CH638198A5 - Procede de preparation de tetrahydrobenzoxocines et de cishexahydrobenzopyranones. - Google Patents
Procede de preparation de tetrahydrobenzoxocines et de cishexahydrobenzopyranones. Download PDFInfo
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Description
La présente invention procure un procédé de préparation de 6a,10a-cishexahydrodibenzo-[b,d]-pyran-9-ones de formule:
60
3
638 198
0
il •
/\
OH
HaC—-
! I/H :
h'T83 il I
iw i
•-R
CHa dans laquelle R est un radical alkyle en C5-C10, alcényle en C5-C10, cycloalkyle en Cs-C8 ou cycloalcényle en C5-Cs, et les atomes d'hydrogène qui sont fixés sur les positions 6a et 10a sont orientés en eis l'un par rapport à l'autre, ou bien d'une 3,4,5,6-tétrahydro-[2H]-l-benzoxocine de formule:
HaC-C
il
_/5
,CHa
OH I
il
K h ! î
I IO
•-R
9
OH
dans laquelle R a la même définition que ci-dessus,
procédé caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un résorcinol 5-
substitué de formule:
OH I
III
HO'V
dans laquelle R a la même définition que ci-dessus, avec la 4-(l-hydroxy-l-méthyléthyl)-3-cyclohexén-l-one de formule:
0
I î
Y
H3C-J-OH CH3
en présence de trifluorure de bore ou de chlorure stannique dans un solvant organique inerte à une température de —30 à +100° C, pendant 0,5 à 10 min pour obtenir le composé de formule II, ou bien pendant 0,5 à 8 h pour obtenir le composé de formule I.
Un procédé préféré selon cette invention consiste à faire réagir la 4-(l-hydroxy-l-méthyléthyl)-3-cyclohexén-l-one avec le 5-(l,l-diméthylheptyl)résorcinol en présence de chlorure stannique dans le dichlorométhane, de façon à obtenir la 6a,10a-cis-l-hydroxy-3-(l,l-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-[9H]-dibenzo-[b,d]-pyran-9-one.
Selon le procédé de cette invention, on condense la 4-(l-hydroxy-
1-méthyléthyl)-3-cyclohexén-l-one avec une quantité à peu près équimolaire d'un résorcinol 5-substitué de formule III, en présence d'un catalyseur. Dans les formules précédentes, R est défini comme
5 un radical alkyle en Cs-Ci0, alcényle en C5-C10, cycloalkyle en C5-C8 ou cycloalcényle en C5-C8. Des exemples de groupements alkyle en Cs-Cio comprennent les radicaux n-pentyle, 1,1-diméthylpentyle, n-hexyle, 1-éthylhexyl, 1,2-diméthylheptyle, l-éthyl-2-méthylhexyle, 1,2,3-triméthylheptyle, n-octyle, 1-méthylnonyle et n-décyle. De io même, des groupements alcényle en C5-C10 types comprennent les radicaux 3-méthyl-2-butényle, 1-pentényle, 1,2-diméthyl-l-hexényle,
2-heptényle, l-éthyl-2-heptényle, l,l-diméthyl-2-octényle, 3-nonényle, 1,2-diméthyl-l-heptényle et 1-méthyl-l-nonényle. R comprend en outre des groupements cycloalkyle en C5-C8 tels que les rais dicaux cyclohexyle, cycloheptyle et cyclooctyle, ainsi que des groupements cycloalcényle en C5-C8 tels que les radicaux 1-cyclo-pentényle, 1-cyclohexényle, 2-cycloheptényle et 3-cyclooctényle.
Les résorcinols 5-substitués types qui sont communément utilisés dans le procédé selon l'invention comprennent donc le 5-(n-20 pentyl)résorcinol, le 5-(l,2-diméthylheptyl)résorcinol, le 5-(l-éthyl-2-méthylbutyl)résorcinol, le 5-(n-octyl)résorcinol, le 5-(l-hexényl)résorcinol, le 5-(l,2-diméthyl-l-heptényl)résorcinol, le 5-(l-octényl)résorcinol, le 5-cyclopentylrésorcinol, le 5-cycloheptyl-résorcinol, le 5-(l-cyclohexényl)résorcinol, le 5-(2-cyclo-25 octényl)résorcinol, etc.
La présente invention procure un procédé commode pour préparer une dl-cishexahydrodibenzo-[b,d]-pyran-9-one de formule I. Tel qu'il est utilisé ici, le terme eis se rapporte à l'orientation relative des deux atomes d'hydrogène fixés sur les positions 6a et 10a de la 30 dibenzopyrannone. En conséquence, les composés qui sont dits eis sont les dibenzopyrannones de formule I dans lesquelles les atomes d'hydrogène qui sont fixés sur les positions 6a et 10a sont orientés du même côté du plan de la molécule. On se rendra compte qu'au moins deux isomères sont englobés par la désignation eis. En parti-35 culier, l'atome d'hydrogène 6a et l'atome d'hydrogène 10a peuvent tous deux être orientés au-dessus du plan de la molécule, auquel cas leur configuration absolue est dite 6aß et 10aß. Ou bien l'atome d'hydrogène 6a et l'atome d'hydrogène 10a peuvent être orientés tous deux au-dessous du plan de la molécule, auquel cas ils sont dits 40 6aa et 10aa.
La configuration absolue de l'atome d'hydrogène 6a et de l'atome d'hydrogène 10a ne sera pas nommée ci-après, mais il doit aller de soi que la désignation eis comporte les isomères distincts qui sont l'image dans un miroir des composés ayant la formule générale 45 précédente, ainsi que le mélange dl de ces derniers isomères. Par exemple, un composé 6a,10a-cis préparé par le procédé selon l'invention sera censé inclure l'isomère 6aa,10aa, ainsi que l'isomère 6aß,10aß, ou bien un mélange desdites images dans un miroir. Un tel mélange d'isomères images dans un miroir sera désigné de la so manière normale comme étant un mélange dl, et ce sera le produit habituel du procédé selon l'invention.
On mène le procédé selon l'invention en mélangeant des quantités à peu près équimolaires d'un résorcinol 5-substitué de formule III et de 4-(l-hydroxy-l-méthyléthyl)-3-cyclohexén-l-one, 55 dans un solvant organique inerte et en présence d'un catalyseur choisi entre le trifluorure de bore et le chlorure stannique. Les solvants organiques inertes communément utilisés dans le procédé comprennent des hydrocarbures halogénés tels que le dichlorométhane, le chloroforme, le 1,2-dibromoéthane, le l-bromo-2-60 chloroéthane, le 1,1-dibromoéthane, le 2-chloropropane, le 1-iodo-propane, le chlorobenzène, le bromobenzène et le 1,2-dichloro-benzène; des solvants aromatiques tels que le benzène, le toluène et le xylène; des éthers tels que l'éther diéthylique, l'éther méthyl-éthylique, l'éther diméthylique et l'éther diisopropylique. Les sol-65 vants organiques inertes préférés comprennent les hydrocarbures halogénés et les solvants aromatiques.
Un catalyseur préféré pour la réaction est le chlorure stannique. Quand on utilise le trifluorure de bore comme catalyseur de conden
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sation, on utilise généralement sous la forme du complexe de diéthyléthérate que l'on trouve dans le commerce. La quantité de catalyseur généralement utilisée dans le procédé varie entre une quantité à peu près équimolaire, par rapport au résorcinol et à la cyclo-hexénone, et un excès molaire d'environ 0,1 à 5.
On mène le procédé selon l'invention à une température comprise entre — 30 et +100° C, et de préférence à une température comprise entre —25 et +40° C, en particulier entre —25 et +25° C. A titre d'exemple, on mélange un résorcinol tel que le 5-(n-pentyl)résorcinol avec une quantité à peu près équimolaire ou un léger excès (0,1 à 0,5M) de 4-(l-hydroxy-l-méthyléthyl)-3-cyclo-hexén-l-one dans un solvant tel que le benzène. On ajoute un catalyseur tel que le diéthyléthérate de trifluorure de bore à raison d'un excès molaire de 0,1 à 5. On conduit la réaction à une température comprise entre —25 et +50° C, et la réaction est pratiquement terminée au bout de 0,5 à 8 h, en donnant la 3-n-pentylhexahydro-dibenzopyrannone de formule I. Des temps de réaction plus longs ne semblent pas nuire au procédé et on peut les utiliser le cas échéant. Si l'on arrête le procédé après un temps de réaction de 0,5 à 10 min, le produit est la n-pentylbenzoxocine de formule II.
A la fin de la réaction d'un résorcinol 5-substitué et du dérivé de cyclohexénone susmentionné selon les conditions de réaction précitées, on peut isoler le produit, qui est une dl-cis-l-hydroxy-3-substitué-6,6-diméthyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-[9H]-dibenzo-[b,d]-pyran-9-one, en lavant tout simplement le mélange réactionnel avec un acide aqueux ou une base aqueuse, ou avec les deux successivement, avant de laver le mélange réactionnel avec de l'eau. On sépare ensuite la couche de solvant organique et on en chasse le solvant, par exemple par évaporation. Les acides aqueux que l'on utilise d'ordinaire pour laver le mélange réactionnel comprennent l'acide chlorhydrique aqueux dilué et l'acide sulfurique aqueux dilué, la normalité de ces acides étant par exemple de 0,5 à environ 6. Les bases aqueuses que l'on utilise d'ordinaire comprennent la soude 0,1 à 1,0N, ainsi que les solutions saturées de bicarbonate de sodium. Une fois que l'on a isolé le produit de la réaction par élimination du solvant de la réaction, aucune autre purification n'est généralement requise, mais on peut recristalliser le produit dans des solvants tels que le n-hexane et le cyclohexane, le cas échéant.
Le produit obtenu selon le procédé de cette invention est pratiquement exclusivement l'isomère dl-cis d'une l-hydroxy-3-substitué-6,6-dimêthyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-[9H]-dibenzo-[b,d]-pyran-9-one, mais il est possible de détecter de petites quantités, de l'ordre d'environ 5 à environ 15% en poids, de l'isomère dl-trans correspondant. La purification d'un tel mélange pour éliminer les isomères trans qui sont présents est superflue, étant donné que le produit principal, à savoir la dl-cis-hexahydrodibenzopyrannone de formule I, est généralement transformé en isomère dl-trans pur par traitement par un halogênure d'aluminium, ainsi que cela sera décrit plus en détail ci-dessous. Il est possible d'effectuer une telle transformation in situ si on le désire, ce qui élimine la nécessité d'isoler le composé de formule I.
Il y a lieu de noter que l'on prépare les cishexahydrodibenzo-[b,d]-pyrannones selon cette invention quand on laisse la réaction entre un résorcinol et la cyclohexénone se poursuivre pendant environ 0,5 à 8 h. Quand on arrête la réaction au bout de 0,5 à 10 min, le produit est une benzoxocine. Par exemple, la réaction de la 4-(l-hydroxy-l-méthyléthyl)-3-cyclohexén-l-one avec un résorcinol tel que le 5-(l,2-diméthylheptyl)résorcinol dans un solvant tel que le benzène et en présence de chlorure stannique pendant 2 min environ donne une benzoxocine, à savoir la 2,7-dihydroxy-5-isopropylidène-9-(l,2-diméthylheptyl)-2,6-méthano-3,4,5,6-tétra-hydro-[2H]-l-benzoxocine de formule II. On arrête la réaction en diluant simplement le mélange réactionnel avec de l'eau ou de la glace, et on peut isoler le produit par simple extraction avec un solvant non miscible à l'eau tel que le benzène.
Les dérivés de benzoxocine que l'on peut ainsi préparer sont décrits dans le brevet US N° 4054583 précité, qui décrit également la transformation de ces dérivés de benzoxocine en 6a,10a-trans-
hexahydrodibenzopyrannones par réaction avec un halogênure d'aluminium. Les dérivés de benzoxocine sont également transformés en 6a,10a-cishexahydrodibenzopyrannones correspondantes par réaction avec des catalyseurs tels que le chlorure stannique, et il doit être évident que de tels dérivés de benzoxocine se forment initialement dans le procédé selon l'invention. S'il y a lieu, on peut isoler et purifier ces intermédiaires en vue de leur transformation ultérieure en hexahydrodibenzopyrannones eis ou trans, mais il est préférable de préparer simplement les cishexahydrodibenzopyrannones de formule I selon cette invention, puis de transformer ces isomères eis en isomères trans correspondants comme décrit dans le brevet US N° 4054582 précité.
La réaction d'une dl-cishexahydrodibenzopyrannone préparée selon cette invention avec un halogênure d'aluminium tel que le bromure d'aluminium ou le chlorure d'aluminium dans un solvant qui est un hydrocarbure halogéné tel que le dichlorométahne provoque une épimérisation totale en donnant exclusivement la dl-trans-hexahydrodibenzopyrannone correspondante. A titre d'exemple, on peut faire réagir la dl-cis-l-hydroxy-3-(l,l-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-[9H]-dibenzo-[b,d]-pyran-9-one, que l'on prépare avec un rendement d'environ 80 à environ 85% conformément au procédé selon l'invention, avec un excès environ 3 à 4M de chlorure d'aluminium dans le dichlorométhane à une température de 25° C environ pour obtenir exclusivement la dl-trans-1-hydroxy-3-(l,l-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-6,6a,7,8,10,10a-hexa-hydro-[9H]-dibenzo-[b,d]-pyran-9-one, c'est-à-dire la nabilone. Comme noté ci-dessus, de telles transhexahydrodibenzopyrannones sont particulièrement utiles pour le traitement de l'anxiété et de la dépression.
Les exemples détaillés suivants illustrent mieux le procédé selon l'invention.
Préparation 1:
4-( l-hydroxy-l-mèthylèthyl)-3-cyclohexèn-l-one
On a agité pendant 2 h à 25° C une solution de 10,0 g de 4-(l-hydroxy-l-méthyléthyl)-l-méthoxy-l,4-cyclohexadiène dans 80 ml d'une solution aqueuse à 2% d'acide acétique. On a ensuite extrait cette solution acide avec du dichlorométhane, et on a réuni les extraits organiques, on les a lavés à l'eau et on les a séchés. L'élimination du solvant par évaporation sous pression réduite a donné 7,3 g de 4-(l-hydroxy-l-méthyléthyl)-3-cyclohexén-l-one. RMN (CDC13): 5 5,8 (t, 1H); S 1,9 (s, IH, 0H); 8 1,33 (s, 6H); m/e: 154 (M+).
Exemple 1:
2,7-Dihydro-5-isopropylidène-9- ( 1,1-diméthylheptyl) -2,6-mêthano-3,4,5,6-tétrahydro-[2H]-l-benzoxocine
On a agité et refroidi à —22° C dans un bain d'éthanol et de glace sèche une solution de 2,36 g de 5-(l-diméthylheptyl)résorcinol dans 50 ml de dichlorométhane contenant 1,85 g de 4-(l-hydroxy-l-méthyléthyl)-3-cyclohexén-l-one. A cette solution agitée froide on a ajouté goutte à goutte, en 2 min, 2,5 ml de chlorure stannique. Immédiatement après cette addition, on a versé le mélange réactionnel dans 50 g de glace, puis on laissé le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante. On a séparé la couche organique, on l'a lavée avec 50 ml de soude normale et avec de l'eau, puis on l'a séchée. L'évaporation du solvant a donné un résidu solide que l'on a lavé avec 25 ml d'hexane chaud et que l'on a séché pour obtenir 3,06 g (82%) de 2,7-dihydroxy-5-isopropylidène-9-( 1,1 -diméthylheptyl)-2,6-méthano-3,4,5,6-tétrahydro-[2H]-l-benzoxocine, p.f. 158-159°C.
Exemple 2:
dl-cis-l-Hydroxy-3-( 1 ,l-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-[9H]-dibenzo-[b,d]-pyran-9-one
On a agité et refroidi à —22° C dans un bain d'éthanol et de glace sèche une solution de 2,36 g de 5-(l,l-diméthyl-heptyl)rêsorcinol dans 50 ml de dichlorométhane contenant 1,85 g de 4-(l-hydroxy-l-méthyléthyl)-3-cyclohexén-l-one. A cette solution
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agitée et froide on a ajouté goutte à goutte, en 2 min, 2,5 ml de chlorure stannique. Après l'addition complète du chlorure stannique, on a agité le mélange réactionnel pendant 6'A h à —10° C, après quoi on a ajouté le mélange réactionnel à 50 g de glace et on a laissé le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante. On a ensuite 5 séparé la couche organique, on l'a lavée avec 50 ml de soude normale et avec de l'eau, puis on l'a séchée. L'élimination du solvant par évaporation sous pression réduite a donné 3,1 g (83%) de dl-cis-1 -hydroxy-3-( 1,1 -diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-6,6a,7,8,10,10a-hexa-hydro-[9H]-dibenzo-[b,d]-pyran-9-one, p.f. 154-162° C. L'analyse chromatographique en couche mince a indiqué que ce produit contenait environ 10% de l'isomère 6a,10a-trans.
R
Claims (7)
- 638 198REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de 6a,10a-cishexahydrodibenzo-[b,d]-pyran-9-ones de formule:0 IIOHHzC/\I ^v<\/\A" h ivvI•-RCH3dans laquelle R est un radical alkyle en Cs-C10, alcényle en cs-c10, cycloalkyle en C5-C8 ou cycloalcényle en C5-C8, et les atomes d'hydrogène qui sont fixés sur les positions 6a et 10a sont orientés en eis l'un par rapport à l'autre,ou bien de préparation d'une 3,4,5,6-tétrahydro-[2H]-l-benzoxocine de formule:CHs
- 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on mène la réaction en présence de chlorure stannique.
- 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on mène la réaction en présence de trifluorure de bore.5 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le solvant organique inerte est un hydrocarbure halogéné.
- 5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule II.
- 6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce io qu'on prépare un composé de formule I.
- 7. Procédé selon la revendication 5, pour préparer la 2,7-dihydr-oxy-5-isopropylidène-9-(l,l-diméthylheptyl)-2,6-méthano-3,4,5,6-tétrahydro-[2H]-l-benzoxocine, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le 5-(l,l-dimétliylheptyl)résorcinol avec la 4-(l-hydroxy-15 1 -méthy léthyl)-3-cyclohexén-1 -one.
- 8. Procédé selon la revendication 6, pour préparer la dl-cis-1-hydroxy-3-(l,l-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-6,6a,7,8,10,10a-hexa-hydro-[9H]-dibenzo-[b,d]-pyran-9-one, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le 5-(l,l-diméthylheptyl)résorcinol avec la 4-(l-20 hydroxy-l-méthyléthyl)-3-cyclohexén-l-one.IIdans laquelle R a la même définition que ci-dessus,caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un résorcinol 5-substituéde formule:OH IIII—Rdans laquelle R a la même définition que ci-dessus, avec la 4-(l-hydroxy-l-méthyléthyl)-3-cyclohexén-l-one de formule:0 IIÎ/XÎ\!HsC-f-OH CHa en présence de trifluorure de bore ou de chlorure stannique dans un solvant organique inerte à une température de —30 à +100° C, pendant 0,5 à 10 min pour obtenir le composé de formule II, ou pendant 0,5 à 8 h pour obtenir le composé de formule I.IVLa réaction de la 4-(l-hydroxy-l-méthyléthyl)-3-cyclohexén-l-one avec un résorcinol 5-substitué en présence d'un catalyseur 30 donne, suivant la durée de la réaction, soit une 2,7-dihydroxy-5-iso-propylidène-9-substitué-2,6-méthano-3,4-5,6-tétrahydro-[2H]-l-ben-zoxocine, soit une 6a,10a-cis-l-hydroxy-3-substitué-6,6-diméthyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-[9H]-dibenzo-[b,d]-pyran-9-one.Nabilone est le nom générique attribué à la 6a,10a-trans-l-hydr-35 oxy-3-(l, 1 -diméthylheptyl)-6,6-dimêthyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-[9H]-dibenzo-[b,d]-pyran-9-one. La nabilone fait partie d'un groupe de transhexahydrodibenzopyrannones qui se sont révélés récemment particulièrement utiles pour le traitement de l'anxiété, de la dépression et des désordres connexes du système nerveux central (voir les 40 brevets US Nos 3928598, 3944673 et 3953603). En raison de l'utilité clinique possible de la nabilone et des dibenzopyrannones apparentées, des efforts très étendus ont été consacrés à la découverte de procédés perfectionnés et de substitution pour la préparation de ces composés.45 La synthèse originale des 6a,10a-transhexahydrodibenzo-pyrannones souffrait de plusieurs étapes, de faibles rendements globaux et de mélanges importants d'isomères 6a,10a-cis et 6a, 10a-trans, dont la séparation est relativement difficile (voir le brevet US N° 3507885). Un certain nombre de synthèses en une seule étape et 50 relativement simples des 6a,10a-cis-hexahydrodibenzopyrannones ont récemment été découvertes et sont résumées par Archer et al., «J. Org. Chem.», 42,2277 (1977). Une synthèse en une seule étape des 6a,10a-transhexahydrodibenzopyrannones à partir de produits de départ relativement simples et peu coûteux n'a pas encore été dé-55 couverte, mais on dispose d'un procédé de transformation commode des isomères 6a,10a-cis en isomères 6a,10a-trans correspondants (voir le brevet US No 4054582).Les benzoxocines qui sont préparées par le procédé selon l'invention sont elles aussi transformées facilement en 6a,10a-trans-hexahydrodibenzopyrannones (voir le brevet belge N° 856409 et le brevet US N° 4054583).C'est un objectif de cette invention de procurer un autre procédé de préparation des benzoxocines et des 6a,10a-cishexahydrodibenzo-pyrannones, composés qui sont des intermédiaires pour la prépara-65 tion des isomères 6a,10a-trans à plus grande activité biologique, par exemple la nabilone.
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| US6943266B1 (en) * | 1999-10-18 | 2005-09-13 | University Of Connecticut | Bicyclic cannabinoid agonists for the cannabinoid receptor |
| DE60033834T2 (de) | 1999-10-18 | 2007-11-15 | The University Of Connecticut, Farmington | Für periphäre cannabinoid-rezeptoren selektive liganden |
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| CA2436133A1 (fr) | 2001-01-29 | 2002-08-08 | University Of Connecticut | Aminoalkylindoles cannabimimetiques selectifs d'un recepteur |
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