CH637295A5 - Composizione farmaceutica per l'alimentazione parenterale totale. - Google Patents
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Description
La presente invenzione riguarda una nuova composizione farmaceutica per l'alimentazione parenterale totale di pazienti che necessitano di tale tipo di alimentazione, per il trattamento di shock e di traumi.
Più particolarmente, la presente invenzione riguarda una nuova composizione per l'uso nell'alimentazione endovenosa totale di pazienti che necessitano di tale alimentazione, tale composizione comprendendo una quantità terapeuticamente efficace di trigliceridi.
Fino a qualche tempo fa l'alimentazione parenterale totale era limitata all'uso di carboidrati e di idrolizzati proteici, mentre la somministrazione endovenosa di grassi quale sorgente calorica era in effetti evitata nonostante la loro riconosciuta utilità in quanto è da lungo tempo noto che diversi tessuti, particolarmente il tessuto muscolare e il miocardio, utilizzano acidi grassi quale substrato energetico preferenziale.
Conseguentemente, la somministrazione endovenosa di grassi esogeni darebbe luogo a degli effetti marcatamente benefici in tutte quelle situazioni cliniche in cui possono verificarsi delle condizioni di squilibrio di alcuni sistemi metabolici.
Uno di questi sistemi è per esempio il sistema di regolazione della lipolisi il cui ruolo consiste nel fornire adatto materiale ai tessuti che utilizzano acidi grassi e corpi chetonici quali fonte di energia.
Un secondo sistema, più strettamente correlato ai fenomeni della respirazione mitocondriale, è il sistema in cui gioca un ruolo essenziale il complesso carnitina-acetilcarni-tina transferasi.
Questo complesso è strettamente correlato all'attività della ATP translocasi mitocondriale, e agisce in modo da consentire il passaggio attraverso la membrana mitocondriale degli acidi grassi liberi a lunga catena attivati, e il loro relativo trasporto ai siti della ß-ossidazione.
La conseguenza provocata dalle alterazioni dei sistemi precedentemente menzionati consiste nell'accumulo intracellulare di acidi grassi a lunga catena che pertanto non possono venire appropriatamente utilizzati.
Le cellule muscolari vengono così private di un substrato energetico della più grande importanza, e la proteolisi 5 muscolare viene così incrementata con conseguente perdita di ammino acidi a catena ramificata a scopi energetici.
Tale diminuita utilizzazione degli acidi grassi liberi provoca il bloccaggio di diversi sistemi enzimatci delle pareti mitocondriali e l'insorgenza di disturbi del ritmo cardiaco, io Più recentemente, la somministrazione di trigliceridi a pazienti in stato di shock o che hanno subito dei traumi, ha assunto una particolare importanza, e dopo una prolungata sperimentazione e approfondite ricerche sono state sviluppate delle composizioni lipidiche sotto forma di emulsioni 15 endovenose di grassi ed oli, composizioni che si trovano attualmente in commercio.
Quale esempio di utile composizione lipidica si può citare l'Intralipid (commerciato dalla Cutter Laboratories, Berkeley, California). L'Intralipid è costituito dal 10% di 20 olio di soia (una miscela dei gliceridi degli acidi oleico, lino-leico, palmitico, stearico e linolenico), 1,2% di lecitina d'uovo, 2,25% di glicerina, la parte complementare essendo costituita da acqua distillata e da idrossido sodico sufficiente a regolare il pH della composizione a 5,5-9,0. 25 I trigliceridi esogeni di questa emulsione endovenosa di grassi avrebbero lo scopo di venir idrolizzati nel corpo dalla lipasi con conseguente formazione di glicerolo e acidi grassi. Questi ultimi dovrebbero a loro volta subire una progressiva ossidazione.
30 È stato tuttavia trovato che la somministrazione di composizioni lipidiche a pazienti che necessitano di trigliceridi esogeni non conduce frequentemente a dei risultati terapeuticamente soddisfacenti a causa della capacità nettamente ridotta esibita da pazienti in stato di shock o che hanno 35 subito gravi traumi ad assimilare trigliceridi e acidi grassi liberi. Tale situazione è particolarmente grave in pazienti intensamente catabolici (come ad esempio quelli che hanno subito delle ustioni, fratture, o imponenti operazioni chirurgiche). Recentemente una diminuita capacità di assimilare 40 trigliceridi e acidi grassi liberi è stata inoltre notata in neonati prematuri e in neonati insufficientemente sviluppati in relazione al periodo di gestazione.
Costituisce pertanto uno scopo della presente invenzione il fornire una composizione farmaceutica comprendente 45 dei trigliceridi che consente una aumentata efficacia dei trigliceridi esogeni somministrati a pazienti che ne abbisognano a causa del loro stato- di shock o traumi sofferti.
Costituisce un ulteriore scopo della presente invenzione il fornire una composizione comprendente dei trigliceridi 50 atta a minimizzare o prevenire delle avverse reazioni metaboliche nei confronti dei trigliceridi esogeni, come ad esempio la deplezione di carnitina endogena nel miocardio e in altri tessuti muscolari che può verificarsi quale conseguenza della somministrazione di composizioni lipidiche.
55
In accordo alla presente invenzione è stata ora trovata una composizione farmaceutica comprendente una quantità terapeuticamente efficace di trigliceridi, una quantità di carnitina o di un suo sale farmaceuticamente accettabile suffi-60 ciente ad incrementare l'ossidazione degli acidi grassi liberi, ed un supporto farmaceuticamente accettabile per detti componenti.
È stato trovato che la carnitina esogena rafforza l'efficacia della somministrazione di trigliceridi, in quanto la car-65 nitina aumenta la velocità di ossidazione degli acidi grassi liberi derivati dai trigliceridi esogeni somministrati per via parenterale a pazienti per il trattamento del loro stato di shock o per i traumi da essi subiti.
Si è in effetti trovato che la carnitina esogena è adatta a riattivare i processi di respirazione mitocondriale in quanto essa fornisce il materiale energetico (cioè i gruppi acilici) che ha immediato e diretto accesso al ciclo di Krebs e consente la ripresa del passaggio attraverso la membrana mitocondriale degli acidi grassi a lunga catena rendendo così possibile il riavviamento dei processi di ß-ossidazione. È stato inoltre trovato che la contemporanea somministrazione di carnitina esogena e di trigliceridi esogeni è atta a controbilanciare o a prevenire la deplezione di carnitina nei tessuti muscolari, particolarmente nel miocardio, che può verificarsi in conseguenza della somministrazione di composizioni lipidiche a pazienti che ne necessitano a causa del loro stato di shock o per i traumi da essi subiti.
È stato trovato che una composizione in accordo alla presente invenzione, particolarmente adatta per l'alimentazione parenterale totale comprende:
olio di soia 50-200 g/1
glicerina 22-26 g/1
lecitina d'uovo 10,5-12,5 g/1 carnitina o suo sale farmaceuticamente accettabile 5-25 g/1
idrossido sodico sufficiente a regolare il pH della composizione a 5,5-9,0
acqua distillata quanto basta a un litro.
La composizione così ottenuta è una emulsione endovenosa isotonica presentante una osmolarità da circa 250 a 330 milliosmoli/kg di acqua distillata.
L'adatta dose giornaliera verrà determinata in accordo alla pratica usuale, una dose giornaliera di 500 mi circa essendo generalmente sufficiente.
Una maniera opportuna per trattare dei pazienti che necessitano di venire alimentati mediante l'alimentazione parenterale totale consiste nel somministrare dapprima l'emulsione precedentemente indicata e continuare quindi la somministrazione di carnitina per un totale di 12-24 ore.
Ciò garantirà la presenza di una quantità sufficiente di carnitina allo scopo di mantenere alti livelli serici di carnitina onde aumentare l'utilizzazione dei trigliceridi e controbilanciare qualsiasi effetto metabolico negativo nei confronti dei trigliceridi stessi. La somministrazione di carnitina può pertanto iniziare con la perfusione endovenosa e continuare quindi per via orale o parenterale.
Come è noto, la carnitina contiene un atomo di carbonio assimmetrico e conseguentemente esiste in due forme stereoisomere. Nella composizione della presente invenzione possono venir convenientemente impiegati la miscela racemica oppure gli isomeri ottici isolati, sebbene risulti che l'isomero L è più attivo, mentre l'isomero D è leggermente più tossico. Così, la LD50 nel ratto e nel topo, determina per varie vie di somministrazione in accordo al metodo di Litchfield e Wilcoxon è com'è illustrata nella seguente tabella A. (Litchfield, J. T., and Wilcoxon, F., J. Pharm. Exptl. Therap. 96, 99. 1949).
637 295
TABELLA A
Prodotto
Animale
Via
LD50 (mg/kg)
D, L-carnitina ratto e.v.
995
D-carnitina ratto se
10 000
D,L-carnitina topo e.v.
610
D,L-carnitina topo se
6 000
D-carnitina topo se
5 400
L-carnitina topo se
7 000
La dose di carnitina che verrà somministrata sarà determinata dal medico curante in relazione all'età, peso e condizioni generali del paziente, in base alle normali conoscenze professionali. Sebbene un'efficace utilizzazione dei trigliceridi esogeni si possa notare a delle dosi di soli 30-50 mg/kg di peso corporeo al giorno, una dose compresa fra circa 150 e circa 200 mg/kg di peso corporeo al giorno è preferita. Qualora ciò dovesse venir reputato necessario, si potranno somministrare delle dosi maggiori a causa della tossicità estremamente bassa della carnitina.
Vengono di seguito riassunti alcuni casi clinici.
Caso 1
Una paziente di 63 anni, viene ricoverata per fistola duodeno-cutanea e colo-cutanea, presenti da 20 giorni, esito dei precedenti interventi di colecistectomia e papilloplastica tramite duodenotomia e resezione dell'intestino e del colon destro fino a metà del colon trasverso con anastomosi digiuno-colica per infarto mesenterico verificatosi nel decorso postoperatorio del primo intervento.
La paziente appare in buone condizioni generali, senza febbre, con alterazione eritematosa a livello addominale attorno agli orifizi fistolosi. L'output globale delle fistole è di circa 600 mi al dì. Si esclude l'alimentazione per os e si inizia la nutrizione parenterale con soluzione di aminoacidi, glucosio ed elettroliti in quantità di 300 mi al di, con un rapporto azoto:calorie di 1:140 e con 500 mi di emulsione lipidica al 10% contenente carnitina all'1,4% somministrati a giorni alterni.
Dopo 45 giorni, in cui non si sono mai rilevate alterazioni dei parametri ematochimici indagati, le fistole si sono definitivamente chiuse. La paziente è dimessa dopo il ripristino di una normale alimentazione per os, con alvo regolare.
Caso 2
Un paziente di 55 anni viene ricoverato con diagnosi di pancreatite acuta iniziata due giorni prima. Il paziente presenta rialzo termico lieve (37,8°C), dolore ai quadranti alti dell'addome che alla palpazione mostrano una certa resistenza con diffuso meteorismo. All'ingresso il paziente, discretamente disidratato, presenta glicemia di 208 mg%ml, azoto ureico 50 mg%ml, creatininemia 1,7% mg%ml, diastasemia 530 U/ml (normale fino a 80).
Viene posizionato il sondino nasogastrico e il catetere venoso centrale per il monitoraggio della pressione venosa centrale. Viene iniziato il «protein sparing», vale a dire viene messa in opera l'alimentazione parenterale per via periferica con la somministrazione di soli aminoacidi: in particolare vengono somministrati 100 gr al giorno di aminoacidi più elettroliti fino ad arrivare a 5000 mi al di di apporto idrico. Nei giorni successivi le diastasi gradualmente ritornano normali, la glicemia varia tra i 90 e i 130 mg%ml,
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
637295
4
l'azoto ureico tra i 15 e i 35 mg%ml, la creatininemia tra 0,7 e 1,2 mg%ml, i trigliceridi tra gli 80 e i 120 mg%ml, compare positività del Ketostix ( + + ) per la ricerca dei corpi chetonici nelle urine il bilancio azotato si avvicina allo zero (—6, —4). Il paziente in 15 giorni perde circa 10 kg.
Viene aggiunta alla terapia infusionale con soli aminoacidi la emulsione, sempre per via periferica, di grassi al 20% contenente carnitina al 2,1%: ne vengono somministrati 500 ml a giorni alterni per 15 giorni, con graduale ripresa del peso corporeo fino a raggiungere quasi il valore presentato al momento del ricovero.
I parametri ematochimici hanno mostrato i medesimi valori del precedente periodo di nutrizione, con comparsa però di bilancio azotato positivo e rialzo della triglicidere-mia (200 mg%ml). Il paziente è guarito dalla pancreatite ed è stato operato di colecistectomia per colelitiasi.
Caso 3
Una paziente di 44 anni viene trasferita da un altro ospedale per sepsi grave determinata da pseudocistipancrea-tica suppurata, già drenata, esito di pancreatite acuta insorta il mese prima, il giorno dopo aver partorito. La paziente presenta rialzo termico con giornalieri episodi di brivido intenso seguiti da puntate febbrili fino a 40°C. La fisto-lografia eseguita tramite il tubo di drenaggio presente a livello dell'epigastrio mostra una piccola cavità con irrego-j lari diramazioni verso l'ipocondrio sinistro. Viene eseguito intervento chirurgico per drenare più adeguatamente la loggia pancreatica. Viene istituita terapia antibiotica e nutrizione parenterale totale con soluzione glucosata al 40%, aminoacidi al 5%, soluzione mista di elettroliti e emulsione io di grassi al 20% contenente carnitina al 2,5%. I lipidi vengono somministrati per via periferica in dose di 500 ml a giorni alterni.
Alla paziente viene anche somministrata digitale per incrementare la portata cardiaca che da 3,2 1/min/mq passa 15 a 4,81/min/mq e rimane costante attorno a questi valori con consumo di 02 di 150-170 ml/min/mq. Nei giorni successivi si alternano momenti di scompenso con ipotensione, continunano gli episodi di brivido e febbre, è presente po-liuria; si aggiusta la terapia antibiotica e ipercalorica in mo-20 do da mantenere un rapporto azotoxalorie inferiore a 1:120.
Dopo 14 giorni le condizioni generali migliorano fino alla quasi scomparsa della febbre e alla ripresa dell'alimentazione per os con dieta elementare.
v
Claims (4)
1. Composizione farmaceutica comprendente una quantità terapeuticamente efficace di trigliceridi, una quantità di carnitina o di un suo sale farmaceuticamente accettabile sufficiente ad incrementare l'ossidazione degli acidi grassi liberi, ed un supporto farmaceuticamente accettabile per i componenti menzionati.
2. Composizione secondo la rivendicazione 1 comprendente:
olio di soia 50-200 g/1
glicerina 22-26 g/1
lecitina d'uovo 10,5-12,5 gl carnitina o suo sale farmaceuticamente accettabile 5-25 gl idrossido sodico sufficiente a regolare il pH della composizione a 5,5-9,0
acqua distillata quanto basta a un litro.
2
RIVENDICAZIONI
3. Composizione secondo la rivendicazione 1, in cui detta carnitina è la L-carnitina.
4. Composizione secondo la rivendicazione 2, in cui detta carnitina è la L-carnitina.
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