CH637377A5

CH637377A5 - Prostansaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel.

Info

Publication number: CH637377A5
Application number: CH589178A
Authority: CH
Inventors: Hiromi Shimomura; Akihiko Sugie; Junki Katsube
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 1977-05-31
Filing date: 1978-05-30
Publication date: 1983-07-29
Also published as: GB1595118A; US4210669A; US4233222A; FR2392973B1; DE2823551A1; GB1595119A; FR2392973A1; CA1117109A

Description

Die Erfindung betrifft Prostansäurederivate der Formel:

65 worin R3 Aryl bedeutet und M ein Alkalimetall ist, umsetzt, das Reaktionsprodukt in die freie Säure überführt und,

falls R8 Tetrahydropyranyl ist, die Tetrahydropyranylreste abspaltet,

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4

b) zur Herstellung von Prostansäurederivaten der For-

(R3)3P = CH(CH2)3COOM

(IV)

mei:

worin Rs Aryl bedeutet und M ein Alkalimetall ist, umsetzt, das Reaktionsprodukt in die freie Säure überführt, die re-5 sultierende Verbindung der Formel:

V\^va:oh

COOR-j Q

(Ia")

KO

R-

xo

COOH

worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat und R10 für Q-4-Alkyl steht, ein Cyclopentan der Formel:

Vw:

(Ic")

(lila)

20

worin R2 die obige Bedeutung hat und R8 Wasserstoff oder Tetrahydropyranyl ist, mit einem Wittig-Reagens der For- 25 mei:

(R3)sP = CH(CH2)3COOM (IV)

worin R3 Aryl bedeutet und M ein Alkalimetall ist, umsetzt, das Reaktionsprodukt in die freie Säure überführt, die resul- 30 tierende Verbindung der Formel:

r90 2

15 worin R9 die obige Bedeutung hat, mit einem Oxidations-mittel oxidiert und dann die Tetrahydropyranylreste abspaltet,

d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel:

O

COOR"i g

OH

(Ib")

worin R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R10 für Cj_4-Alkyl steht, ein Cyclopentan der Formel:

35

(IC)

ORr

(Illb)

mit einem den Rest R10 einführenden Veresterungsmittel verestert und, falls R8 Tetrahydropyranyl ist, die Tetrahydropyranylreste abspaltet,

c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel:

0

40 worin R2 die obige Bedeutung hat und Rg Tetrahydropyranyl ist, mit einem Wittig-Reagens der Formel:

(R3)3P = CH(CH2)3COOM

(IV)

45 worin R3 Aryl bedeutet und M ein Alkalimetall ist, umsetzt, das Reaktionsprodukt in die freie Säure überführt, die resultierende Verbindung der Formel:

tOOH

(Ib')

50

worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat, ein Cyclopentan der Formel:

)H

55

co2H

(Ic")

worin Rg die obige Bedeutung hat, mit einem den Rest R10 einführenden Veresterungsmittel verestert, die resultierende Verbindung der Formel:

60

(Illb)

65

worin R2 die obige Bedeutung hat und R9 Tetrahydropyranyl ist, mit einem Wittig-Reagens der Formel:

C02R10

(Ic'")

5

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worin Rg und R10 die obigen Bedeutungen haben, mit einem Oxidationsmittel oxidiert und dann die Tetrahydropyranylreste abspaltet.

Die Erfindung bezieht sich ferner auf ein Arzneimittel, das mindestens eine Verbindung der Formel I neben pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen enthält.

Die Wittig-Reaktion kann in Gegenwart eines Lösungsmittels unter Verwendung von 1 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 2 bis 4 Äquivalenten, des Wittig-Reagens IV durchgeführt werden. Als Lösungsmittel eignen sich z.B. Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Hexan, sowie Di-methylsulfoxid. Die Reaktion wird gewöhnlich bei Raumtemperatur durchgeführt, jedoch kann man den Reaktionsablauf durch Erwärmen oder Abkühlen steuern. Die Reaktionszeit richtet sich nach der Reaktionstemperatur und dem verwendeten Reagens, beträgt jedoch im allgemeinen 2 bis 30 Stunden.

Die erhaltenen Prostansäurederivate können auf übliche Weise gereinigt werden.

Als Oxydationsmittel werden Collins-Reagens (Cr03-Di-pyridin) und Moffatt-Reagens (z.B. Dimethylsulfoxid/Dicy-clohexylcarbodiimid/Pyridin/Trifluoressigsäure) bevorzugt. Die Reaktion kann nach den in J. Am. Chem. Soc., Bd. 96

(1974) S. 5876-5893 beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.

Bei der Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel lila bzw. Illb können neue Verbindungen der Formel:

10

15

(ii)

in der R Wasserstoff oder eine Hydroxyl-Schutzgruppe bedeutet und Y die Gruppe:

20 CHO, CH=CHCOR, oder CH=CHCHR,

OH

darstellt (wobei R2 die vorstehende Bedeutung hat), verwen-25 det werden.

Die neuen Cyclopentylessigsäurederivate der Formel II können folgendermassen hergestellt werden:

Verfahren A:

oh oh

(DG»

^OOR,

oor,

(1)

(2)

(3)

cook « •

»

' "^COOR,

V-k/C00Hi hooc

(4)

coch coor2 coor,

■y coch-

(5)

oac coorj .coor,

oac

(6)

coor,

ho '

(7)

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6

V^C00R5

->

coor,

ho

(8)

ch2oh cho

(10)

(Ha)

(i

~b)

(Ile)

wobei R2 und R die vorstehende Bedeutung haben, R4 ein C1-4-Alkylrest, Ac eine Acetylgruppe und R5 eine Phen-acylgruppe ist.

Die Verbindung 3 wird aus der Verbindung 1 durch Tosylierung, Cyanierung, Hydrolyse und Verestern erhalten. Die Verbindung 3 wird in die Verbindung 5 durch Oxi-dieren, Chlorieren, Diazotieren und Reduzieren überführt. Aus der Verbindung 5 erhält man man durch Baeyer-Villi-ger-Oxidation die DiacetoxyVerbindung 6. Aus der Verbindung 6 entsteht durch saure Hydrolyse das Carbonsäure-lacton 7. Die Verbindung 7 wird durch Behandeln mit einem Phenacylhalogenid in die Verbindung 8 überführt. Durch Acylierung der Verbindung 8 erhält man die Verbindung 9. Die Verbindung 9 kann durch Dephenacylierung und Reduktion in die Verbindung 10 überführt werden, wozu sich die in Tetrahedron Letters Nr. 19 (1977), S. 1629-1632 beschriebenen Verfahren eignen.

Die Verbindung IIa wird durch Oxidation der Verbindung 10 erhalten. Die Oxidation kann auf dieselbe Weise durchgeführt werden, wie bei der Oxidation der Verbindung Ic" bzw. Ic'".

Die Verbindung IIb lässt sich aus der Verbindung IIa durch Umsetzen mit einem Ylid der Formel V

45

(MeO)2p-CHCOR2

i

O

(V)

in der R2 die vorstehende Bedeutung hat, herstellen. Die 50 Umsetzung kann auf übliche Weise durchgeführt werden; vgl. z.B. J, Am. Chem. Soc., Bd. 96, (1974), S. 5876-5893.

Die Verbindung Ile erhält man z.B. durch übliche Reduktion der Verbindung IIb mit Reduktionsmitteln, z.B. einem Alkalimetallborhydrid, wie Natriumborhydrid, oder 55 Aluminiumalkoxid, wie Aluminiumtriisopropylat.

60

65

7

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Verfahren B:

CH2COOMe

MeOOC

A

CN Cl

(11)

(12)

(13)

CN

(16)

(17)

oA

OH

HO

(18)

wobei R2 die vorstehende Bedeutung hat.

Durch Diels-Alder-Reaktion des Cyclopentadienderivats 11 mit a-Chloracrylnitril bei 0°C entsteht das Norbornen-derivat 12, das mit Calciumborhydrid zu dem Alkoholderivat 13 reduziert wird.

Durch Oxidation der Verbindung 13 mit Collins-Rea-gens (Cr03-2-Pyridin) erhält man den Aldehyd 14, der anschliessend mit dem Ylid der Verbindung V

(Ild)

so handeln der Verbindung 17 mit einer alkalischen Wasserstoffperoxidlösung erhält man das Jodlacton 18.

Aus der Verbindung 18 entsteht durch Behandeln mit Tributylzinnhydrid die Verbindung Ild.

Die als Ausgangsmaterial dienenden Cyclopentylessig-55 säurederivate der Formel:

60

(MeO)2P-CHCOR2

i

O

(V)

in der R2 die vorstehende Bedeutung hat, zu dem Enon 15 umgesetzt wird.

Die Verbindung 15 wird durch Reduktion und alkalische Hydrolyse in die Verbindung 17 überführt. Durch Be-

65

(lila)

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8

worin R8 und R2 die vorstehende Bedeutung haben, können dadurch hergestellt werden, dass man ein Cyclopentylessig-säurederivat der Formel:

(Ild)

HO 2

worin R2 die vorstehende Bedeutung hat und das nach dem Verfahren B oder durch Hydrolyse der Verbindung der Formel:

im Verfahren A erhalten worden ist, mit Diisobutylalumi-niumhydrid zu der Verbindung Illa umsetzt, in der R8 ein Wasserstoffatom ist.

Die Verbindung Ild kann auch mit Dihydropyran behandelt und hierauf mit Diisobutylaluminiumhydrid zu der Verbindung lila, in der Rs eine Tetrahydropyranylgruppe ist, d.h. der Formel Illb reduziert werden.

Die Prostansäurederivate der Erfindung können als Magensekretionsinhibitoren und Ulcusmittel oral, sublingual oder intravenös in einer Tagesdosis von etwa 1 bis 100 mg/kg verabreicht werden.

Herstellung 1

exo-2-Cyanmethyl-endo-3-cyanmethylbicyclo[ 2,2,1 )hept-5-en

Eine Lösung von 3,08 g exo-2-Hydroxymethyl-endo-3--hydroxymethylbicyclo[2,2,l]hept-5-en in 10 ml Pyridin wird bei 0°C mit einer Lösung von 7,7 g p-Toluolsulfonyl-chlorid in 10 ml wasserfreiem Benzol versetzt. Nachdem über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde, gibt man 100 ml Benzol zu. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser, lOprozentiger Salzsäure, wässriger Natriumbicar-bonatlösung und Wasser gewaschen und hierauf über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 9,0 g des kristallinen Ditosylats.

Eine Lösung von 9,0 g des Tosylats in wasserfreiem Dimethylsulfoxid wird mit 4 g Natriumcyanid versetzt und \]A Stunden auf 100°C erhitzt. Hierauf versetzt man das Reaktionsgemisch mit Benzol und Wasser, wäscht die organische Schicht nach dem Äquilibrieren mit Wasser, trocknet sie und dampft sie ein, wobei 3,1 g der gewünschten Dicyanverbindung als Öl erhalten werden. IR v : 2950, 2250, 1420, 1340 cm-1

NMR (CC14) 5 : 6,0-6,5 (2H, m, olefinische Protonen).

Herstellung 2

exo-2-endo-3-Biscarbomethoxymethylbicyclo[ 2,2,1 ]hept-5-en

10 g der in Herstellung 1 erhaltenen Cyanverbindung wer-5 den 5 Stunden in 20prozentiger Kalilauge unter Rückfluss gekocht. Hierauf säuert man das Reaktionsgemisch mit lOprozentiger Salzsäure an und extrahiert mit Äthylacetat. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei eine kristalline Dicarbonsäure io (F. 162°C) erhalten wird. Die Säure wird in wasserfreiem Methanol gelöst und mit einigen Tropfen konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Die Lösung wird über Nacht gerührt, worauf man mit Natriumbicarbonat neutralisiert und das Methanol abdampft. Durch Extrahieren des Rückstands 15 mit Benzol und Destillieren des Extrakts erhält man 9,5 g der gewünschten Verbindung, Kp. 106 bis 110°C/0,2 Torr. IR v : 1740, 1440, 1150 cm"1

NMR (CC14) 8 : 5,8-6,4 (2H, m), 3,65 (6H, S).

20 Herstellung 3

l-cc-Acetyl-4-a-carbomethoxymethyl-3-$-carbomethoxy-methylcyclopentan

10 g des in Herstellung 2 hergestellten Diesters werden 25 in 200 ml wasserfreiem Benzol gelöst und hierauf mit 500 mg Kronen-äther (Dibenzo-18-Krone-6) und 22 g Kaliumpermanganat versetzt. Nachdem über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde, gibt man 50 ml Wasser zu und rührt weitere 30 Minuten. Das Gemisch wird dann filtriert, und 30 die Benzolschicht des Filtrats wird abgetrennt. Die wäss-rige Phase wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Durch Abdampfen des Äthylacetats erhält man 9,6 g der gewünschten Dicarbonsäure.

35 Die Säure (9,6 g) wird in 150 ml wasserfreiem Benzol und 1 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und dann mit 30 ml einer 20prozentigen Phosgenlösung in Toluol unter Kühlen versetzt. Durch Rühren des Reaktionsgemisches bei Raumtemperatur und Einengen unter vermindertem 40 Druck erhält man ein Säurechlorid. Eine Lösung des Säurechlorids in Äther wird zu einer Ätherlösung von Diazo-methan gegeben und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Durch Abdampfen des Äthers erhält man ein Bis-diazoketon. Dieses wird in 70 ml Chloroform gelöst und mit 10 ml 45 50prozentiger Jodwasserstoffsäure behandelt. Nach dem Äquilibrieren wäscht man die Chloroformschicht mit Wasser, trocknet und engt sie ein. Durch Chromatographieren des erhaltenen Öls an Silicagel erhält man 3,2 g der gewünschten Diacetylverbindung.

50 IR v Film : 1740, 1710, 1440, 1360, 1260 cmJ

max

NMR (CC14) S : 3,6 ,6H, S), 2,13 (6H, S).

Herstellung 4

55 l-a-Acetoxy-4-a,-acetoxy-2-(x.-carbomethoxymethyl-3-$--carbomethoxymethylcyclopentan

Ein Gemisch aus 1,5 der in Herstellung 3 erhaltenen Diacetylverbindung in 60 ml Dichlormethan und 6,7 g Di-60 natriumhydrogenphosphat wird mit 1,28 ml einer 90prozen-tigen Wasserstoffperoxidlösung und 9,8 g Trifluoressigsäu-reanhydrid versetzt, so dass das Gemisch unter leichtem Rückfluss kocht. Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur filtriert man das Reaktionsgemisch und wäscht mit 65 Chloroform. Das Filtrat wird mit wässriger Natriumbicarbo-natlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 1,48 g der gewünschten AcetoxyVerbindung als Öl erhalten werden.

9

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IR v : 1740, 1440, 1370, 1240, 1160, 1070,

1020 cm-1

NMR (CC14) 8 : 4,7-5,3 (2H, m), 3,6 (6H, S), 2,0 (6H, S).

Herstellung 5

2,4-a,,a-Dihydroxy-5-$-carboxymethylcyclopentyl-a,-essig-

säure-y-lacton

300 mg des in Herstellung 4 erhaltenen l,4-a,a-Diacet-oxy-2-a-carbomethoxymethyl-3-ß-carbomethoxymethylcyclo-pentan werden 2 Stunden in 2,0 ml konzentrierter Salzsäure erhitzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Durch Extrahieren des Rückstands mit Äther und Einengen erhält man 160 mg eines kristallinen Lactons.

IR y Nujoi : 1780, 1710, 1420, 1200, 1080, 1040 cm"1.

max ' ' ' '

Herstellung 6

2-a-Hydroxy-4-acetoxy-5-ß-carboxymethylcyclopentyl-a--essigsäure-f-lacton

100 mg des in Herstellung 5 erhaltenen 2,4-a,a-Dihy-droxy-5-ß-carboxymethylcyclopentyl-a-essigsäure-Y-lactons werden in 2 ml Wasser gelöst, und 1 Äquivalent 5% iger Natronlauge wird zugegeben. Hierauf gibt man eine Lösung von 160 mg p-Bromphenacylbromid in 5 ml Methanol zu, kocht 1,5 Stunden unter Rückfluss und destilliert dann das Lösungsmittel ab. Durch Extrahieren des Rückstands mit Äthylacetat, Trocknen und Einengen erhält man 160 mg Phenacylester als Öl.

IR v F"® : 1760, 1740, 1700, 1590, 1420, 1400, 1370,

max „' '

1170 cm-1.

Der erhaltene Phenylacylester wird mit 100 mg Acetan-hydrid in 2 ml Pyridin acetyliert. Nach dem Chromatographieren an Silikagel erhält man 155 mg des gewünschten Acetat als Öl.

IR v Sàx : 1770> 1740' 1700> 1590> 1420> 1400 cm_1-

Das erhaltene Acetat wird in 10 ml Essigsäure gelöst und mit 1 g Zinkpulver versetzt. Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur filtriert man das Reaktionsgemisch,

engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein und versetzt den Rückstand mit Äther und wässriger Natriumbicarbonat-lösung. Nach dem Äquilibrieren säuert man die wässrige Phase mit verdünnter Schwefelsäure auf pH 1 an und extrahiert mehrmals mit Dichlormethan. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 60 mg einer kristallinen Carbonsäure, F. 108 bis 110°C.

IR v Nujoi ; 1770, 1740, 1710, 1440, 1340, 1230, 1180, max 1040 cm-1.

Herstellung 7

2-x-Hydroxy-4-a-acetoxy-5-ß-(2'-hydroxyäthyl)-cyclopentyl--a-essigsäure-f-lacton

50 mg des in Herstellung 6 erhaltenen 2-a-Hydroxy-4-a--acetoxy-5-ß-carboxymethylcyclopentyl-a-essigsäure-Y-lacton werden bei 0 bis 10°C mit überschüssigem Diboran in Te-trahydrofuran behandelt. Nach 1 Stunde schreckt man das Reaktionsgemisch mit Aceton ab und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird mit Chloroform und gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung versetzt, worauf man die organische Schicht abtrennt und eindampft, so dass 45 mg des gewünschten Alkohols als Öl erhalten werden.

IR v Kim ; 3450, 1770, 1730, 1360, 1240, 1160,

maX 1020 cm-1

NMR (CC14) 8 : 4,8-5,2 (2H, m), 3,7 (2H, t), 2,0 (3H, S).

Herstellung 8

2-a,-Hydroxy-4-a,-acetoxy-5-$-(4-oxo-trans-l-noneyl)--cyclopentyl-oi-essigsciure-t-lacton

50 mg des in Herstellung 7 erhaltenen Alkohols werden mit einem Chromsäureanhydrid-dipyridinkomplex in 10 ml Dichlormethan oxidiert und dann mit Äther versetzt. Hierauf filtriert man das Reaktionsgemisch und engt das Filtrat zu dem gewünschten Formylderivat (Öl) ein.

Die Formylverbindung wird bei Raumtemperatur zu einem Reagens gegeben, das aus Dimethyl-2-oxoheptylphos-phonat und 50% Natriumhydrid in Dimethoxyäthan hergestellt worden ist. Nach 2stündigem Rühren neutralisiert man das Reaktionsgemisch mit Essigsäure und dampft ein. Durch Extrahieren des Rückstands mit Äther und Abdampfen des Äthers erhält man ein Öl, das nach dem Chromatographieren an Silicagel 65 mg des gewünschten Enons ergibt.

IR v : 1770, 1730, 1700, 1660, 1620, 1460, 1360,

1220, 1040 cm-1.

Herstellung 9

2-a.-Hydroxy-4-a-acetoxy-5-{i-(4-hydroxy-trans-2-noneyl)--cyclopentyl-oi-essigsäure-f-lacton

50 g des in Herstellung 8 erhaltenen Enons werden bei 0°C mit Natriumborhydrid in Methanol behandelt. Das Reaktionsgemisch wird mit Aceton abgeschreckt und eingedampft, worauf man den Rückstand mit Äther und wässriger Ammoniumchloridlösung versetzt. Durch Waschen des Ätherextrakts mit Wasser, Trocknen und Eindampfen erhält man 45 mg des gewünschten Alkohols als Öl.

IR v Film ; 3500, 1770, 1190, 1130, 1080 cm-1.

max

Herstellung 10

2-Chlor-2-cyan-7-carbomethoxymethylbicyclo[ 2,2,1 ]hept-5-en

2,4-Cyclopentadienylessigsäuremethylester wird aus dem Natriumsalz von Cyclopentadien und Bromessigsäuremethylester in Tetrahydrofuran nach dem Verfahren von J. J. Partridge, J. Am. Chem. Soc., Bd. 95 (1973), S. 7171, hergestellt. Eine Lösung des erhaltenen Diens in 5 ml a-Chlor-acrylnitril wird bei 0°C zu einem Gemisch aus 10 ml a-Chloracrylnitril und 1,5 g wasserfreiem Kupfer(II)-fluoro-borat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden bei 0 bis 5°C gerührt, worauf man unter vermindertem Druck einengt und den öligen Rückstand in Äther löst. Die Ätherlösung wird mit wässriger Natriumtartratlösung und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein öliges Rohprodukt, das bei der Chromatographie an Silicagel mit Benzol als Eluiermittel 3,8 g des gewünschten Addukts ergibt.

jR v Kta . 2950, 2240, 1740, 1440, 1330, 1165 cm-1. NMR (CC14) 8 6,33 (1H, d, d), 6,01, (1H, d, d), 3,63 (3H, s).

Herstellung 11 2-Chlor-2-cyan-7-(2-hydroxyäthyl)-bicyclo[2,2,l]hept-5-en

Eine Äthanollösung von 500 mg des in Herstellung 10 erhaltenen Addukts wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff zu einem Gemisch aus 4 Äquivalenten Natriumborhydrid, 3 Äquivalenten pulverförmigem Calciumchlorid und 20 ml Äthanol gegeben. Nach 3stündigem Rühren schreckt man das Reaktionsgemisch durch Zugabe von wässriger Ammoniumchloridlösung ab und extrahiert mit Chloroform. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein öliger Rückstand

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

637377

10

entsteht, der nach dem Chromatographieren an Silicagel

300 mg des gewünschten Alkohols ergibt.

IR v Film 3600, 3200, 2950, 2250, 1450, 1345,

""" 1060 cm-1 NMR (CC14) 8 6,28 (1H, d, d), 5,97 (1H, d, d).

Herstellung 12

2-a.-Hydroxy-4-a,-hydroxy-5-$-(4-hydroxy-trans-2-noneyl)--cyclopentyl-a-essigsäure-f-lacton

150 mg der in Herstellung 9 erhaltenen Acetoxyverbin-dung werden in 3 ml Methanol gelöst und mit 50 mg Ka-liumcarbonat versetzt. Nach lstündigem Rühren bei Raumtemperatur neutralisiert man das Reaktionsgemisch mit 1 n Salzsäure und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein Öl entsteht, das man an Silicagel mit Benzol/Äthylacetat (1:3) als Eluiermittel chromatographiert. Hierbei erhält man 112 mg des gewünschten Diollactonde-rivats als Öl.

IR v FiIm 3400, 3060, 2950, 2850, 1770, 1460, 1380, maX 1340,1260,1180 cm-1.

Herstellung 13

2-c&-Hydroxy-4-a,-tetrahydropyranyloxy-5-$-(4-tetrahydropy-ranyloxy-trans-2-nonenyl)-cyclopentyl-oc-essigsäure-"(-lacton

Eine Lösung von 110 mg des in Herstellung 12 erhaltenen Diols in 2 ml Methylenchlorid wird mit 50 mg 2,3-Di-hydropyran und 10 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Nach 30minütigem Rühren bei Raumtemperatur neutralisiert das Reaktionsgemisch mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und verdünnt mit Äthylacetat. Nach dem Äquilibrieren wäscht man die organische Schicht mit Wasser und Kochsalzlösung. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 113 mg des gewünschten Tetrahydropyranyläthers. IR v Film 2950, 1775, 1490 cm-1.

max

Beispiel 1

a) 9-a-Hydroxy-ll-a,16-bis-(tetrahydropyranytoxy)-20-me-thyl-cis-5-trans-14-prostadiens'äuremethylester

100 mg der in Herstellung 13 erhaltenen Tetrahydropy-ranylverbindung werden in 5 ml wasserfreiem Toluol gelöst und bei —70°C tropfenweise mit 3 ml einer 15prozentigen Diisobutylaluminiumhydridlösung in Toluol versetzt. Nach 30minütigem Rühren bei dieser Temperatur kühlt man das Gemisch ab, indem man vorsichtig Methanol zugibt, bis die Gasentwicklung aufhört. Das erhaltene Gemisch wird auf 0°C erwärmt und mit 1 ml Wasser versetzt. Nach weiterem 30minütigem Rühren filtriert man das Gemisch und trennt das Filtrat ab. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu 93 mg eines öligen Hemiacetals eingedampft.

Ein Gemisch aus 96 mg 50% Natriumhydrid in Mineralöl und 10 ml Dimethylsulfoxid wird 1 Stunde unter Stickstoff bei 70 bis 75°C gerührt. Zu dem entstehenden Methyl-sulfinylcarbanion wird bei 20°C eine Lösung von 443 mg 5 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid in 5 ml Dimethylsulfoxid gegeben. Nach 5 Minuten versetzt man die Lösung mit dem vorstehend erhaltenen Hemiacetal in 2 ml Dimethylsulfoxid und rührt die entstehende Lösung 3 Stunden bei Raumtemperatur. Hierauf gibt man ein Gemisch io aus Äthylacetat und Wasser zu und trennt die organische Schicht ab. Die wässrige Phase wird mit verdünnter Salzsäure auf pH 1 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Durch Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein Öl, das in Tetrahydrofuran gelöst und mit einer Ätherlösung von 15 Diazomethan behandelt wird. Durch Eindampfen und Chromatographieren des erhaltenen Rückstands an Silicagel erhält man 98 mg des gewünschten Methylesters.

IR v mix 3350> 2930' 1735> 1280 cm"1'

2o b) 9-a,ll-a,,16-Trihydroxy-20-methyl-cis-5-trans-14-prosta-diensäuremethylester

80 mg des in Beispiel la) erhaltenen 9-a-Hydroxy-ll--a,16-bis-(tetrahydropyranyloxy)-20-methyl-cis-5-trans-14--prostadiensäuremethylesters werden in 10 ml eines Gemi-25 sches aus Essigsäure, Tetrahydrofuran und Wasser (10:3:10) gelöst und 3 Stunden auf 50°C erwärmt. Durch Eindampfen und Chromatographieren des Rückstands an Silicagel erhält man 35 mg des gewünschten Triols.

IR v F«™ 3450, 2950, 1935, 1280 cm"1.

max

30

Beispiel 2

9-Oxo-l la.,16-dihydroxy-20-methyl-cis-5-trans-14-prostadien-säuremethylester

35 95 mg des in Beispiel la) erhaltenen 9-a-Hydroxy-l 1,«,-16-bis-(tetrahydropyranyloxy)-20 methyl-cis-5-trans-14-pro-stadiensäuremethylesters werden in Methylenchlorid gelöst und mit einer Lösung von 2 Äquivalenten Collins-Reagens in Methylenchlorid versetzt. Nach lOminütigem Rühren bei 40 Raumtemperatur versetzt man mit Äther und filtriert das Gemisch durch Celite. Durch Eindampfen des Filtrats erhält man 88 mg rohen 9-Oxo-11 a, 16-bis-(tetrahydropyranyl-oxy)-20-methyl-cis-5-trans-14-prostadiensäuremethylester. IR v Film 3450, 2950, 1740, 1280 cm-1.

max 7

45

Das erhaltene Rohprodukt wird in 10 ml eines Gemisches aus Essigsäure, Tetrahydrofuran und Wasser (65:10:35) gelöst und 3 Stunden bei 45°C gerührt. Hierauf engt man das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein und 50 versetzt den Rückstand mit Äthylacetat und Wasser. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein Öl entsteht, das beim Chromatographieren an Silicagel den gewünschten Prostansäuremethylester ergibt.

55 IR v Film 3450, 2995, 2950, 1740, 1730, 1480, 1380, max 1250 cm-1.

Claims

637377

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Prostansäurederivate der Formel coor,

(I)

(lila)

worin Ri Wasserstoff oder einen C^-Alkylrest bedeutet, R2 einen C4_8-Alkylrest darstellt und ^;C=Z die Gruppe

\

ist.

:=o oder

- OH

"H

10 worin R2 die obige Bedeutung hat und R8 Wasserstoff oder Tetrahydropyranyl ist, mit einem Wittig-Reagens der Formel:

(R3)3P = CH(CH2)3COOM (IV)

15 worin R3 Aryl bedeutet und M ein Alkalimetall ist, umsetzt, das Reaktionsprodukt in die freie Säure überführt, die resultierende Verbindung der Formel:
2. Verfahren zur Herstellung von Prostansäurederivaten der Formel:

20

ho

Av"wv\

VvM™1

co2h

(Ic')

cooh

25

(Ia')

*8°

worin R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Cyclopentan der Formel:

oh y

mit einem den Rest R10 einführenden Veresterungsmittel verestert und, falls R8 Tetrahydropyranyl ist, die Tetrahydro-pyranylreste abspaltet.

30 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:

35

(lila)

'cooh

(Ib')

40

worin R2 die obige Bedeutung hat und R8 Wasserstoff oder Tetrahydropyranyl ist, mit einem Wittig-Reagens der Formel:

worin R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Cyclopentan der Formel:

)h

45

(R3)3P = CH(CH2)3COOM

(IV)

worin R3 Aryl bedeutet und M ein Alkalimetall ist, umsetzt, das Reaktionsprodukt in die freie Säure überführt und, falls Rs Tetrahydropyranyl ist, die Tetrahydropyranyl-reste abspaltet.
3. Verfahren zur Herstellung von Prostansäurederivaten der Formel:

50

(IHb)

oh coor-j q

(Ia")

worin R2 die obige Bedeutung hat und R9 Tetrahydropyra-55 nyl ist, mit einem Wittig-Reagens der Formel:

(R3)3P = CH(CH2)3COOM (IV)

worin R3 Aryl bedeutet und M ein Alkalimetall ist, umsetzt, das Reaktionsprodukt in die freie Säure überführt, die re-60 sultierende Verbindung der Formel:

worin R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R10 für Cj.^-Alkyl steht, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Cyclopentan der Formel:

65

(ic")

3

637377

worin Rg die obige Bedeutung hat, mit einem Oxidations-mittel oxidiert und dann die Tetrahydropyranylreste abspaltet.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:

coor-) o

oh

(Ib")

HO

worin R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R10 für C1_4-Alkyl steht, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Cyclopentan der Formel:

worin R2 die obige Bedeutung hat und R9 Tetrahydropyranyl ist, mit einem Wittig-Reagens der Formel:

(R3)3P = CH(CH2)3COOM

worin R3 Aryl bedeutet und M ein Alkalimetall ist, umsetzt, das Reaktionsprodukt in die freie Säure überführt, die resultierende Verbindung der Formel:

vC09H

R,

worin R9 die obige Bedeutung hat, mit einem den Rest R10 einführenden Veresterungsmittel verestert, die resultierende Verbindung der Formel:

oh

"c02r10

RgÒ 2

worin R9 und R10 die obigen Bedeutungen haben, mit einem Oxidationsmittel oxidiert und dann die Tetrahydropyranylreste abspaltet.
6. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 neben pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen enthält.

oh coor

(I)

10 worin Rj Wasserstoff oder einen C1_4-Alkylrest bedeutet, R2 einen C4_8-Alkylrest darstellt und ^;C=Z die Gruppe

C = 0

oder

15

.OH

"H

(Illb)

(IV)

ist.

Unter C^-Alkylresten werden Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, wie die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- und tert.-Butylgruppe. Unter C4_8-Alkylresten 20 werden geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen verstanden, wie die Pentyl-, Butyl- und a-Methyl-n-pentylgruppe. Bevorzugte Hydroxyl-Schutzgrup-pen sind z.B. Acylreste, wie die Acetyl-, Propionyl-, Ben-zoyl- und p-Phenylbenzoylgruppe. 25 Die Prostansäurederivate der Formel I sind in verschiedener Hinsicht pharmakologisch wirksam; insbesondere eignen sie sich als Ulcusmittel und als Magensekretionsinhibitoren. Die Prostansäurederivate der Formel I können zur Verhütung und Behandlung von Gastrointestinal-30 geschwüren bei Säugetieren verwendet werden, da sie eine übermässige Sekretion der Magensäure verhindern.

Die erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I sind dadurch gekennzeichnet, dass man

35 a) zur Herstellung von Prostansäurederivaten der Formel:

(Ic")

40

cooh

(Ia')

45

worin R2 die oben angegebene Bedeutung hat, ein Cyclopentan der Formel:

oh X

50

(ic'")

55

(lila)

worin R2 die obige Bedeutung hat und R8 Wasserstoff oder 60 Tetrahydropyranyl ist, mit einem Wittig-Reagens der Formel:

(R3)3P - CH(CH2)3COOM

(IV)