre anticholinergische Wirkung sowie ihre kardiovaskulären Nebeneffekte verursachen grössere Nachteile. Unter den Anxiolytika finden sich nichttoxische Verbindungen, sie führen aber alle leicht zu Abhängigkeit und Missbrauch. Die Neuroleptika sind brauchbar beim Unterdrük-ken der Symptome von Schizophrenie, aber ihr grösster Nachteil liegt darin, dass sie schwere extrapyramidale Nebeneffekte induzieren, von denen einige nicht reversibel sind, d.h. tardive Dyskinesie. Sie induzieren auch Nebeneffekte im Geist, z.B. verringerte emotionelle Gefühle, insbesondere bei nichtpsychotischen Patienten. Es ist daran zu erinnern,
r, x
I II
1 n c wiedergegeben werden, worin Rt und R2 unabhängig voneinander unter Wasserstoff, geraden oder verzweigten Alkyl-ketten mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Phenyl, unsubstituiert oder durch 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe Halogen, einschliesslich F, Cl und Br, Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert, Amin, unsubstituiert oder durch eine oder zwei Niederalkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, -CF3 und -CN-Gruppen substituiert, ausgewählt sind, R3, R4, Rä und R6 Gruppen sind, die unabhängig voneinander unter Wasserstoff, Niederalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Phenyl gewählt sind, R7 Wasserstoff, Halogen, F, Cl und Br eingeschlossen, Niederalkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder-CF3 ist, und X O oder S ist, und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
Die Verbindungen der Formel I haben ein neues pharmakologisches Profil, das bei keiner der früher beschriebenen Verbindungen festgestellt wurde. Wenn sie männlichen Mäusen verabreicht werden, die durch Isolieren aggressiv gemacht worden sind, induzieren sie eine starke und lang andauernde Hemmung dieser Aggression, ohne irgendeine Ataxie oder Katalepsie auszulösen. Ferner haben die Ver-
dass alle Neuroleptika durch eine unspezifische Wechselwirkung mit der dopaminergischen Transmission im Gehirn wirken, wenngleich es sich nie erwiesen hat, dass ihre antipsychotische Wirkung aus der antidopaminergischen, d.h. 5 Dopaminrezeptor blockierenden Wirksamkeit herrührt. Dopaminergische Transmission im Gehirn ist beteiligt bei motorischen Funktionen, aber auch bei verhaltensmässigen, endokrinen und autonomen Funktionen. Daher kann die eher unspezifische antidopaminergische Aktivität viele Arten io von Nebenwirkungen hervorrufen. Daher gibt es genügend Hinweise darauf, dass die oben erwähnten extrapyramidalen Nebenwirkungen von dieser Blockierung herrühren.
Die meisten Neuroleptika führen auch zu einer schweren Sedierung. Daher ist es in vielen Fällen schwierig zu ent-15 scheiden, ob z.B. die antiaggressiven Eigenschaften neuroleptischer Wirkstoffe auf fehlender Koordination der Muskelaktivität (Ataxie, Immobilität oder Katalepsie) oder auf mit dem Wirkstoff verbundener tatsächlicher antiaggressiver Eigenschaft beruhen.
20
Die erfindungsgemässen neuen 1-Piperazin-carboxamide und -carbothioamide können strukturmässig durch die allgemeine Formel I
bindungen der Formel I in Mäusen eine gut herabsetzende 45 Wirkung auf Erregung und Schlaflosigkeit während der Anästhesie.
Im Gegensatz zu Neuroleptika inhibieren die neuen Verbindungen der Formel I nicht durch Apomorphin oder Amphetamin induzierte Stereotypien und Hypermotilität, was so bedeutet, dass sie keine starken Dopaminrezeptorantagoni-sten sind. In höheren Dosen setzen die neuen Verbindungen Erkundungsverhalten herab und haben einen Einfluss auf den Zustand der Vermeidungsreaktion. Diese und andere Feststellungen legen nahe, dass die Verbindungen antipsy-55 chotische Eigenschaften besitzen. In geringen Dosen induzieren die Verbindungen Verhaltenseffekte bei Affen ähnlich denen, die man nach Antidepressiva sieht. Dies bedeutet, dass die Verbindungen bei der Behandlung von Depressionen brauchbar sind. Ferner zeigen die neuen Verbindun-60 gen wertvolle analgetische Eigenschaften, die durch Naloxon nicht umgekehrt werden. Im Gegensatz zu Morphin wurde für die Verbindungen keine Schaffung physischer Abhängigkeit nach chronischer Verabreichung festgestellt.
Die Angst entgegenwirkende und schützende Wirkung 65 gegenüber induziertem Stress, die die Verbindungen der Formel I zeigen, sind bei der Behandlung psychosomatischer Störungen und von Ulcus beim Menschen von Wert. Ferner unterstreichen die entzündungshemmende Wirkung der Ver-
_/ >
/
Re
5
643 247
bindungen, die Einflüsse auf das immunologische System sowie die psychotrophen Effekte ihre Verwendung in der Geriatrie und bei deprimierten Patienten.
Ein einzigartiges Bindungspròfil der Verbindungen an spezifische Bindestellen in den Membranen verschiedener Gewebe kann zum Modulieren ionenabhängiger Prozesse, der Sekretion, des Stoffwechsels und der Aggregation von Zellen sowie der Vaskularisation verschiedener Gewebe ausgenützt werden. Einige dieser Einflüsse zeigen sich in einer hypothermen Reaktion.
Auf der Grundlage dieser Feststellungen wird geschlossen, dass die Verbindungen der Formel I bei der Behandlung von Geistesstörungen beim Menschen sowie bei Tieren brauchbar sind, wenngleich ihre pharmakologischen Aktivitäten von denen der Antidepressiva, Anxiolytika und Neuroleptika, die jetzt klinisch verwendet werden, verschieden sind. Das Wirkungsprofil der Verbindungen der Formel I legt einen Einfluss auf den Rinden-, Hypothalamus- und pi-tuitären Bereich des Gehirns nahe.
Die neuen Verbindungen scheinen bei der Behandlung aggressiven Verhaltens bei Tieren, insbesondere Schweinen, brauchbar zu sein, indem sie ohne Aggressionsausbrüche die Entwicklung einer natürlichen Hierarchie in Tiergruppen fördern und ängstliche und unter Anspannung stehende Tiere beruhigen.
Erfindungsgemäss werden die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I nach den folgenden Reaktionsfolgen hergestellt:
Folge A (a)
Durch Umsetzen eines l-Piperazincarboxamids der Formel II
(II)
w
HN. ,N'vCH„),CH
Vf
10
R5 Ró
(IVj
R-
mit einem Isocyanat oder Isothiocyanat R,-NCX, worin X O oder S ist. oder mit einem Carbamoylchlorid oder Thio-15 carbamoylchlorid
R.-NCX Cl
20 zu einer Verbindung der Formel !..
Folge A (c)
Durch Umsetzen eines l-(4,4-DiaryI-butyl)piperazins der Formel IV mit einem Alkalimetallcyanat, vorzugsweise 25 Kaliumcyanat, Metall-OCN, zu einer Verbindung der Formel I, worin R, und R2 Wasserstoff sind.
Folge A (d)
Durch Umsetzen eines l-(4,4-Diaryl-butyl)piperazins der 30 Formel IV mit einem Phenylcarbamat der Formel VIII
Or
0-C0NHR1
zu einer Verbindung der Formel I. 35 Die 1-Piperazincarboxamide der Formel II, die beim er-findungsgemässen Verfahren verwendet werden, können nach irgendeiner der folgenden Reaktionsfolgen hergestellt werden:
4o Folge B (a) .
Eine Reaktion zwischen einem Isocyanat R,-NCO und einem 1-Benzylpiperazin der Formel V
mit einem 4-substituierten l, 1 -Diarylbutan der Formel III 45
Y(CH2)3CH
(III)
HN
/
w
R5 R6
N - CH
(V)
in Äther od.dgl. liefert eine Verbindung der Formel VI
*3 R4
(VI)
o
II
M
R, - fi - C - H
60 H \
N - CH. /
R5 «4
worin R,, R2, R3, R4, Rs, R6 und R7 wie oben definiert sind und Y unter Halogen, z. B. Cl, Br und I, und einer weiteren reaktiven Gruppe, z. B. einer Mesyl- oder Tosylestergruppe,
ausgewählt ist, zu einer Verbindung der Formel I.
65 Alkylierung des aus dem Carboxamid der Formel VI Folge A (b) durch Behandeln zuerst mit einer geeigneten starken Base,
Durch Umsetzen eines I-(4,4-Diaryl-butyl)piperazins der z. B. Lithiumdiisopropylamid, in Tetrahydrofuran gebildeten Formel IV Anions und dann durch anschliessende Behandlung mit ei-
643 247
6
nem Alkylhalogenid R2-Z, worin Z unter Br und I ausgewählt ist, führt zu den N', N'-dialkylierten Verbindungen der Formel VII
D O
3 "4 (VII)
P\2 ? H /n,
Rl - N - C - fi N - CH- -T
Die Verbindungen der Formeln VI und VII können, über einem Edelmetallkatalysator zur Verbindung der Formel II hydriert werden.
Folge B (b)
Eine Reaktion zwischen einem Carbamoylchlorid
R,-Tjl-COCl R2
und einem l-Benzylpiperazin der Formel V in Chloroform od.dgl. liefert eine Verbindung der Formel VII. Debenzylie-rung über einem Edelmetallkatalysator liefert die Verbindung der Formel II.
Bei der Folge A (a) wird die Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III (hergestellt nach der FR-PS M 3695) vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkanol, wie Methanol, Äthanol, n-Butanol ud.dgl., und mit Vorteil in Gegenwart eines Säureakzeptors, d.h. einer geeigneten Base, z.B. einem Alkali-metallcarbonat oder -bicarbonat, das zum Binden der Säure, die während der Reaktion freigesetzt wird, verwendet werden kann, zur Verbindung der Formel I umgesetzt. Zur Steigerung der Reaktionsgeschwindigkeit können erhöhte Temperaturen angewandt werden.
Bei der Folge A (b) wird die Verbindung der Formel IV (hergestellt nach der NL-Patentanmeldung 6 507 312) mit einem Isocyanat (oder einem Isothiocyanat) R,-NCX oder einem Carbamoylchlorid (oder einem Thiocarbamoylchlorid)
R,-îsl CX Cl R,
im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Di-äthyläther, Chloroform, Toluol u.dgl. zu den Verbindungen der Formel I umgesetzt. Das Gemisch kann über einen breiten Temperaturbereich, z. B. von etwa 10 bis etwa HOC umgesetzt werden, wenngleich Temperaturen über und unter diesem Bereich angewandt werden können.
Bei der Folge A (c) wird die Verbindung der Formel IV mit einem Alkalimetallcyanat, vorzugsweise in einem wäss-rigen Medium, das Essigsäure enthält, zur Verbindung der Formel I umgesetzt.
Bei der Folge A (d) wird die Verbindung der Formel IV mit einem Phenylcarbamat der Formet VIII im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff,d.h. Benzol, Toluot, Xylol u.dgl., und mit Vorteil in Gegenwart einer geeigneten Base. z. B. Alkali-metallcarbonat, zur Verbindung der Formel I umgesetzt. Erhöhte Temperaturen werden im allgemeinen angewandt, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu steigern.
Herkömmliche Arten von Neuroleptika sind starke Inhibitoren von amphetamininduzierten Verhaltensstereotypien. Man bestimmt in weiblichen Sprague Dawley-Ratten die Fähigkeit subkutan verabreichter Verbindungen, zwangsläufige Nage- und Kaureaktionen auf eine subkutane Dosis von 10 mg/kg Amphetamin, eine halbe Stunde nach der zu testenden Verbindung verabreicht, zu hemmen. Die s neuen Verbindungen der Formel I sind bei diesem Test schwache Antagonisten.
Für längere Zeit isolierte männliche Mäuse entwickeln aggressives Verhalten gegeneinander, wenn sie gepaart werden. Der Test isolationsinduzierten aggressiven Verhaltens io wurde zur Bestimmung der beruhigenden Wirkung der in Tabelle I aufgeführten Verbindungen herangezogen (S. Garattini und E.B. Sigg, Aggressive Behaviour, 1969). Die Tests wurden 60 min nach subkutaner Verabreichung des Wirkstoffs durchgeführt. Die neuen Verbindungen der Forts mei I sind bei diesem Test stark wirksam.
Ein weiteres angewandtes Aggressionsmodell, d.h. Mäusetötung durch Ratten, beruht auf vorhandener Aggression zwischen den Arten (Karli, P., Behaviour 10,81 [1956]). Bei männlichen Long Evans-Ratten ist die Mäusetötung noch 20 ein spontanes Verhalten. Bei den Versuchen wurden männliche Long Evans-Ratten in Fmzelkäfige gebracht und darauf vorgetestet, Mäuse ständig innerhalb 5 min nach der Gegenüberstellung zu töten. Tests wurden 60 min nach subkutaner Verabreichung durchgeführt. Die neuen Verbindungen er-25 wiesen sich als sehr starke Blockierungsmittel dieses Aggressionstyps.
Der Einfluss der Wirkstoffe auf die motorische Koordination wird durch die Leistungen von Mäusen am Drehstab untersucht. Der Test mit einem Drehstab ist ein wohlbe-30 kannter Test der Ataxie bei Mäusen. Die in Tabelle I aufgeführten Verbindungen wurden subkutan verabreicht. Der EDS0-Wert ist die Dosis, die 50% der Mäuse 1 h nach der Wirkstoffverabreichung ataxisch macht. Die neuen Verbindungen der Formel I rufen bei Dosen von < 20 mg/kg keine 35 Ataxie hervor.
Die erfindungsgemässen Verbindungen haben starke analgetische Eigenschaften gezeigt. Die analgetische Wirkung der Verbindungen wird aus dem Syndrom des Sichkrümmens ermittelt, das durch Analgetika beseitigt werden 40 kann. Der ED50-Wert ist die subkutane Dosis, die 50% der Mäuse von Symptomen dieses Syndroms befreit.
Die ED50-Werte, ausgedrückt in mg/kg Körpergewicht beim Antiamphetamintest, beim Aggressionshemmtest, beim spontanen Mäusetötungstest, beim Drehstabtest und beim 45 Test des Sichkrümmens sind in Tabelle I aufgeführt.
Die Basen der Formel I sind in therapeutisch wirksame, nichttoxische Säureadditionssalze durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, z. B. einer anorganischen Säure, wie eine Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Salzsäure oder 50 Bromwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure u.dgl., oder mit einer organischen Säure, wie Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Malon-säure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure u.dgl. Säuren, überführbar. Umgekehrt kann die Salz-55 form durch Behandeln mit Alkali in die Form der freien Base überführt werden.
Für therapeutische Zwecke können auf üblichen Verabreichungswegen und in üblichen Formen, wie oral in Lösungen, 6o Emulsionen, Suspensionen, Pillen, Tabletten und Kapseln, in pharmazeutisch annehmbaren Trägern und parenteral in Form steriler Lösungen wirksame Mengen irgendeiner der obigen pharmakologisch aktiven Verbindungen der Formel I Mensch oder Tier verabreicht werden. Für die parenterale 65 Verabreichung der aktiven Substanz kann der Träger oder das Excipiens eine sterile, parenteral annehmbare Flüssigkeit, z.B. Wasser, oder ein parenteral annehmbares Öl, z.B. Erdnussöl, sein.
643 247
Tabelle I
Ä- X
iÌ-Ì
n M—{CM
F
Verbindung R,
R2
R3
r6
X
Anti-
Test des
Test des
Drehstab-
Test des
amphetamin-Test isolations-induzierten Aggressivverhaltens spontanen Mäusetötens
Test
Sichkrümmens
I
ch3
h h
h o
>50
4.8
0.5
>20
0.5
II
c2h5
h h
h o
>50
1.3
0.4
>20
0.7
III
ch3
h ch3
ch3
o
>50
2.6
1.4
>20
1.0
IV
ch3
h h
h
S
>50
2.0
0.07
>20
1.4
Azaperon
-
0.3
>10
1.0
-
Lenperon
0,1
0,3
1.0
1.0
-
Diazepam
-
0.3
1.0
7.0
- -
Morphin
-
-
-
-
1.6
Obgleich sehr geringe Mengen der erfindungsgemässen aktiven Materialien wirksam sind, wenn es um eine geringfügige Therapie geht, oder in Fällen der Verabreichung an Patienten mit verhältnismässig niedrigem Körpergewicht, liegen Dosismengen gewöhnlich von 2 mg aufwärts, vorzugsweise 25,50 oder 100 mg oder sogar noch höher, je nach dem zu behandelnden Zustand und dem Alter und Körpergewicht des Patienten sowie der Ansprechreaktion auf die Medikation.
Eine Dosiseinheit kann 0,1 bis 200 mg sein, bevorzugt 10 bis 50 mg. Tägliche Dosismengen sollten vorzugsweise zwischen 10 und 200 mg liegen. Die genauen Einzeldosen sowie die täglichen Dosen bestimmen sich natürlich nach medizinischen Standardprinzipien unter der Anweisung eines Arztes oder Veterinärmediziners.
Die folgenden Rezepturen sind repräsentativ für alle pharmakologisch aktiven Verbindungen gemäss der Erfindung. Beispiel für eine geeignete Kapselzusammensetzung:
Beispiel für eine geeignete Injektionsrezeptur:
aktiver Bestandteil als Salz
Laktose
Stärke
Magnesiumstearat mg pro Kapsel 10 250 120 5
insgesamt 385
Im Falle höherer Mengen an aktivem Bestandteil kann die verwendete Laktosemenge reduziert werden.
Beispiel für eine geeignete Tablettenzusammensetzung:
aktiver Bestandteil als Salz mikrokristalline Cellulose (Avicel) kolloidales Siliziumdioxid Talkum
M agnesi umstearat mg pro Tablette 10 108 10 20 2
insgesamt 150
pro 100 ml 1000 mg 0,8 mg 0,2 mg 3 ml 100 ml
35 aktiver Bestandteil als Salz Metagin Propagin
HCl, 1/I0n, bis pH 3,5 Aq. sterilisata ad
40
Die Arzneimittel können auch andere therapeutisch brauchbare Substanzen als die pharmakologisch aktiven Verbindungen der Formel I enthalten.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter ver-45 anschaulichen, ohne ihren Umfang zu beschränken.
Präparation I N'-Äthyl-4-benzyI-1 -piperazincarboxamid
Zu einer Lösung von 13,5 g (0,19 Mol) Äthylisocyanat in so 300 ml Äther wurden bei 25 °C über 30 min 37,0 g (0,21 Mol) 1-Benzylpiperazin getropft. Das Gemisch wurde 2 h rückflussgekocht. 250 ml Petroläther wurden zugesetzt und das Gemisch auf 5°C gekühlt. Der Feststoff, der sich aus der Lösung abschied, wurde durch Filtrieren gesammelt und aus 55 Toluol/Petroläther 1:1 umkristallisiert, um 43 g N'-Äthyl-4-benzyl-l-piperazin-carboxamid zu ergeben. Schmp. 100-102°C.
Präparation 2
60 N'-Äthyl-N'-methyl-4-benzyI-1 -piperazincarboxamid-
Hydrochlorid
Zu 0,068 Mol Lithiumdiisopropylamid, hergestellt aus n-Butyllithium und Diisopropylamin in Tetrahydrofuran, wurden bei —40 °C 14,9 g (0,060 Mol) N'-Äthyl-4-benzyl-l -65 piperazincarboxamid in 100 ml Tetrahydrofuran über 30 min gegeben. Das Gemisch wurde in 30 min auf 0°C erwärmt. Nach dem Kühlen auf—30 °C wurden 11,6 g (0,082 Mol) Methyljodid über 20 min zugesetzt. Das Gemisch wur
643247
de bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen.'Es wurde auf Eis gegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und der Äther abdestilliert. Das verbleibende Öl wurd in Äther gelöst und das Hydrochlorid mit äthanolischer HCl ausgefällt. Der Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und aus Isopropanol umkristallisiert, um 14,0 g N'-Äthyl-N'-methyl-4-benzyl-l-piperazincarboxamid-Hydrochlorid zu ergeben.
Präparation 3 N',N'-Diäthyl-4-benzyl-1 -piperazincarboxamid Eine Lösung von 26,4 g (0,15 Mol) 1-Benzylpiperazin in 70 ml Chloroform wurde erwärmt, bis sie rückfluss zu kochen begann, und eine Lösung von 20,4 g (0,15 Mol) Di-äthylcarbamoylchlorid in 80 ml Chloroform wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 h rückflussgekocht. Das gekühlte Gemisch wurde mit Natriumhydroxid (0,25 Mol, 10,0 g in 60 ml Wasser) basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand destilliert, um 25,4 g N',N'-Diäthyl-4-benzyl-l-piperazincarboxamid, Sdp. 140-150°C bei 0,12 mm Hg, zu ergeben.
Präparation 4 N'-Äthyl-1-piperazincarboxamid 22,3 g (0,09 Mol) N'-Äthyl-4-benzyl-1-piperazincarboxamid, in 370 ml Äthanol gelöst und mit äthanolischer HCl angesäuert, wurden mit Wasserstoff über einem Palladiumkatalysator in einer Parr-Hydrieranlage bei etwa 2,45 bis 2,80 Bar (35 bis 40 psi) behandelt Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 25 ml Wasser gelöst und mit 10 g (0,25 Mol) Natriumhydroxid in 50 ml Wasser basisch gemacht. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das weisse Produkt aus Isobu-tylacetat umkristallisiert und lieferte 10,0 g N'-Äthyl-]-piperazincarboxamid, Schmp. 81-83 °C.
Beispiel 1
N'-Äthyl-4-[4,4-(di-p-fluorphenyl)butyl]-1 -piperazin-
carboxamid-Hydrochlorid Ein gerührtes Gemisch von 4,7 g (0,03 Mol) N'-Äthyl-l-piperazincarboxamid, 10,1 g (0,036 Mol) 4-Chlor-l,l-(di-p-fluorphenyl)-butan, 5,0 g Natriumbicarbonat und 10 ml Äthanol wurde 60 h auf Rückfluss erwärmt, 50 ml Wasser wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in Äthanol/Äther gelöst und das Hydrochlorid mit äthanolischer HCl ausgefällt. Der Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und aus 2-Butanon/Isopropanol 4:1 umkristallisiert, um 6,4 g N'-Äthyl-4-[4,4-(di-p-fluorphenyl)butyl]-l-piperazincarboxamid-Hydrochlorid zu ergeben. Schmp. 177-178 °C. IR-Spektrum Nr. 1.
Beispiel 2
N'-Methyl-4-[4,4-di-p-fluorphenyl)butyl]-1 -piperazincarboxamid
Zu einer Lösung von 20,0 g (0,06 Mol) l-[4,4-(Di-p-fluorphenyl)butyl]-piperazin in 150 ml Äther wurden über 30 min 4,5 g (0,079 Mol) Methylisocyanat in 10 ml Äther getropft. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach kurzem Stehen trat ein weisser kristalliner Niederschlag auf, der durch Filtrieren gesammelt und aus Äthanol/Äther umkristallisiert wurde, um 21,0 g N'-Methyl-4-[4,4-(di-p-fluorphenyl)butyl]-1-piperazincarboxamid zu ergeben. Schmp. 160-162 C, IR-Sepktrum Nr. 2.
Beispiel 3
N'-Phenyl-4-[4,4-(di-p-fluorphenyl)butyl]-l-piperazin-carboxamid-Hydrochlorid
Zu einer Lösung von 5,0 g (0,015 Mol) l-[4,4-(di-p-fluor-phenyl)butyl]-piperazin in 30 ml Äther wurden 2,0 g (0,017 Mol) Phenylisocyanat in 2 ml Äther getropft. Das Gemisch wurde 1 h rückflussgekocht. Nach Stehen über Nacht wurde das Gemisch mit äthanolischer HCl angesäuert. Der Feststoff, der sich abschied, wurde durch Filtrieren gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert, um 5,6 g N'-Phenyl-4-[4,4-(di-p-fluorphenyl)butyl]-l-piperazincarboxamid-Hydro-chlorid zu ergeben. Schmp. 202-204 °C.
Beispiel 4
trans-2,5-Dimethyl-N'-methyl-4-[4,4-(di-p-fluorphenyl)-butyl]-1 -piperazincarboxamid-Oxalat
Zu einer Lösung von 5,0 g (0,014 Mol) trans-2,5-Dime-thyl-l-[4,4-(di-p-fluorphenyl)butyl]-piperazin in 25 ml Äther wurde eine Lösung von 0,9 g (0,016 Mol) Methylisocyanat in 5 ml Äther getropft. Nach 30 min Rühren wurde das Gemisch 2 h rückflussgekocht. Der Äther wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Eine Analysenprobe des öligen Rückstandes wurde dürch präparative Dünnschichtchromatographie isoliert. Die präparative Dünnschichtchromatographie erfolgte an Platten mit einer 2,0 mm dicken Kieselgelschicht (Merck F254). Elutionsmittel Chloroform/ Diäthylamin/Methanol (17:2:1). Die produkthaltige Kieselgelzone wurde durch UV-Licht festgestellt, abgèkratzt und mit Äther eluiert. Rf-Wert: 0,67. IR-Spektrum Nr. 3.
Der ölige Rückstand wurde in 10 ml 2-Butanon gelöst, und 2,5 g (0,028 Mol) Oxalsäure in 30 ml 2-Butanon wurden zugesetzt. Der abgeschiedene Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und aus Isopropanol umkristallisiert, um 4,0 g eines kristallinen Komplexes zwischen trans-2,5-Dime-thyl-N'-methyl-4-[4,4-(di-p-fluorphenyl)butylH-piperazincarboxamid und Oxalsäure mit etwa 1,5 Mol Oxalsäure pro Mol freier Base und einer gewissen Menge Isopropanol, die nur durch extreme Massnahmen entfernt werden konnte, zu liefern. Schmp. 153-155 °C.
Beispiel 5
4-[4,4-(Di-p-fluorphenyl)butyl]-1 -piperazincarboxamid-Hydrochlorid
Zu einer Lösung von 5,0 g (0,015 Mol) l-[4,4-(Di-p-fluorphenyl)butyl]-piperazin in 25 ml Eisessig wurden 1,6 g (0,02 Mol) Kaliumcyanat in 10 ml Wasser getropft. Das Gemisch konnte über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Das gekühlte Gemisch wurde mit 75 ml Wasser verdünnt und mit 5 n Natriumhydroxid basisch gemacht. Der abgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Er wurde in Äthanol gelöst und die Lösung mit einem geringen Überschuss äthanolischer HCl behandelt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert und auf Äthanol/ Äther umkristallisiert, um 4,7 g 4-[4,4-(Di-p-fluorphenyl)-butyl]-l-piperazincarboxamid-Hydrochlorid zu ergeben. Schmp, 195-197 °C.
Beispiel 6
N'-Methyl-4-[4,4-(di-p-fluorphenyl)butyl]-1 -piperazin-carbothioamid-Hydrochlorid
Zu einer Lösung von 3,3 g (0,01 Mol) l-[4,4-(Di-p-fluor-phenyl)butyl]-piperazin in 25 ml Äther wurde eine Lösung von 0,75 g (0,01 Mol) Methylisothiocyanat in 5 ml Äther getropft. Das Gemisch konnte unter Rühren über Nacht stehen. Der Äther wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Der ölige Rückstand wurde in Äthanol gelöst und durch Zugabe äthanolischer HCl in das Salz überführt.
Äther wurde zugegeben, und der ausgefallene Feststoff
8
s io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
643 247
wurde abfiltriert. Das Salz wurde aus Methanol umkristalli- butyl]-1 -piperazincarbothioamid-Hydrochlorid. siert und lieferte 3,5 g N'-Methyl-4-[4,4-(di-p-fluorphenyl)- Schmp. 214-216°C, IR-Spektrum Nr. 4.
Tabelle II
r.
r2 x r, n c n
"A
?
w n-ch2ch2ch2ch r,
Beispiel
Verfahren nach Beispiel + Präparation ri r2
r3
r6
X
(a) Smp. C
Salz
7
B-2+P-2
ch3
ch3
H
H
o
129-131
HCl
8
B-l+P-1,2,4
ch3
c2h5
H
H
o
152-153
HCl
9
B-l+P-3,4
c2h5
c2h5
H
H
o
203-205
Oxa-
lof
10
B-3
c2h5
h
CH3(b)
CH3(b)
o
184-186
lai
HCl
11
B-6
c2h5
h
H
H
S
197-199
HCl
12
B-3
n-C3H7
H
H
H
o
190-192
HCl
13
B-6
n-C3H7
H
H
H
S
185-187
HCl
14
B-l + P-1,4
Iso-C3H7
H
H
H
0
206-208
HCl
15
B-3
Iso-C3H7
H
CH3(b)
CH3(b)
o
184-186
HCl
16
B-6
Iso-C3H7
H
H
H
s
202-204
HCl
17
B-3
CycIo-C3H5
H
H
H
o
192-194
HCl
18
B-3
Cyclo-C3H5
H
CH3(b)
CH3(b)
o
172-175
HCl
19
B-6
Cyclo-C3H5
H
H
H
s
187-189.
HCl
20
B-3
n-C4H0
H
H
H
o
185-187
HCl
21
B-6
n-C4H9
H
H
H
s
156-158
HCl
22
B-3
tert.-C4H9
H
H
H
o
191-193
HCl
23
B-3
CH3-Cyclo-C3H5
H
H
H
o
196-198
HCl
24
B-3
n-c5hu
H
H
H
o
172-174
HCl
25
B-3
Cyclo-C6Htl
H
H
H
0
172-173
Hcl(c)
26
B-3
n-C8H17
H
H
H
o
187-189
HCl
27
B-3
CH2 = CHCH2
H
h
H
o
187-189
HCl
28
B-6
c6h5
H
h
H
s
206-208
HCl
29
B-3
p-Cl-C6H4
H
H
H
o
116-118
HCl
30
B-3
ch2-c6h5
H
H
H
o
185-187
HCl
31
B-3
ch2ch2-c6h5
h
H
H
o
139-141
HCl
(a) = Schmelzpunkte sind unkorrigiert
(b) = trans-2,5-Dimethyl
(c) = Hydrat (etwa I H20)
B- = Beispiel
P- = Präparation
Beispiel 32
N'-Äthyl-4-[4,4-(di-p-fluorphenyl)-butyl}-1 -piperazin-
carboxamid-Hydrochlorid Ein gerührtes Gemisch von 9,9 g (0,03 Mol) l-[4,4-(Di-p-fluorphenyl)-butyl]-piperazin, 5,0 g (0,03 Mol) Phenyl-N-äthylcarbamat, 6,6 g Kaliumcarbonat und 100 ml Toluol wurde 45 Minuten auf Rückfluss erwärmt. Das Gemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Das Rück-standsöl wurde in Äthanol/Äther gelöst, und das Hydrochlorid wurde mit äthanolischer HCl ausgefallt. Der Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und aus 2-Butanon/ 6o Isopropanol, 4:1, umkristallisiert, um 6,8 g N'-Äthyl-3-Y4,4-(di-p-fl uorphenyl)-butyI-1 -piperazincarboxamid-Hydrochlorid zu ergeben, Schmelzpunkt: 177 bis 178 °C.
s
1 Blatt Zeichnungen

Claims (4)

643 247
1
[viii]
60 9. Verfahren nach einem der Patentansprüche 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Basen in ihre Säureadditionssalze überführt.
10. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der Formel I gemäss einem der Patentansprüche 65 1 bis 3 in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
umgesetzt wird.
643 247
1. Verbindung der allgemeinen Formel I:
r2 x
PATENTANSPRÜCHE
Rl-
M—C—[
n-cch2)3ch worin
R, und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, gerade und verzweigte Alkylketten mit Î bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Phenyl, unsubstituiert oder substituiert durch 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe Halogen, Niederalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Amin, unsubstituiert oder substituiert durch 1 oder 2 Niederalkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, -CF3- ünd -CN-Gruppen,
R3, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl sind,
20 R7 Wasserstoff, Halogen, Niederalkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder-CF3 und
X O oder S ist,
und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
2. Verbindung nach Patentanspruch 1, in welcher R! und 25 R2 unabhängig voneinander unter Wasserstoff und Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind.
3. Verbindung nach Patentanspruch 1, in welcher Rx und R2 unabhängig voneinander unter Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind.
30
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass ein 1-Piperazincarboxamid der Formel II:
r,
Ro 0
R,
[ii]
mit einem 4-substituierten 1,1-Diarylbutan der Formel III:
ycch2)3
[III]
in welcher Rl5 R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die gleiche Bedeutung wie in Patentanspruch 1 haben und Y eine reaktive Gruppe ist, umgesetzt wird.
5. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Y ein Halogen, z.B. Cl, Br, I oder eine Mesyl-
643 247
oder Tosylestergruppe ist.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein l-(4,4-Diaryl-butyl)-piperazin der Formel IV:
n(ch2)3
mit einem Isocyanat oder Isothiocyanat Ri-NCX, worin X O oder S ist, oder mit einem Carbamoylchlorid oder Thio-carbamoylchlorid
Rt-IjJCX Cl R2
umgesetzt wird.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Pa-
[iv]
tentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass ein 1-(4,4-Diaryl-butyl)-piperazin der Formel IV mit einem 30 Alkalimetallcyanat, Metall-OCN, zu einer Verbindung der Formel I, worin R, und R2 Wasserstoff sind, umgesetzt wird.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass ein 1-35 (4,4-Diaryl-butyl)-piperazin der Formel IV
r-
n (oy 3
r-
[iv]
mit einem Phenylcarbamat der Formel VIII:
0 —conhr
4
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