Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 6a40a-cis-szesciowodorodwubenzo{b,dJpiranonów-9.Natoilon jest nazwa rodzajowa 6a,10a-trans-l- -hydrok5y-3-/l,l-dwumetyloheptylo/-6,6-dwumetylo- -6,6a,7,8,10,10a-szesciowodoro-9H-dwubenzoi[b,dlpira- nonu-9. Nabilon jest sposród odkrytych ostatnio trans-szesciowodorodwubenzopiranonów szczególnie uzyteczny w leczeniu stanów lekowych, depresji i pokrewnych schorzen osrodkowego ukladu ner¬ wowego, jak to zostalo opisane w opisach paten¬ towych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3 928 598, 3 944 673 i 3 953 603. Ze wzgledu na poten¬ cjalna przydatnosc kliniczna nabilonu i pokrew¬ nych dwubenzopiranonów, wiele wysilków poswie¬ ca sie na szukanie lepszych i alternatywnych spo¬ sobów wytwarzania tych zwiazków.Pierwsze syntezy 6a,10a-trans-szescioworodwu- benzopiranonów sa syntezami wielostopniowymi i o malej wydajnosci koncowej, a ponadto otrzy¬ muje sie mieszaniny 6a,10a-cis- i 6a,10a-trans-izo- merów, których rozdzial jest stosunkowo trudny (patrz opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ame¬ ryki nr 3 507 885.Chociaz nie znaleziono jeszcze jednoetapowej syntezy 6a,10a-trans-szesciowodorodwubenzopirano- nów z wzglednie prostych i niedrogich zwiazków wyjsciowych, to dostepna jest juz metoda dogodne¬ go przeksztalcania 6a,10a-cis-izomerów w odpowia¬ dajace im 6a,10a-trans-izomery, która to metoda 10 15 30 zostala opisana w opisie patentowych Stanów Zje¬ dnoczonych Ameryki nr 4 054 $82.Aircher i wspólpracowndcy ujawnili w J. Org.Chem., 42,2277 (1977) wytwarzanie 6a-10a-cis-heksa- hydrodibenzopiranonu droga jednoetapowej reakcji pochodnej l-metoksy-cykloheksadie*ni-l,4 z rezor¬ cyna. Archer sugeruje, ze zamiast pochodnej 1-me- toksycykloheksadienu-1,4 mozna w tej syntezie sto¬ sowac tak zwane „zamaskowane", czyH zabezpie¬ czone ketony o wzorze 4. W omawianej produkcji brak jest jakiejkolwiek wzimanM o mozliwosci stosowania niezabezpieczonego cykloheksanonu, to jest ketonu „nie zamaskowanego". Wydaje sie to byc oczywiste, jesli wezmie sie pod uwage wyniki dotychczasowych badan chemizmu ketonów.Przykladowo, w Advanced Organie Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (McGraw- Hill Book Company, N.Y. I9G8) Matfch opisuje re¬ akcje róznych ketonów z takimi kwasami Lewisa, jak chlorek cynowy i trójfluorek boru, stwierdza¬ jac, iz kwasy te tworza wiazania z atomami tlenu grupy ketonowej. Z kolei w Modern Synthetic Reactions (W. A. Beujamin, Inc. N. Y. 1965, str. 276—280) House stwierdza, ze w wyniku reakcji ketonów z kwasami Lewisa powstaja „enolowe p' chodne ketonów".Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, ze w spo¬ sobie wedlug wynalazku „nie zamaskowany'' rea¬ gent ketonowy nie ulega reakcji ze stanowiacym 117421117 481 3 katalizator kwasem Lewisa w takim stopniu, by powstaly niepozadane produkty uboczne lub by pro¬ ces ulegal zaklóceniu.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie 6a, 10a-cis-szesciowodoro[b,d]piranony-9 o wzorze ogól- • nym 1, w którym R oznacza grupe alkilowa o 5 —10 atomach wegla lub grupe cykloalkilowa o 5 — 8 atomach wegla i w którym atomy wodoru w pozycjach 6a i lOa sa zorientowane cis w sto¬ sunku dosiebie. W Sposób.-wedlug wynalazku polega na tym, ze przedstawiona w pozycji 5 rezorcyne o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znacze¬ nie poddaje sie reakcji z 4-/l-hydroksy-l-metylo- etylo/-3-cykloheksenonem-l o wzorze 3, w obec- 15 nosci trójfluorku bforu lub chlorku cynowego, w niereaktywnym rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze* od -okolo —30°C , do okolo 100°C, ^relffitt,0,5 — 8-godzin.Tak wiec wbrew informacjom znanym ze stanfl^* techniki, w sposobie wedlug wynalazku nie po¬ wstaja kompleksowe zwiazki „nie zamaskowanego" ketonu i kwasu Lewisa, przy czym wytwarzany produkt powstaje z nieoczekiwanie wysoka«'wy-! dajnoscia. Mianowicie, w syntezie opisywanej przez » Archera i wspólpracowników wydajnosc cis-heksa- ffydrol&erizolpiran^^ (KWo, podczas gdy wy¬ dajnosc wytwarzania zwiazków o wzorze 1 wy¬ nosi az 83%. * *. *.,'..Korzystnie 4-/l-hydroksy-l-metyloetyl€h-3rcyWo- jo heksenon-1 poddaje sie reakcji z 5-/l,l-dwumetylo- heptylo/rezorcyna w obecnosci chlorku cynowego, w chlorku metylenu, i otrzymuje 6a,10a-cis-lrhy- droksy-3-/l,l dwumetyloheptylo/-6,6-dwumetylo-6, 6a,7,8,10il0aTSzesciowodoro9-H-dwubenzo[b,d]pira- u non-9.Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku, 4-/l-hy- -droksy-l-metyloetylo/-3-cykloheksenon-l konden- -suje; sie z w przyblizeniu równomolarna iloscia .podstawionej w pozycji 5 rezorcyny, w obecnosci 40 katalizatora. W powyzej podanych wzorcach R oznacza grupe alkilowa o 5 —10 atomach wegla lub grupe cykloalkilowa o 5^-8 atomach wegla.Przykladem grup alkilowych o 5 —10 atomach we¬ gla sa takie, jak n-pentylowa, 1,1-dwumetylopen- 45 tylowa, n-faeksylowa, 1-etyloheksylowa, 1,2-dwu- metylpheptylowa^ l-etylo-2Hmetyioheksylqwa, 1*3,3- trójmetyloheptylowa, n-oktylowa, i-metylononylowa i n-decylowa. Przykladem grup cykloalkilowych p 5 —8 atomach wegla sa takier grupy, Jak cy£lo- 50 heksylowa, cykloheptylowa i cyklooktylowa. Typo¬ wymi podstawionymi w pozycji 5 rezorcynami, zwykle stosowanymi w sposobie wedlug wynalazku, sa 5-n^pentylorezorcyna, 5/1,2-dwumetylóheptyló/re- zorcyna, 5-/l-etylo-2-metylobutylo/rezorcyna, 5-n- 85 oktylorezorcyna, 5-cyklopentylorezorcyna, 5-cyklo- heptylorezorcyna i podobne.Proces wedlug wynalazku jest dogodnym sposo¬ bem wytwarzania dl-cis-szesciowodorodwubenzo- Tb,d]piranonu-9 o ogólnym wzorze 1. Stosowane eo w opisie okreslenie „cis" dotyczy wzajemnej orien¬ tacji atomów wodoru w pozycjach 6a i lOa dwu- benzopiranonu. Tak wiec zwiazki majace w nazwie okreslenie „cis" sa to dwubenzopiranony o wzo¬ rze 1, w którym atomy wodoru w pozycjach 6a •* i lOa sa skierowane w te sama strone plaszczyzny czasteczki. Nalezy pamietac, ze okreslenie „cis,r dotyczy co najmniej dwóch izometrów, gdyz w jednym przypadku atom wodoru w pozycji 6a i atom wodoru w pozycji lOa moga byc skierowane nad plaszczyzne czasteczki i wtedy ich absolutna konfiguracja okreslona jest jako 6a/0 i 10a^.W drugim przypadku, oba powyzsze atomy wodoru sa skierowane pod plaszczyzne czasteczki i kon¬ figuracja jest okreslana jako 6aa i 10aa. - W niniejszym opisie absolutna konfiguracja ato¬ mów wodoru w pozycjach 6a i lOa nie jest poda¬ wana i rozumie sie, ze okreslenie. *cis" dotyczy zarówno poszczególnych izomerów bedacych odbi¬ ciami lustrzanymi, jak tez mieszaniny d,l tych izo¬ merów o podanym uprzednio wzorze ogólnym. Np. nalezy rozumiec, ze zwiazek 6a,10a-eis wytwarzany sposobem wedlug wynalazku moze byc izomerem 6aa, lOaa-cis, izomerem 6a£ 10a/?-cis lub ich mie¬ szanina. Taka mieszanina izomerów bedacych od¬ biciami lustrzanymi, okreslana Jest konwencjonal¬ nie jako dl-mieszanina i jest ona zwyklym pro¬ duktem sposobu wedlug wynalazku.Proces wedlug wynalazku prowadzi sie miesza¬ jac w przyblizeniu równomolowe ilosci podstawio¬ nej w pozycji 5 rezorcyny o wzorze 2 i 4-/l-hy- droksy-l-metyloetylo/-3-cykloheksenonu-l, w nie¬ reaktywnym rozpuszczalniku organicznym i w obecnosci katalizatora, tajoiego jak trójfluorek boru i. chlorek cynowy. Jako obojetne rozpuszczal¬ niki organiczne w sposobie wedlug wynalazku stosuje sie zwykle chlorowcoweglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform, 1,2-dwubromo- etan, l-bromp-2-chloroetan, 1,1-dwubromoetan, 2- -chlaropropan, 1-jodopropan, chlorobenzen, bromo- benzen i 1,2-dwuchlorobenzen; rozpuszczalniki aro¬ matyczne, takie jak benzen, toluen i ksylen oraz etery, takie jak eter dwuetylowy, eter metylowo- etylowy, eter dwumetylowy i eter dwuizopropy- lowy. Korzystnymi niereaktywnymi rozpuszczalni¬ kami organicznymi sa chlorowcoweglowodory i roz¬ puszczalniki aromatyczne. Korzystnym katalizato¬ rem reakcji jest chlorek cynowy. Jesli jako katali¬ zator stosuje sie trójfluorek boru, to na ogól w postaci handlowo dostepnego kompleksu z eterem dwuetylowym.^Katalizator stosuje sie w ilosci w zaKresie od ilosci okolo równomolowej w stosunku ófó rezor¬ cyny i cykloheksenonu do nadmiaru wynoszacego okolo 0,1 —• 5 moli. Proces mozna prowadzic w temperaturze od —30° do 10O°C, najlepiej w zakre¬ sie od —25° do 40°C, zwlaszcza od —25° do 25°C.Przykladowo, rezorcyne, taka jak 5-n-pentylorezor- cyria, miesza sie z w przyblizeniu równomolowa iloscia lub niewielkim nadmiarem (0,1 — 0,5 mola) 4-/l-hydroksy-1-metyloetylo/-3-cykloheksenonu-1, w rozpuszczalniku takim, jak benzen. Do mieszaniny dodaje sie katalizator, taki jak dwuetyloeterat trójfluorku boru, z okolo 0,1 — 5 molowym nad¬ miarem. Reakcje prowadzi sie w temperaturze od —25°C do 50°C. Reakcja zachodzi w ciagu 0,5 do 8 godzin i otrzymuje sie 3-n-pentyloszesciowodoro- dwubenzopiran. Prowadzenie reakcji dluzej nie wydaje sie byc szkodliwe i mozna je stosowac w razie potrzeby.117 421 Po zakonczeniu reakcji podstawionej w pozycji 5 rezorcyny z wyzej wspomniana pochodna cyklo- heksenonu, prowadzonej w omawianych uprzednio warunkach, otrzymuje sie jako produkt podsta¬ wiony w pozycji 3 dl-cis-l-hydroksy-6,6-dwume- tylo-6,6a,7,8,10,10a-szesciowodoxo-9H-dwubenzoi[b,d]- piranon-9, który ewentualnie wyodrebnia sie droga przemycia mieszaniny reakcyjnej wodnym roztwo¬ rem kwasu lub zasady, lub kolejno oboma tymi roztworami i nastepnie woda. Warstwe organicz¬ na oddziela sie i rozpuszczalnik usuwa sie, np. od¬ parowuje. Jako wodny roztwór kwasu do przemy¬ wania mieszaniny rakcyjnej zwykle stosuje sie rozcienczony kwas solny lub siarkowy, np. 0,5 do okolo 6n. Stosowanym zwykle wodnym roztworem zasady jest 0,1 — 1,0 n roztwór wodorotlenku so¬ dowego lub nasycone roztwory wodoroweglanu sodowego. Po wyodrebnieniu produktu reakcji przez usuniecie rozpuszczalnika nie potrzebne jest na ogól dalsze jego oczyszczanie. Produkt mozna jed¬ nak w razie potrzeby rekrystalizowac z rozpusz¬ czalników, takich jak n-heksan lub cykloheksan.Produkt wytwarzany sposobem wedlug wyna¬ lazku jest praktycznie wylacznie dl-cis-izomerem 3rpodstawionego l-hydroksy-6,6-dwumetylo-6,6a,7,8- 10,10a-szesciowodoro79H-dwuibenzo[b, chociaz male ilosci, rzedu okolo 5—15f/§ wago¬ wych, dl-trans-izomeru moga byc na ogól wykry¬ wane. Oczyszczanie takiej mieszaniny w celu usu¬ niecia izomeru trans nie jest potrzebne, gdyz glów¬ ny produkt, to znaczy dl-cis-szesciowodotrodwu- benzopiranon o wzorze 1, jest z reguly przeksztal¬ cony w czysty dl-trans-izomer, w opisanej -szcze¬ gólowo w dalszej czesci reakcji z halogenkiem gli¬ nu. Przeksztalcenie mozna ewentualnie,prowadzic in situ, unikajac w ten sposób koniecznosci wy¬ odrebniania zwiazku o wzorze 1.Podczas reakcji wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku dl-cis-szesciowodorodwubenzopiranonu z halogenkiem glinu, takim jak bromek glinowy lub chlorek glinowy, prowadzonej w chlorowcoweglo- wodorze, takim jak chlorek metylenu, zachodzi calkowita epimeryzacja i otrzymuje sie wylacznie dl-trans-szesciowodorodwubenzopiranon. Przyklado¬ we, wytwarzany sposobem wedlug wynalazku, z oko¬ lo 80—85Vo wydajnoscia, dl-cis-l-hydroksy-3-/l,l- dwumetyloheptylo/-6,6-dwumetylo-6,6a,7,810,10a- szesciowodoro-9H-dwubenzo[b,d]piranon-9 mozna poddawac reakcji z okolo 3 — 4 nadmiarem mo¬ lowym chlorku glinowego, w chlorku metylenu, w temperaturze okolo 25°C i otrzymywac wylacznie dl-trans-l-hydroksy-3-/l,l-dwumetyloheptylo/-6,6- dwumetylo-6,6a,7,8,10,10a-szesciowodoro-9H-dwu- benzofb,d]piranon-9, czyli nabilon. Jak wspomniano takie trans-szesciowodorodwubenzopiranony sa szczególnie uzyteczne w leczeniu stanów lekowych i depresji.Sposób wedlug wynalazku jest ilustrowany po¬ nizszymi przykladami.Przyklad I. 4-/l-hydroksy-l-metyloetylo/-3- cykloheksenon-1.Roztwór 10,0 g 4-/l-hydroksy-l-metyloetylo/-l- metoksy-l,4-cykloheksadienu w 80 ml 2*/» wodnego • roztworu kwasu octowego miesza sie przez dwie godziny w temperaturze 25°C. Kwasny roztwór ekstrahuje sie chlorkiem metylenu, ekstrakty organiczne laczy sie, przemywa woda i suszy. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym w cisnieniem otrzymuje sie 7,3 g 4-/lJhydroksy-l-me- tyloetylo/-3-cykloheksanonu-l. Widmo NMR (CDC13) ¦*".'*;;. 5,8 Widmo masowe: m/e 154(M+).P r z y k l a^d II. dl-cis-l-hydroksy-3-/l,l-dwume- 1* tyloheptylo/-6,6-dwumetylo-6,6a,7,8,10,10a-szesciowo- doro-9H-d wubenzo»{b,d]piranon-9.Roztwór 2,36 g 5-/l,l-dwumetyloheptylo/rezorcyny w 50 nil chlorku metylenu, zawierajacego 1,85 g 4-/l-hydrokjsyrl-metyloetylo/-3-cykloheksenonu-l, 10 miesza sie i chlodzi do temperatury —22°C w lazni z etanolem i suchym lodem. Do chlodzonego mie¬ szanego roztworu wkrapla sie w ciagu dwóch mi¬ nut 2,5 ml chlorku cynowego. Po zakonczeniu wkraplania calosc miesza sie przez 6,5 godziny w 18 temperaturze —10°C, po czym mieszanine reak- cyfria wlewa, sie do 50 g lodu i temperature do¬ prowadza do pokojowej. Warstwe organiczna od¬ dziela sie, przemywa 50 ml In roztworu wodoro¬ tlenku sodowego i woda, a nastepnie suszy i od- *° pacowuje, rozpuszczalnik pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Otrzymuje sie 3,1 g (8&h) dl-cis-1-hydro- ksy-S-Zl^-dwumetyloheptylo/e^-dwumetylo-B^J^, 10,10a-szesciowodoro-9H-dwubenzo[b,d]piranonu-9 o temperaturze topnienia 154 — 162°C. Chromato- M grafia cienkowarstwowa wykazuje, ze produkt ten zawiera okolo 10% 6a,10a-trans-izomferu.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania 6a,10a-cis-szesciowodoro- dwubenzo[b,d]-piranonów-9 o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkilowa o 5 —10 ato¬ mach wegla lub grupe cykloalkilowa o 5 — 8 ato¬ mach wegla i w którym atomy wodoru w pozy¬ cjach 6a i lOa sa zorientowane cis w stosunku do siebie, znamienny tym, ze podstawiona w pozy¬ cji 5 rezorcyne o ogólnym wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje. sie reakcji z 4-/l-hydroksy-l-metyloetylo/-3-cyklohekBenonem-l o wzorze 3, w obecnosci trójfluorku boru lub chlor¬ ku cynowego, w niereaktywnym rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze od —30°C do 100°C, w ciagu 0,5 do 8 godzin. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako niereaktywny rozpuszczalnik organiczny sto- 58 suje sie chlorowcoweglowodór. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 5-/l,l-dwumetyloheptylo/rezorcyne poddaje sie re¬ akcji z 4-/l-hydoroksy-l-metyloetylo/-3-cyklohekse- nonem-1.117 411 H3C -OH CH, Wzór 3 OH HO Wzór2 H3C I OH CHa Wzór 4 WZGrai. Z-2 — 813/82 — 90 PL PL PL PL PL PL PL