CH628058A5 - Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen. - Google Patents

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CH628058A5
CH628058A5 CH407580A CH407580A CH628058A5 CH 628058 A5 CH628058 A5 CH 628058A5 CH 407580 A CH407580 A CH 407580A CH 407580 A CH407580 A CH 407580A CH 628058 A5 CH628058 A5 CH 628058A5
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methoxy
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Osami Aki
Akira Morimoto
Taiichi Okada
Kenji Kawakita
Yoshihiro Matsushita
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cephemverbindungen der Formel:
et, .s.
,8
R
chcoiîh—r I p ir ci)
ch2sr cooh in welcher R1 eine Aminogruppe oder Hydroxylgruppe, R2 eine Aminogruppe oder Hydroxylgruppe bedeutet oder die Gruppe
-CH-
!
R2
für eine Gruppe der Formel
-C-NR5
steht, in welcher R5 eine Hydroxyl- oder Niederalkoxygruppe bedeutet, R3 Wasserstoff oder einen Methoxyrest, R den Rest eines unsubstituierten oder substituierten Heterorings und R8 Wasserstoff oder ein Halogenatom bedeuten, und ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze und Ester.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel:
1«
r s
^ Ï
LL.
E
8
e-
ciìconh
E
0
(ix)
s f 1 6
N
cooh in der R3 und R8 die obengenannten Bedeutungen haben und R1' und R2' je eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe oder Hydroxylgruppe bedeuten, oder die Gruppe
-CH-
genannten Verfahren hergestellten Cephemverbindungen (I) eine starke antibiotische Wirkung gegen die verschiedensten Mikroorganismen, einschliesslich grampositiver Bakterien sowie gramnegativer Bakterien, selbst oder insbesondere bei 5 oraler Verabreichung haben. Sie übertreffen diesbezüglich die in den eingangs erwähnten Literaturstellen genannten Verbindungen, insbesondere durch ihre Hemmwirkung gegenüber P. morganii, P. rettgeri und Cit. freundii. Deshalb können die Cephemverbindungen I als Arzneimittel gegen io die verschiedensten bakteriellen Infektionen von Lebewesen einschliesslich des Menschen verwendet werden.
In den Cephemverbindungen IX steht R1' für eine Aminogruppe oder Hydroxylgruppe oder eine geschützte Aminogruppe oder Hydroxylgruppe. Unter einer geschützten Ami-i5 nogruppe ist eine Aminogruppe zu verstehen, die mit den üblicherweise in der Peptidchemie verwendeten, leicht entfernbaren Schutzgruppen geschützt ist. Als Beispiele solcher Schutzgruppen seien genannt: Alkylcarbonylgruppen, z.B. Formyl, Acetyl und Propionyl; Alkoxycarbonylgruppen, z.B. 20 tert.-Butoxycarbonyl; Alkoxycarbonylgruppen, z.B. Meth-oxyacetyl und Methoxypropionyl; substituierte Alkoxycarbonylgruppen, z.B. Trichloräthoxycarbonyl; substituierte Alkoxycarbonylgruppen, z.B. Monochlormethylcarbonyl, Monochloräthylcarbonyl, Dichlormethylcarbonyl, Dichlor-25 äthylcarbonyl, Trichlormethylcarbonyl, Trichloräthylcar-bonyl und Trichlorpropylcarbonyl; Aralkyloxycarbonyl-gruppen, z.B. Benzyloxycarbonyi, und substituierte Aralkyl-oxycarbonylgruppen, z.B. p-Nitrobenzyloxycarbonyl. Als geschützte Aminogruppen kommen ferner mit Protonen 30 geschützte Aminogruppen infrage.
Unter einer geschützten Hydroxylgruppe ist eine mit einer leicht entfernbaren Schutzgruppe für Hydroxylgruppen geschützte Hydroxylgruppe zu verstehen. Als Beispiele solcher leicht entfernbaren Schutzgruppen für die Hydroxyl-35 gruppe seien genannt: Acylreste, z.B. Formyl, Acetyl, Chlor-acetyl, Trifluoracetyl, Methoxyacetyl, Phenoxyacetyl, Ben-zoyl, Benzoylformyl, p-Nitrobenzoyl, Äthoxycarbonyl, ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonyl, ß,ß,ß-Tribromäthoxycarbonyl und p-Nitrophenoxycarbonyl, und Schutzgruppen, die unter 4o verhältnismässig milden Bedingungen leicht entfernbar sind, z.B. Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiofuranyl und Meth-oxytetrahydropyranyl.
Der Rest R2 ist eine Aminogruppe oder eine Hydroxylgruppe, oder -CH(R2) stellt eine Gruppe der Formel 45 -C(=NR5)- dar, in welcher R5 Hydroxyl oder niederes Alkoxy bedeutet. Das Symbol R2' bedeutet eine Amino- oder Hydroxylgruppe bzw. -CH(R2')- stellt eine Gruppe der Formel -C(=NR5)- dar, in welcher R5 obige Bedeutung hat.
Wenn R2 eine Gruppe der Formel =NR5 darstellt, kann die so Cephemverbindung I durch folgende Formel dargestellt werden:
R2'
für eine Formel:
T
NR5
steht, in welcher R5 obige Bedeutung hat, und R6 einen Acyloxy- oder Carbamoyloxyrest oder ein Halogenatom darstellt, oder ein Salz oder einen Ester derselben mit einer Verbindung der Formel HSR unter Abspaltung von HR6 umsetzt und anschliessend allfällig anwesende Schutzgruppen entfernt.
Es wurde gefunden, dass die nach dem vorstehend
55
E
K
,8
60
Y¥
h u-cconh
« 5
hr
(xxi)
ch2SR
cooh
65 in welcher die Symbole R1 und R5 die obigen Bedeutungen haben; R3 bedeutet Wasserstoff oder Methoxy, R8 steht für ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, wie Chlor, Brom usw.
628 058
Beispiele typischer Reste der Formel -SR sind Mercapto-gruppen, welche mit einem Heteroring, der fünfgliedrig oder sechsgliedrig sein kann und 1 bis 4 Heteroatome aus der aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff bestehenden Gruppe enthält, substituiert sind. Als Beispiele geeigneter Heteroringe seien genannt: Sechsgliedrige stickstoffhaltige Heteroringe, z.B. Pyridyl, N-Oxidopyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl und N-Oxidopyridazinyl; fünfgliedrige stickstoffhaltige Heteroringe, z.B. Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, 1,2,3-Thiadi-azolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadi-azolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadi-azolyl, 1,2,5-OxadiazolyI, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1 H-Tetrazolyl und 2H-Tetrazolyl. Alle diese Heteroringe können weiter beispielsweise mit den folgenden Substitu-enten substituiert sein: Niedere Alkylreste, z.B. Methyl, Äthyl und Propyl; niedere Alkoxyreste, z.B. Methoxy und Äthoxy; Halogenatome, z.B. Chlor und Brom; halogensubstituierte Alkylreste, z.B. Trifluormethyl und Trichloräthyl; Amino, Mercapto, Hydroxyl, Carbamoyl und Carboxyl.
Das Symbol R5 stellte eine Hydroxylgruppe dar, welche durch eine niedere Alkylgruppe, wie die Methyl-, Äthylgruppe usw., geschützt sein kann. Mit anderen Worten bedeutet R5 eine Hydroxyl- oder eine niedere Alkoxygruppe, wie die Methoxy-, Alkoxygruppe usw., dar. Die Carboxyl-gruppe in der 4-Stellung des Cephemrings kann als freie Gruppe oder als Salz mit einem ungiftigen Kation, z.B. Natrium und Kalium, oder mit einer basischen Aminosäure, z.B. Arginin, Ornithin, Lysin oder Histidin, oder mit einem Polyhydroxyalkylamin, z.B. N-Methylglucamin, Diäthanol-amin, Triäthanolamin und Trishydroxymethylaminomethan, vorliegen. Die Carboxylgruppe kann auch als biologisch aktives Esterderivat vorliegen, das beispielsweise einer erhöhten Konzentration im Blut und/oder einer längeren Wirkungsdauer förderlich ist. Als Esterreste eignen sich zu diesem Zweck beispielsweise Alkoxymethyl und a-Alkoxy-äthyl und andere a-Alkoxy-a-substituierte Methylreste, z.B. Methoxymethyl, Äthoxymethyl, Isopropoxymethyl, a-Meth-oxyäthyl und a-Äthoxyäthyl; Alkylthiomethylreste, z.B. Met-hylthiomethyl, Äthylthiomethyl und Isopropylthiomethyl, und Acyloxymethyl und a-Acyloxy-a-substituierte Methylreste, z.B. Pivaloyloxymethyl und a-Acetoxybutyl.
Bevorzugt als Cephemverbindungen (I) werden beispielsweise Verbindungen, in denen die Gruppe -CH2SR (l-Methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl, (l,2,3-Triazol-5-yl)-thio-methyl, (2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl usw. ist. Diese Verbindungen (I) sind sämtlich neu und wertvoll als Antibiotika. Ebenso wie die bekannten Cephalosporine oder Penicilline können die Verbindungen (I) in Form von Injektionslösungen, Kapseln, Tabletten, Granulat, Lösungen, Suspensionen, in fester Form gegebenenfalls mit einem physiologisch unbedenklichen Träger und Hilfsstoff nach üblichen pharmazeutischen Verfahren verabreicht werden. Die Verbindungen z.B. Natrium-7a-methoxy-7ß-(2-amino-thiazol-4-ylglycylamido)-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthio-methyl)-3-cephem-4-carbonsäure, können intramuskulär in einer Tagesdosis von etwa 5 bis 20 mg/kg Körpergewicht in drei bis vier Dosen pro Tag injiziert werden. Sie sind wirksam gegen Infektionen der Atmungswege, der Harnwege usw. Sie zeigen eine starke antibiotische Wirkung gegen die verschiedensten Mikroorganismen einschliesslich grampositiver und gramnegativer Bakterien selbst bei oraler Verabreichung.
Die Umsetzung der Verbindungen IX mit einer Mercapto-verbindung HSR wird im folgenden ausführlich beschrieben.
In den Verbindungen IX ist R6 ein Carbamoyloxyrest, ein Acyloxyrest, z.B. Acetyloxy, Propionyloxy, 3-Oxobutyryl-oxy, 3-Carboxypropionyloxy, 2-Carboxybenzoyloxy, 4-Car-boxvbutyryloxy, Mandelyloxy, 2-(Carboäthoxycarbamoyl)-
benzoyloxy, 2-(Carboäthoxysulfamoyl)-benzoyloxy und 3-Äthoxycarbamoylpropionyloxy oder ein Halogenatom, z.B. Brom oder Chlor. Hiervon werden im allgemeinen die Acyloxyreste benutzt. Die Carboxylgruppe in den Ausgangsverbindungen dieser Reaktion kann in Form eines Salzes mit Alkalimetallen, organischen Aminen, z.B. Natrium, Kalium und Triäthylamin, oder als Ester vorliegen, der durch milde Behandlung mit einer Säure oder einem Alkali oder durch Reduktion leicht in die freie Carboxylgruppe umgewandelt werden kann. Als Beispiele solcher Ester seien genannt: ß-Methylsufonyläthyl, Trimethylsilyl, Dimethylsilenyl, Benzhydryl, ß,ß,ß-Trichloräthyl, Phenacyl, p-Methoxy-benzyl, p-Nitrobenzyl und Methoxymethyl.
Die Mercaptoverbindung der Formel HSR kann in Form der freien Verbindung oder in Form eines Salzes mit einem Alkalimetall, z.B. Natrium oder Kalium, eingesetzt werden. Die Reaktion wird zweckmässig in einem Lösungsmittel durchgeführt. Beispielsweise eignen sich hierzu Wasser, schweres Wasser oder organische Lösungsmittel, die mit Wasser leicht mischbar und inert gegenüber den Ausgangsverbindungen sind, z.B. Dimethylformamid, Dimethylacet-amid, Dioxan, Aceton, Alkohole, Acetonitril, Dimethylsulf-oxyd und Tetrahydrofuran. Die Reaktionstemperatur und -zeit hängen u.a. von den zu verwendenden Ausgangsverbindungen, Lösungsmitteln usw. ab, jedoch wird die Reaktion im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 100°C während einer Zeit von einigen Stunden bis zu mehreren Tagen durchgeführt. Die Reaktion wird zweckmässig in der Nähe des Neutralpunktes oder zwischen pH 2 und pH 8 und zur Erzielung besserer Ergebnisse zwischen pH 5 und pH 8 durchgeführt. Die Reaktion verläuft häufiger glatter bei Zugabe eines quaternären Ammoniumsalzes mit oberflächenaktivem Effekt (z.B. Trimethylbenzylammoniumbromid, Triäthylbenzylammoniumbromid und Triäthylbenzylammo-niumhydroxyd) auf das Reaktionssystem. Um Oxydation der Mercaptoverbindungen zu verhindern, ist es zweckmässig, die Reaktion in einer inerten gasförmigen Atmosphäre, z.B. in Stickstoffgas durchzuführen.
Falls eine Schutzgruppe vorliegt, werden die erhaltenen Verbindungen einer Behandlung zur Entfernung der Schutzgruppe unterworfen. Die Entfernung der Schutzgruppe der Aminogruppe kann beispielsweise durch Säurebehandlung bei tert.-Butoxycarbonyl usw., durch eine Behandlung mit Zink und Säure bei ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonyl usw. und durch katalytische Reduktion bei p-Nitrobenzyloxycarbonyl usw. erfolgen. Die Schutzgruppen der Hydroxygruppe werden beispielsweise durch Kaliumhydrogencarbonat in wässrigem Methanol bei Formyl oderTrifluoracetyl, durch Behandlung mit verdünnter Salzsäure bei Tetrahydropyranyl usw., mit Zink und Säurebehandlung, bei ß,ß,ß-Trichloräth-oxycarbonyl usw. entfernt. Die Esterreste der Carbonsäuren werden beispielsweise durch eine Säurebehandlung bei Benzhydryl, p-Methoxybenzyl usw., durch Alkalibehandlung bei ß-Methylsulfonyläthyl usw., durch Behandlung mit Wasser bei Trimethylsilyl, Dimethylsilenyl usw., durch Behandlung mit Zink und Säure bei ß,ß,ß-Trichloräthyl usw. und durch Reduktion bei p-Nitrobenzyl entfernt.
Die Entfernung der Schutzgruppen kann wenn möglich gleichzeitig erfolgen, oder die Entfernung kann je nach der Art dieser Gruppen vorgenommen werden.
Wenn | eine Gruppe der Formel = NR5 ist, kann die
R2'
4
5
10
is
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
628 058
Verbindung IX durch die Formel:
.1
eY-
N —
,8
■ c-coijh " S
cooh (xx)
dargestellt werden. Diese Verbindung kann mit Verbindungen der Formel HSR unter ähnlichen Bedingungen, wie sie vorstehend genannt wurden, umgesetzt werden.
Die bei den vorstehend beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Cephemverbindungen (I) verwendeten Ausgangsverbindungen können beispielsweise nach dem in der Schweizer Patentschrift Nr. 624119 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, d.h. durch Umsetzung einer Verbindung der Formel:
r'
h2H.
0
/—
-ch2 rf
(vi)
00h worin R3 und R6 die obigen Bedeutungen haben, oder eines Salzes oder eines Esters derselben mit der Verbindung der
R\/Sx
Formel:
-chcooh
(v)
r
2'
worin R1', R- und R8 die obigen Bedeutungen haben, oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben.
Die zur Verbindung V gehörenden a-Oximino-2-substitu-ierten Thiazol-4-yl-essigsäurederivate können theoretisch als syn- und anti-Isomere zur Oximinogruppe vorliegen, jedoch eignen sich beide Isomere gleich gut für diese Reaktion.
Die in der beschriebenen Weise hergestellten a-Hydroxy-oder a-Aminoessigsäurederivate (XIX) sind Racemate, jedoch können sie nach an sich bekannten Verfahren, z.B. durch Einführung in ein geeignetes Diastereomeres in optisch aktive Isomere, d.h. in die D-Form und L-Form, getrennt werden.
Nachstehend werden einige Beispiele der bevorzugten Cephemverbindungen (I) genannt:
7ß-[a-Hydroxy-a-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-( 1,2,3-
triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
7ß-[(2-Aminothiazol-4-yl)glycylamido]-3-(l-methyl-lH-
tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
7ß-[(2-Aminothiazol-4-yl)glycylamido]-3-(l,2,3-triazoI-5-
ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
7ß-[(2-Aminothiazol-4-yl)glycylamido]-3-(5-methyl-l,3,4-
thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
7ß-[a-Hydroxy-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-
(5-methyI-1,3,4-thiadiazoI-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-
carbonsäure
7ß-[a-Methoxyimino-a-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbon-säure.
Herstellung 1
Zu einer Suspension von 1,17 g a-Äthoxyimino-a-[2~ (ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl]essigsäure in 20 ml Wasser werden 3 ml wässrige ln-Natriumhydroxyd-s lösung gegeben. Die erhaltene Lösung wird gefriergetrocknet, wobei das Natriumsalz erhalten wird. Zu einer Suspension des Natriumsalzes in 30 ml Benzol werden 89 mg Oxalylchlorid und ein Tropfen N,N-Dimethylacetamid gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur io gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 20 ml Aceton gelöst.
Die vorstehend genannte Lösung des Säurechlorids in Aceton wird tropfenweise zu einer Lösung von 817 mg 7-Aminocephalosporansäure und 630 mg Natriumhydrogen-ls carbonat in 50 ml Wasser und 25 ml Aceton gegeben, während 30 Minuten bei 0°C gerührt wird. Das Gemisch wird weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Aceton wird unter vermindertem Druck abgedampft und die wässrige Schicht mit Äthylacetat gewaschen und mit 3n-Salzsäure 20 auf pH 2,0 angesäuert. Das Produkt wird mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Einengen der Extrakte werden 970 mg eines öligen Rückstandes erhalten. 330 mg dieses Rückstandes werden in 25 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst. Die Lösung wird der Säulenchromatographie am Polystyrolharz «Amberlite XAD-2» unterworfen. Die Elution wird mit 50%igem wässrigem Äthanol vorgenommen. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthalten, werden zusam-30 mengegossen und gefriergetrocknet, wobei 184 mg
Natrium-7ß-ja-äthoxyimino-a-[2-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarb-onylamino)thiazol-4-yl]acetamido )cephalosporanat erhalten werden.
35
Analyse: C2oHi9N509S2CbNa-H20:
Ber.: C 35.07; H 3.09; N 10.23.
Gef.: C 35.24; H 3.18; N 10.33.
40 NMR(ppm, 100 MHz,CF3C02D):
1.50(3H,t,CH3CH2), 2.25(3H,s,CH3CO), 3.37(2H,q,2-CH2), 4.61(2H,q,CH2CH3), 4.99(2H,s,CbCCH2), 5.26(2H,q,3-CH2),
5.34(lH,d,6-H), 6.06(1 H,d,7-H), 7.95 4s (lH,s,Thiazolringproton).
Herstellung 2
Zu einer Suspension von 347 mg a-Oximino-a-[2-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl]essigsäurein so 20 ml Wasser werden 2 ml In-Natriumhydroxydlösung gegeben. Die Lösung wird gefriergetrocknet, wobei das Natriumsalz erhalten wird. Zu einer Suspension des Natriumsalzes in 10 ml Benzol werden 300 mg Oxalylchlorid und 1 Tropfen N,N-Dimethylacetamid gegeben. Das Gemisch wird 55 eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 10 ml Aceton gelöst. Die Acetonlösung wird tropfenweise unter Rühren bei 0°C innerhalb von 10 Minuten zu einer Lösung von 261 mg 7-Amino-cephalosporansäure und 60 200 mg Natriumhydrogencarbonat in 10 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Aceton wird unter vermindertem Druck abdestilliert und die wässrige Lösung mit Äthylacetat gewaschen und mit ln-Salzsäure auf pH 2,0 angesäuert. Das Produkt 65 wird mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wird 7ß-(a-Oximino-a-[2-(ß,ß,ß-trichloräth-
628058
oxycarbonylamino)thiazol-4-yl]acetamidojcephalosporan-säure erhalten.
NMR(ppm, 100 MHz, CDCb+de-DMSO): 2.00(3H,s,CH3CO), 3.46(2H,q,2-CH2), 4.85(2H,s,CbCCH2), 4.96(2H,q,3-CH2), 5.06(1 H,d,6-CH), 5.89(1 H,q,7-CH), 7.39(LH,s,ThiazoIringproton), 9.26(1 H,d,7-NH).
Beispiel 1
Zu einer Lösungvon 100,8 mgNaHC03 und 127,6 mg 5-Mercapto-l-methyl-lH-tetrazol in 10 ml Wasser werden 486 mg Natrium-7ß-[a-hydroxy-(2-aminothiazol-4-yl)acet-amido]cephalosporanat gegeben. Das Gemisch wird 20 Stunden bei 55°C gerührt. Nach der Abkühlung wird das Gemisch durch eine Säule geleitet, die mit dem Polystyrolharz « Amberlite XAD-2» gefüllt ist, wobei gereinigtes Natrium-7ß-[a-hydroxy-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carb-oxylat.
Analyse: Ci5Hi505NsS3Na-3H20:
Ber.: C 32.14; H 3.78; N 19.99.
Gef.: C 32.53; H 3.77; N 19.50.
NMR(ppm, 100 MHz, D2O):
3.71 (2H,q,2-CH2), 4.14(3H,s,n-CH3), 5.28(1 H,s,> CH-CONH), 5.22(1 H,d,6-H), 5.75(1 H,d,7-H), 6.84(1 H,s,5-H).
Beispiel 2
In 20 ml Wasser werden 667 ml Natrium-7ß-(a-äthoxy-imino-[2-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl]acetamido|cephalosporanat, 90 mg NaHCÓ3 und 120 mg 5-Mercapto-1-methyl-1 H-tetrazol gelöst. Das Gemisch wird 8 Stunden bei 60°C gerührt und filtriert. Das Filtrat wird mit ln-HCl auf pH 2,0 eingestellt und der Feststoff abgetrennt. Der abgetrennte Feststoff wird filtriert, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentachlorid unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 238 mg 7ß-{a-Äthoxyimino-[2-(ß,ß,ß-trichloräthoxycarbonylamino)thiazol-4-yl]acetamido]-3-( 1 -methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-car-bonsäure erhalten werden.
NMR(ppm, 100 MHz, CFsCOOD):
1.50(3H,t,CH2CH3), 4.60(2H,q,-CH2CH3), 3.85(2H,q,2-CH2), 4.12(3H,s,N-CH3), 4.98(2H,s,Cl3CCH2-), 5.38 (lH,d,6-H), 6.02(1 H,q,7-H), 7.91(lH,s,5-H).
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 3,90 g Natrium 7ß[alpha-Äthoxy-imino-[2-(chloracetamido)thiazol-4-yl]acetamido]-3-(l-methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat in 50 ml Wasser werden 1,52 g Thioharnstoff gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt und auf einen pH von 2,0 mit In Salzsäure eingestellt. Die erhaltene Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 2,40 g 7ß-[alpha-Äthoxyimino-(2-ami-nothiazol-4-yl)acetamido]-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthio-methyl)-3-cephem-4-carbonsäure erhalten werden. Ausbeute 73,1%.
NMR(ppm, 60MHz,d6-DMSO):
1.26(3 H,6,CH3CH2-), 3.84(3H,S,N-CH3), 3.90-4.40(4H,m, CH3CH3- und 3-CH2), 5.02(1 H,6,d-H), 5.70(1 H,d,7-H), 7.94 (1H,S, Thiazolringproton) IR(KBr,cm"'): 1770 ß-lactam), 1030(=N-0-C).
Beispiel 4
(1) Zu einer Lösung von 27,3 g Äthyl a-methoxy-imino-ß-oxobutyrat in 120 ml Chloroform wird tropfenweise eine Lösung von 25,3 g Brom in 30 ml Chloroform über eine Zeit von 30 Minuten gegeben. Die Lösung wird 1 Stunde bei
Raumtemperatur gerührt und dann mit verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die getrocknete Lösung wird zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert, wobei ein öliges rohes Produkt von Äthyl alpha-methoxyimino-ß-oxo-^-brombutyrat erhalten wird. Das rohe Produkt wird in 250 ml Äthanol gelöst, worauf 24 g Thioharnstoff zugegeben werden. Dann wird 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird die Fällung abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und dann in 300 ml eines Gemisches von Äthylacetat und Tetrahydrofuran (1:1) suspendiert. Zu dieser Suspension werden 200 ml einer 10%igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung gegeben und die Lösung kräftig durchgeschüttelt. Die organische Schicht wird getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert, wobei man Kristalle erhält, die mit Äther gewaschen werden. Dies ergibt 16,85 g Äthyl alpha-methoxy-imino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)acetat. Schmelzpunkt 112 bis 113°C.
Analyse: C8H11N3O3S:
Ber.: C 41.91; H 4.84 Gef.: C 41.20; H 4.70
NMR(ppm, 60MHz,CDb):
4.03(3 H,S,OCH3), 7.44 (H, S. Thiazolringproton).
(2) Zu einer Lösung von 10 g Äthyl alpha-methoxy-imino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)-acetatin 100 ml Dimethylacet-amid werden tropfenweise 5,91 g Chloracetylchlorid unter Eiskühlung gegeben. Nachdem eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und die erhaltene Lösung mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird gewaschen und getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Dies ergibt 12,66 g Äthyl alpha-methoxyimino-alpha-[2-chlor-acetamido]-thiazol-4-yl]-acetat als Kristalle. Schmelzpunkt 81 bis82°C.
Analyse: C10H12N3O4SCI:
Ber.: C 39.29; H 3.96 Gef.: C 38.74; H 3.58
NMR(ppm, 60 MHz, CDCb):
4,10 (3H, S, OCH3), 4,24 (2H, 2, CICH2CO-), 7,94
(IH, S, Thiazolringproton).
(3) 12,66 g Äthyl alpha-methoxyimino-alpha-[2-(chlor-acetamido)-thiazol-4-yl]-acetat werden zu einer Lösung von 11,74 g Kaliumhydroxyd in einem Gemisch von 25 ml Wasser und 500 ml Äthanol zugegeben. Nach 20minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung zur Entfernung des Äthanols unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird zu Wasser gegeben und die erhaltene Lösung durch Zusatz von normaler Salzsäure angesäuert, worauf die unlöslichen Bestandteile durch Filtrieren abgetrennt werden. Dies ergibt 10,54 g alpha-Methoxyimino-alpha-[2-(chloracet-amido)thiazol-4-yl]essigsäure. Schmelzpunkt 182 bis 183°C.
Analyse: C8H8N3O4SCI:
Ber.: C 34.60; H 2.90; N 15.13
Gef.: C 34.53; H 3.00; N 14.80
NMR(ppm, 60MHz, de-DMSO):
4.00 (3H,S,OCH3), 4.38 (2H,S,C1CH2C0), 8.00
(1 H, S, Thiazolringproton).
(4) Zu einer Suspension von 555,4 mg alpha-Methoxy-imino-alpha-[2-(chloracetamido)-thiazol-4-yl]-essigsäure in
6
s
10
IS
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
628 058
5 ml Methylenchlorid werden 416,3 mg Phosphorpenta-chlorid unter Eiskühlung gegeben. Die erhaltene Lösung wird 30 Minuten gerührt und n-Hexan zugegeben, um 630 mg alpha-Methoxyimino-alpha-[2-chloracetamido)-thiazol-4-ylj-acetylchlorid-hydrochloridsalz auszufällen. s
(5) 5,26 g dieses Salzes werden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 2,66 g Pyridin und 4 g 7-Aminocephalosporan-säure-t-butylester in 60 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 1 stündigem Rühren bei Raumtemperatur werden 60 ml Chlo- io roform dem Reaktionsgemisch zugegeben und die erhaltene Lösung 2mal mit 0,5n-Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird die Lösung destilliert, wobei 5 g eines weissen Puders von 7ß-{alpha-Methoxy-imino-alpha[2-(chloracetamido)thiazol-4-yl]acetamido}- is cephalosporansäure-t-butylester erhalten werden. Schmelzpunkt 126 bis 127 °C.
(8) 7ß-[alpha-Methoxyimino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]cephalosporansäuretrifluoressigsäuresalz wird in einer Lösung von 272 mg 1 -Methyl-5-mercapto-1 H-tetrazol, 555 mg Natriumbicarbonat und 68 mg Triäthylbenzylammo-niumbromid in 10 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird auf 60 °C in einer Stickstoffatmosphäre während 6 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen wird die Reaktionslösung über eine Säule, die mit dem Polystyrolharz «Amberlite XAD-2»
gefüllt ist, gegeben und mit Wasser und dann mit 2,5%igem Äthanol eluiert. Dies ergibt Natrium 7ß-[alpha-Methoxy-imino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido-[3-(l -methyl-1 -H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat. Schmelzpunkt 174 bis 175 °C (Zers.).
Analyse: Ci6Hi6N905S3Na-2H20:
Ber.: C, 33.74; H,3.54; N, 22.13 Gef.: C, 34.25; H,3.81; N, 21.69
Analyse: C22H26N5O8S3CI:
Ber.: C 44.93; H 4.46; N 11.91 Gef.: C 44.74; H 4.64; N 11.61
NMR(ppm, 60 MHz, CDCb):
1.50 (9H, S, t-C4H9), 2.10 (3H, S, CHsCO), 43.10 (3H, S, OCH3), 4.28 (2H, S, Cl CH2CO), 7.84 (1 H, S, Thiazolringproton).
(6) 5 g 7ß-(alpha-Methoxyimino-alpha-[2-(chIoracet-amido)-thiazol-4-yl]-acetamido)-cephalosporansäure-t-buty-lester, 970,5 mg Thioharnstoff und 250 mg Triäthylbenzylam-moniumbromid werden in einem Gemisch von 25 ml Äthanol und 500 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur während einer Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wird in 100 ml 10%ige wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Äthylacetat eingeengt. Das ölige Konzentrat wird der Säulenchromatographie an Kieselgel unterworfen, wobei 2,23 g 7ß-[alpha-Methoxyi-mino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]cephalosporan-säure-t-butylester als Pulver erhalten werden.
NMR(ppm, 60MHz, CDCb):
1.54 (9H,S,t-C4Hs), 2.08 (3H,S,CH3CO), 4.12 (3H,S,OCH3), 7.45 (1 H,S, Thiazolringproton).
(7) Dieses Pulver wird in einem Gemisch von 1,6 ml Anisol und 16 ml Trifluoressigsäure gelöst und die Lösung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 200 ml eines Gemisches von Äther und Hexan (10:1) zugegeben, wobei das 7ß[alpha-Methoxyimino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]cephalosporansäuretrifluoressigsäuresalz ausgefällt wird, das abfiltriert und mit Äther gewaschen wird. Ausbeute 1,45 g.
NMR(ppm, 60 MHz, CF3COOH):
1.85 (3H,S,CH3CO), 4.00 (3H,S,OCH3), 7.74 (1 H,S, Thiazolringproton).
20 NMR(ppm, 100MHz, D2O):
4.10 (3H,S,N-CH3), 4.14 (3H,S,OCH3) 7.58 (1H,S, Thiazolringproton).
Die genannte Methode ergibt eine kleine Menge 25 Natrium-7ß-[alpha-Methoxyimino-alpha-(2-aminothiazol-4--yl)-acetamido]-3-desacetylcephalosporanat als Nebenprodukt. Schmelzpunkt 195 bis 196°C (Zers.).
Analyse: Ci4Hi4Ns06S2Na-3H20:
30 Ber.: C, 34.35; H,4.11; N, 14.30 Gef.: C, 34.43; H,4.13; N, 13.14
NMR(ppm, 60MHz, D2O):
4.04 (3H,S,OCH3), 7.46 (1 H,S, Thiazolringproton), 3.52 35 (2H,S,2-CH2).
Die Eigenschaften der gemäss Beispiel 1 und 2 hergestellten Verbindungen sind folgende:
40 7ß-[oc-Äthoxyimino-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-( 1 -methyl-lH-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbon-säure.
NMR (ppm, 60MHz, de-DMSO):
45 1,26 (3H,t,CH3CH2-), 3,84 (3H,S,N-CH3), 3,90-4,40 (4H, m, CH3-CH2- und 3-CH2), 5,02 (IH, d, 6-H), 5,70 (1H, d, 7-H), 7,94 (1 H, S, Thiazolringproton).
IR (KBr, cm-'): 1770- (ß-Lactam), 1030 (=N-0-C). Natrium-7ß-[(2-aminothiazol-4-yl)-glycylamido]-3-(l-50 methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbon-säure.
NMR (ppm, 100MHz, D2O):
3,94 (3H, S, N-CH3), 6,74 (1 H, S, Thiazolringproton) IR (KBr, cnr1): 1760 (ß-Lactam)
55 UV (H2O, nm): 260 (Cephem).
B

Claims (10)

  1. 628058
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Cephemverbindungen der Formel:
    dass man Cephemverbindungen der Formel:
    K
    L -p8 -z
    Y/ :
    N ,1.1—nHnmm ——
    (I)
    ch2sr cooh in welcher R1 eine Aminogruppe oder Hydroxylgruppe darstellt, R2 eine Aminogruppe oder Hydroxylgruppe bedeutet oder die Gruppe
    -CH-R2
    für eine Gruppe der Formel
    -C-
    ii
    NR5
    steht, in welcher R5 eine Hydroxyl- oder Niederalkoxygruppe bedeutet, R3-Wasserstoff oder einen Methoxyrest, R den Rest eines unsubstituierten oder substituierten Heterorings und R8 Wasserstoff oder ein Halogenatom bedeutet, und ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze und Ester, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    in der die Gruppe R obige Bedeutung hat, R5 eine Hydroxylgruppe oder ein niederer Alkoxyrest, R9 eine Aminogruppe ls oder Hydroxylgruppe und Ru Wasserstoff oder ein Methoxyrest ist, und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze herstellt.
  2. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in welchen die
    20 Gruppe SR einen Thiadiazolylthio-, Triazolylthio- oder Tetrazolylthiorest, welcher durch niederes Alkyl substituiert sein kann, darstellt.
  3. 4. Verfahren nach Anspruch 1,2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 7ß-[a-(2-Aminothiazol-4-yl)-a-methoxy-
    2s iminoacetamido]-3-(l-methyl-1 H-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure herstellt.
  4. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in welcher die Gruppe SR einen gegebenenfalls durch niederes Alkyl
    30 substituierten Tetrazolylthiorest darstellt.
  5. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in welcher R1 eine Aminogruppe darstellt.
  6. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 35 dass man Verbindungen der Formel:
    r1' s r8
    Y Y
    n chconh r'
    1 ?'
    R
    f
    0
    n ch2R^
    cooh (ix) 45
    ch2sr cooh in der R3 und Rs die obengenannten Bedeutungen haben und in welcher die Gruppe R die in Anspruch 1 angegebene R1 ' je eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe oder Bedeutung hat und R5 eine Hydroxyl- oder Niederalkoxy-
    50 gruppe bedeutet, herstellt.
  7. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet,
    Hydroxylgruppe bedeuten, oder die Gruppe
    -CH-
    i
    R2'
    für eine Gruppe der Formel:
    -C-
    ii
    NR5
    dass R5 eine Methoxygruppe darstellt.
  8. 9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe SR einen gegebenenfalls durch niederes
    55 Alkyl substituierten Tetrazolylthiorest darstellt.
  9. 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass R5 eine Methoxygruppe darstellt.
    60
    steht, in welcher R5 obige Bedeutung hat, und R6 einen Acyl-oxy- oder Carbamoyloxyrest oder ein Halogenatom darstellt, oder ein Salz oder einen Ester derselben mit einer Verbindung der Formel HSR unter Abspaltung von HR6 umsetzt und anschliessend allfällig anwesende Schutzgruppen entfernt.
  10. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    Über Cephalosporine und Penicilline sind bereits in sehr grosser Anzahl Vorträge gehalten und Abhandlungen veröffentlicht worden. Darunter seien hier lediglich «Cephalo-65 sporins and Penicillins», Academic Press Inc. 1972, Seiten 151-166, The Journal of the Chemical Society 1965, Seiten 5015-5031 und 7020-7028 und das Brit. Patent Nr. 1 326 521 erwähnt.
    628 058
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