CH638209A5 - N-acylderivate von thienamycin. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue N-acylderivate (I) des Antibiotikums Thienamycin (vgl. die nachstehende Formel II), wie sie im Anspruch 1 definiert sind. Diese Verbindungen eignen sich als Antibiotika. Die Erfindung betrifft ferner Methoden zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel. Die erfindungsgemässen Verbindungen werden generell durch die allgemeine Formel I wiedergegeben:

,3

or"

é

.fi

/\

i

NR^R2

(I)

coxr4

worin R1, R2, R3 und COXR4 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder vereinfacht durch die allgemeine Formel:

,3

Th

■OR"

1 2 -NR R

.COXR4

(i)

In der obigen Formel steht «Th» für den bicyclischen Kern des Thienamycins, während die Hydroxyl-, Amino- und Carboxyl-gruppe des Thienamycins gezeigt werden.

Thienamycin, eine zweckmässige Ausgangsverbindung für die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen, ist in der US-PS 3950357 beschrieben. Auf diese Patentschrift wird hier hinsichtlich der Offenbarung der Synthese und Isolierung von Thienamycin ausdrücklich Bezug genommen. Thienamycin hat bekanntlich die Formel II

in der R3, X, R4und R1 jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Die N-alkylierten Thienamycine (III) sind in 30 der USA-Patentanmeldung Ser. No. 733611 (eingereicht am 18. Oktober 1976) (Deutsche Patentanmeldung P 2652676) beschrieben. Auf diese Anmeldung wird hier im Hinblick auf die darin beschriebene Synthese der vorgenannten N-Alkylthiena-mycine (III) ausdrücklich Bezug genommen.

35 Es besteht ein fortgesetzter Bedarf an neuen Antibiotika. Es gibt keine statische Wirksamkeit eines beliebigen bestimmten Antibiotikums, da dessen ständiger und verbreiteter Einsatz selektiv zum Auftreten resistenter Stämme der pathogenen Mikroorganismen führt. Die bekannten Antibiotika weisen fer-40 ner den Nachteil auf, dass sie nur gegenüber bestimmten Typen von Mikroorganismen wirksam sind. Es wird daher ständig nach neuen Antibiotika geforscht.

Überraschenderweise wurde gefunden, dass die erfindungsgemässen Verbindungen Breitbandantibiotika darstellen, die in der 4:> Human- und Veterinärmedizin sowie an unbelebter Materie eingesetzt werden können.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, eine neue Klasse von Antibiotika zur Verfügung zu stellen, welche die grundlegende Kernstruktur des Antibiotikums Thienamycin auf-50 weisen, jedoch als dessen N-Alkyl-N-acylderivate charakterisiert sind. Diese Antibiotika weisen Aktivität gegenüber einer Vielzahl von pathogenen Mikroorganismen auf, zu denen sowohl gram-positive Bakterien (wie S. aureus, Strep. pyogenes oderB. subtilis) als auch gram-negative Bakterien (beispielsweise E. 55 coli, Proteus morganii, Serratia oder Klebsiella) gehören. Ferner sollen durch die Erfindung Methoden zur Herstellung der genannten Antibiotika und ihrer nicht-toxischen, pharmakologisch verträglichen Salze sowie diese Antibiotika enthaltende Arzneimittel geschaffen werden.

60 Von den erfindungsgemässen Verbindungen mit der allgemeinen Formel I werden jene am meisten bevorzugt, bei denen R' ein Nieder-alkyl- oder -alkenylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Allylgruppe, eine Benzylgruppe oder kernsubstituierte Benzylgruppe, wie eine p-fi5 tert.-Butylbenzylgruppe, einen Heteroaralkylrest, wie eine 4-Pyridylmethyl-, 2-Furylmethyl- oder 2-Thienylmethylgruppe, darstellt, und R3, R2, Xund R4 jeweils die vorgenannte (und nachstehend durch Beispiele näher erläuterte) Bedeutung ha-

638 209

ben. Speziell bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind jene, bei denen R1 und R2 jeweils die in diesem Absatz angegebene Bedeutung haben und X ein Sauerstoffatom, R3 ein Wasserstoffatom und R4 ein Wasserstoffatom darstellen sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.

Die erfindungsgemässen Verbindungen werden am zweckmäs-sigsten durch N-Acylierung von N-Alkylthienamycinen wie folgt hergestellt:

>3 .

(I)

(III)

Geeignete N-Acylierungsmethoden (III—>1) sind in der USA-Patentanmeldung Ser. No. 733653 (18. Okt. 1976) (Deutsche Patentanmeldung P 2652675) ausführlich beschrieben. In der genannten Anmeldung sind N-Acylthienamycine der allgemeinen Formel IV

OH

nhr cooh

(IV)

in der R2 ein Acylrest ist, sowie Methoden zu ihrer Herstellung aus Thienamycin (II) beschrieben. Da die N-Acylierungsmetho-den der genannten Anmeldung der vorstehend beschriebenen Acylierung (III—>1) exakt analog sind, wird auf die erwähnte Patentanmeldung hier ausdrücklich Bezug genommen.

Die Ausgangsverbindungen (III) sind in der USA-Patentan-meldungSer. No. 733611 (18. Okt. 1976) (P2652676) beschrieben. Auf diese Anmeldung wird hier im Hinblick auf die darin

SCH2ch2NH2

beschriebene Synthese der N-Monoalky lthienamycinderivate (III) ausdrücklich Bezug genommen.

Derartige N-Monoalkylthienamycinderivate werden durch Umsetzung von Thienamycin, eines geeigneten Derivats davon 5 oder einer in geeigneter Weise geschützten Thienamycinverbin-dung mit einem N-Alkylierungsmittel hergestellt. Die dabei angewendete Verfahrensweise ist nicht ausschlaggebend, und man kann irgendeine der zahlreichen bekannten N-Alkylierungs-methoden heranziehen. Das N-Alkylierungsmittel wird inner-1" halb der durch die Definition von R1 gesetzten Grenzen ausgewählt. Die N-Alkylierung kann in den verschiedensten Lösungsmitteln, die auf den gewünschten Reaktionsablauf keinen oder praktisch keinen Einfluss haben, durchgeführt werden. Als Lösungsmittel eignen sich z. B. polare Lösungsmittel, wie Was-15 ser, niedere Alkanole, wie Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran (THF), Acetonitril, Hexamethylphosphoramid (HMP A) oder Dimethylformamid (DMF), oder Gemische (insbesondere wäss-rige Gemische) der genannten Lösungsmittel, sowie nicht-polare Lösungsmittel, wie Benzol oder Halogenkohlenwasserstoffe, z. 20 B. Methylendichlorid oder Chloroform. Die Umsetzung wird typischerweise bei Temperaturen von —40° C bis 50° C während 15 min und 5 h durchgeführt. Gewöhnlich wird die Umsetzung in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie von Propylenoxid, Magnesiumoxid oder Kaliumcarbonat, vorgenommen. Zu bevorzugten N-Alkylierungsmitteln gehören aktive Halogenide, Sulfatester (Schwefelsäureester) und Michael-Additionsreagentien. Spezielle Beispiele für derartige Alkylierungsmittel sind Methyljo-did, Allylbromid, Bromaceton, Phenacylbromid, Benzylbromid, Äthylchloracetat, Propargylbromid, 2-Bromäthyläthyläther, Di-methylsulfat, Äthylfluorsulfonat, Methylfluorsulfonat, Chlor-methylthiocyanat, Chloräthylmethylsulfid, Brommethylcyclo-propan, 2,4-Dinitrofluorbenzol, 2-Chlormethylpyridin, Acrylni-tril, Methylmethacrylat und Nitroäthylen.

Die Ausgangsverbindungen (III) können nach verschiedensten Methoden hergestellt werden. Eine zweckmässige Ausgangsverbindung ist Tris-trimethylsilyl-thienamycin [Th(TMS)3] (vgl. unten). Wenn R3, R4 oder R3 und R4 andere Reste als Wasserstoffatome sein sollen, kann man als Ausgangsverbindungen geeignete Derivate verwenden, z. B. die Verbindungen der Formeln (Ia), (Ib) oder (Ic):

25

30

35

40

COOH

SCH2CH2NH0

COXR

(la )

( Ib )

sch 2cti2m2

c-oxr4

bei denen R3, X und R4 jeweils die vorgenannte (und nachstehend durch Beispiele näher erläuterte) Bedeutung haben. Ausgangsverbindungen (Ia), (Ib) und (Ic), welche sich auch als Antibiotika eignen, sind in den USA-Patentanmeldungen Ser. Nos. 733655,733 651 und 733 652 (jeweils eingereicht am 18. Okt. 1976) (Deutsche Patentanmeldungen P 2724560 und 2652675) beschrieben. Auf die genannten Anmeldungen wird hier ausdrücklich Bezug genommen, da sie brauchbare Ausgangsverbindungen zur Herstellung von (III) und ausserdem analoge Methoden zur Umwandlung der erfindungsgemässen N-65 alkylierten N-acylierten Thienamycine in Carboxyl-, O-sowie Carboxyl- und O-derivatisierte Formen beschreiben, welche ebenfalls unter die Erfindung fallen und als Antibiotika geeignet sind.

9

638 209

Die N-Alkylierung wird-wie erwähnt-in einem beliebigen der vorgenannten Lösungsmittel in Gegenwart des ausgewählten N-Alkylierungsmittels, wie einer Verbindung der allgemeinen Formel R'X' (wobei X' ein abspaltbares Atom oder ein abspaltbarer Rest, wie ein Halogenatom oder ein Schwefelsäureesterrest, ist) durchgeführt. Wenn man z.B. die vorgenannte Verbindung Th(TMS)3 verwendet, erhält man das gewünschte Produkt durch wässrige Hydrolyse im Anschluss an die N-Alkylierung. Das nachstehende Reaktionsschema erläutert dieses Verfahren:

Th

•OTMS

NHTMS •COOTMS

R1 X"

Th r- OTMS

NR1 TMS —COOTMS

Hydrolyse

Th

■OH

-NHR

■COOH

worin TMS eine Trimethylsilylgruppe ist und R1 und X' jeweils die vorgenannte Bedeutung haben.

Eine zweite Methode zur Herstellung der Monoalkyl-thiena-myeine (III) besteht in der N-Alkylierung eines N-substituierten Thienamycins, wobei der Substituent ein leicht abspaltbarer, sperriger Rest (R°) ist, beispielsweise ein Aralkylrest, wie eine unsubstituierte oder substituierte Benzylgruppe, Benzylhydryl-gruppe (-CH(CaH5)2) oderTritylgruppe (-C(C6H5)3), wobei der Ringsubstituent des Aralkylrestes ein Halogenatom, eine Nitro-25 gruppe, ein Nieder-alkyl- oder Nieder-alkoxyrest oder dergleichen, sein kann. Dieses Verfahren wird durch das nachfolgende Reaktionsschema erläutert:

"OR Th-NHR° -COXR'

R1X"

OR'

Th^NR°R1 H2/Kat.

LCOXR '

Th rOR-

•NR1 H

lcoxr-

1

/V

2

/V

3 oder (III)

worin sämtliche Symbole die vorgenannten Bedeutungen haben.

Gemäss dem obigen Reaktionsschema wird die Ausgangsverbindung 1, die beispielsweise durch Umsetzung von Thienamycin oder eines Derivats davon mit einem Aralkylhalogenid hergestellt wurde, in der vorstehend beschriebenen Weise mit dem ausgewählten N-Alkylierungsmittel R'X" zum N,N-Dialkyl-Zwi-schenprodukt 2 umgesetzt. Der N-Aralkylsubstituent R° ist durch Hydrogenolyse leicht unter Bildung der Verbindung 3 abspaltbar. Diese abschliessende Spaltstufe erfolgt zweckmässig durch Hydrierung von 2 in einem Lösungsmittel (wie Äthanol) unter Wasserstoff (1,01 bis 4,05 bar bzw. 1 bis 4 atm) in Gegenwart eines Katalysators, wie von Platin, Palladium oder deren Oxiden. Das Endprodukt dieser Umsetzung ist hauptsächlich das N-Mono-nieder-alkylderivat 3. Es entsteht jedoch auch

45

50

eine gewisse Menge von N,N-Di-nieder-alkyl-thienamycin. Derartige verunreinigende Nebenprodukte können nach chromatographischen Methoden abgetrennt werden. Das Ausmass der Verunreinigung kann auf ein Minimum herabgesetzt werden, indem man höchstens 1 Äquivalent des Alkylierungsmittels R'X" einsetzt.

Eine dritte Methode zur Herstellung der N-Monoalkylderivate (III), insbesondere der N-Nieder-alkylderivate, entspricht dem vorgenannten Verfahren mit der Ausnahme, dass als Ausgangsverbindung ein N ,N-Diaralkyl-thienamycin la verwendet wird. Die Synthese dieser Ausgangsverbindungen wird in der USA-Patentanmeldung Ser. No. 733611 (eingereicht am 18. Oktober 1976) (Deutsche Patentanmeldung P 2 652676) beschrieben. Das nachstehende Reaktionsschema erläutert dieses Verfahren:

Th-

rOR

R ^ X "

•NR°R° — > Th'

l-coxr

"OR NR°R

O -o 1

L COXR

H2/Kat

^ Th-

[—OR -NR1H

l coxr

1 G f\S

&III)

worin alle Symbole die vorgenannten Bedeutungen haben. Es sei alkyl-thienamyeine nicht durch die gleichzeitige Bildung von festgestellt, dass diese Herstellungsmethode für die N-Nieder- N,N-Di-nieder-alkyl-thienamycinen kompliziert wird.

638 209

10

Eine vierte Methode, die sich besonders gut zur Herstellung der N-Nieder-alkyl-thienamycinverbindungen (III) eignet, besteht in der N-Alkylierung einer Schiff sehen Base von Thienamycin. Das nachstehende Reaktionsschema erläutert diese Umsetzung:

R1X" .

rOR ?^-0

R 4

l- coxr rOR

-K-Ç-0 ———•—% Th-

H A

-coxr4 4

/V

worin alle Symbole die vorgenannten Bedeutungen haben und 0 15 eine Phenylgruppe darstellt sowie R3 und R4 eine Trimethylsilyl-gruppe (TMS) und X ein Sauerstoffatom sein können. Bevorzugt werden jene Schiff sehen Basen, die durch Umsetzung von Thienamycin mit Benzaldehyd oder einem kernsubstituierten Benzaldehyd erhalten werden. Die Art und Weise der Synthese 20 der Schiff sehen Basen ist nicht ausschlaggebend; die Herstellung dieser Basen ist in der USA-Patentanmeldung Ser. No. 733 656 (eingereicht am 18. Oktober 1976) beschrieben. Auf diese Anmeldung wird hier ausdrücklich Bezug genommen, da sie die

-OR-

Hydrolyse oder Tir

Hydrierung — >

-nhr

1

LCOXR

6 oder (III)

Synthese der Ausgangsverbindung 4 beschreibt. Die Umsetzung von 4 mit dem Alkylierungsmittel R'X" ergibt das Zwischenprodukt 5, welches durch wässrige Hydrolyse oder katalytische Hydrogenolyse das gewünschte N-Nieder-alkyl-thienamycinde-rivat 6 liefert.

Eine fünfte Methode zur Herstellung der N-Nieder-alkyl-thienamyeine (III) besteht in der Desulfurierung eines N-Thio-acyl-thienamycins in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie Raney-Nickel gemäss folgendem Reaktionsschema:

Th.

or"

__nhcr

-r- u

S

lcoxr

Raney-Nickel^ Th-

•OR3

nkch2r

Lcoxr^

worin X ein Sauerstoffatom ist, R3 und R4 jeweils die vorgenannte Bedeutung haben (vorzugsweise jedoch Wasserstoffatome darstellen) und R8 ein Wasserstoffatom, einen Arylrest oder einen Nieder-alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet. Die als Ausgangsverbindungen dienenden N-Thioacyl-thiena-myeine sind in der USA-Patentanmeldung Ser. No. 733 653 (18. Okt. 1976) (Deutsche Patentanmeldung P 2 652675) ausführlich beschrieben. Auf diese Anmeldung wird hier im Hinblick auf die darin beschriebene Synthese der genannten Ausgangsverbindungen ausdrücklich Bezug genommen. Die vorgenannte Desulfurierung (Schwefelabspaltung) wird typischerweise während 2 min bis 5 h bei 0 bis 50° Cin polaren, protonenaktiven Lösungsmitteln, wie Wasser, niederen Alkanolen (wie Äthanol) oder wässri-gen Gemischen davon, durchgeführt.

Definition des Restes -COXR4 Als Reste -COXR4 der erfindungsgemässen Verbindungen (I) eignen sich u. a. die Carboxylgruppe (-COOH; X = Sauerstoffatom, R4 = Wasserstoffatom) und sämtliche Reste, die auf dem Gebiet der bicyclischen ß-Lactam-Antibiotika bekanntermassen als pharmakologisch verträgliche Salz-, Ester-, Anhydrid- (R4 = Acyl) oder Amidreste wirken (wie im Falle der Cephalosporine und Penicilline und ihrer Kernanalogen).

Als Reste R4 eignen sich übliche Carboxyl-Schutzgruppen oder -Blockierungsgruppen. Der Ausdruck «Blockierungsgruppe» (bzw. «Schutzgruppe») wird hier in demselben Sinne wie in derUS-PS3697515 gebraucht. Erfindungsgemässe pharmakologisch verträgliche Thienamycinderivate dieser Klasse werden im folgenden beschrieben. Geeignete blockierende Estergruppen sind in der nachstehenden, repräsentativen, jedoch nicht erschöpfend aufzufassenden Liste möglicher Estergruppen zusam-mengefasst, wobei X ein Sauerstoffatom ist und R4 folgende Bedeutungen hat:

i) R4 = CRaRhRc, wobei mindestens einer der Reste Ra, Rb und Rc ein Elektronendonator ist, z. B. eine p-Methoxyphenyl, 2,4,6-

35

40

45

50

55

60

65

Trimethylphenyl-, 9-Anthryl-, Methoxy-, CH2SCH3-, Tetrahy-drofur-2-yl-, Tetrahydropyran-2-yl- oder Fur-2-ylgruppe. Die übrigen Reste R\ Rb und Rc können Wasserstoffatome oder organische Substituenten darstellen. Beispiele für geeignete Estergrappen diesesTyps sind die p-Methoxybenzyloxycarbo-nyl- und 2,4,6-Trimethylbenzyloxycarbonylgruppe;

ii) R4 = CRaRbRc, wobei mindestens einer der Reste Ra, Rb und Rc ein elektronenanziehender Rest (Elektronenakzeptor-rest), wie eine Benzoyl-, p-Nitrophenyl-, 4-Pyridyl-, Trichlorme-thyl-, Tribrommethyl-, Jodmethyl-, Cyanmethyl-, Äthoxycarbo-nylmethyl-, Arylsulfonylmethyl-, 2-Dimethylsulfoniummethyl-, o-Nitrophenyl- oder Cyangruppe ist. Spezielle Beispiele für geeignete Estergruppen dieses Typs sind die Benzoylmethoxy-carbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, 4-Pyridylmethoxycarbo-nyl-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl- und 2,2,2-Tribromäthoxy-carbonylgruppe;

iii) R4 = CRaRbRc, wobei mindestens zwei Reste R\ Rb und Rc Kohlenwasserstoffreste (wie Alkylreste, z. B. Methyl- oder Äthylgruppen, oder Arylreste, z. B. Phenylgruppen) und die gegebenenfalls verbleibenden Reste Ra, Rb und Rc jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten. Spezielle Beispiele für geeignete Estergruppen dieses Typs sind die tert.-Butyloxycarbonyl-, tert.-Amyloxycarbonyl-, Diphenylmethoxycarbonyl- undTriphenyl-methoxycarbonylgruppe;

iv) R4 = Rd, wobei Rd eine Adamantyl-, 2-Benzyloxyphenyl-, 4-Methylthiophenyl- oder Tetrahydropyran-2-ylgruppe ist.

Silylester, die unter diese Kategorie von Schutzgruppen fallen, können zweckmässig aus einem Halogensilan oder einem Silazan der nachstehenden allgemeinen Formeln hergestellt werden:

R4',SiX"; R42SiX"->; R4',Si.NR4\; R4',Si.NH.COR4'; R4',Si.NH.CO.NH.SiR4',; R4'NH.CO.NH.SiR4'3, R4'C(0-SiR43) oder HN(SiR4'3)2.

In den vorgenannten allgemeinen Formeln bedeuten ^jeweils ein Halogenatom (wie ein Chlor- oder Bromatom) und die verschiedenen Reste R4', welche gleich oder verschieden sein

11 638 209

können, jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, wie eine anoylbenzoyl-, p-Äthoxycarbonylbenzyl-, p-Benzoylthiobenz-

Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe, einen Aryl- yl-, p-Benzamidobenzyl-, o-Pivaloyloxybenzyl-, m-Pivaloyloxy-

rest, wie eine Phenylgruppe, oder einen Aralkylrest, wie eine benzyl-, p-Isopropoxybenzyl-, p-tert.-Butoxybenzyl-, 2,2-Dime-

Benzylgruppe. thyl-5-cumaranmethyl-, 5-Indanylmethyl-, p-Trimethylsilylbenz-

Allgemeiner ausgedrückt werden erfindungsgemässe pharma- 5 yl-, 3,5-Bis-tert. -butoxy-4-hydroxybenzyl-, 2-Thienylmethyl-, 2-

kologisch verträgliche Carboxylderivate durch Umsetzung von Furylmethyl-, 3-tert.-Butyl-5-isothiazolmethyl-, 6-Pivaloyloxy-

Thienamycin oder eines N-geschützten Thienamycins, wie von 3-pyridazinyläthyl- oder 5-Phenylthio-l-tetrazolylmethalgruppe

(III ) oder eines N-acylierten Thienamycins, oder einer erfin- eine Phthalidyl-, Phenyläthyl- oder 2-(p-Methylphenyl)-äthyl-

dungsgemässen Verbindung (I) mit Alkoholen, Phenolen, Mer- gruppe, einen analogen Aryloxyalkyl- oder Arylthioalkylrest,

captanen, Thiophenolen, Acylierungsmitteln und dergl. herge- 10 wobei der Arylrest vorzugsweise eine Phenylgruppe mit 0 bis 3

stellt. Solche Ausgangsverbindungen oder erfindungsgemässe Substituenten (vorzugsweise 0 oder 1 Substituent) in der (den) o-

Verbindungen können in Derivate zur Einführung des Restes R3 oder p-Stellung(en) ist und der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoff-

der erfindungsgemässen Verbindungen (I) übergeführt werden. atome aufweist, wie eine (4-Methoxy)-phenoxymethyl-, Pheno-

Beispielsweise sind in Frage kommende Ester und Amide die xymethyl-, (4-Chlor)-phenoxymethyl-, (4-Nitro)-phenoxyme-

Verbindungen der Formel (I) mit dem folgenden Rest in 2- 15 thyl-, (4-Benzyloxy)-phenoxymethyl-, (4-Methyl)-phenoxyme-

Stellung: thyl-, (4-Benzyloxy)-phenoxymethyl-, (4-Methyl)-phenoxyme-

-COXR4, wobei X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder thyl-, (2-Methoxy)-phenoxymethyl-, (l-Phenoxy)-äthyl-, (4-

NR' (R' = H, Alkyl oder Aryl) darstellt und R4 einen der Amino)-phenoxymethyl-, (4-Methoxy)-phenylthiomethyl-, (4-

folgenden Reste bedeutet: einen linearen oder verzweigten Chlor)-phenylthiomethyl- oder Phenylthioäthylgruppe, einen

Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, 20 Arylrest, wie eine Phenyl-, 5-Indanyl- oder substituierte Phenyl-

Äthyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- oder Decylgruppe, eine von einer gruppe mit 0 bis 3 Substituenten (vorzugsweise 0 oder 1 Substitu-

Carbonylmethylgruppe abgeleitete Gruppe, wie eine Phenacyl-, ent) in der (den) o- oder p-Stellung(en), z. B. eine (4-Methyl)-

p-Bromphenacyl-, tert.-Butylphenacyl-, Acetoxyacetylmethyl-, phenyl-, (4-Hydroxy)-phenyI-, (4-tert.-Butyl)-phenyl-, p-Nitro-

Pivaloxyacetylmethyl- oder Carboxymethylgruppe oder eine da- phenyl-, 3,5-Dinitrophenyl- oder p-Carboxyphenylgruppe, letz-

von abgeleitete Alkyl- oder Arylestergruppe, eine a-Carboxy-a- 25 tere entweder in Form der freien Säure oder des Natriumsalzes,

isopropylgruppe, einen Aminoalkylrest oder davon abgeleiteten einen Aralkenylrest, wobei der Arylanteil eine Phenylgruppe ist

Rest, wie eine 2-Methylaminoäthyl-, 2-Diäthylaminoäthyl-, 2- und der Alkenylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wie

Acetamidoäthyl-, Phthalimidomethyl- oder Succinimidomethyl- eine 3-Phenyl-2-propenylgruppe, einen Aralkoxy alkylrest, wo-

gruppe, einen Älkoxyalkylrest, wobei der Alkoxyanteil 1 bis 10 bei der Aralkoxyanteil eine Benzyloxygruppe ist und der Alkyl-

( vorzugsweise 1 bis 6) Kohlenstoffatome aufweist, jedoch linear, 30 rest 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, wie eine Benzyloxyme-

verzweigt oder cyclisch sein kann, und der Alkylanteil 1 bis 6 thyl-, (4-Nitro)-benzyloxymethyl- oder (4-Chlor)-benzyloxyme-

Kohlenstoffatome besitzt, beispielsweise eine Methoxymethyl-, thylgruppe, einen Alkylthioalkylrest, wobei der Alkylthioanteil

Äthoxymethyl-, Isopropoxymethyl-, Decyloxymethyl-, Äthoxy- 1 bis 10 (vorzugsweise 1 bis 6) Kohlenstoffatome aufweist, jedoch propyl-, Decyloxypentyl- oder Cyclohexyloxymethylgruppe, ei- linear, verzweigt oder cyclisch sein kann, und der Alkylanteil 1

nen Alkanoyloxyalkylrest, wobei der Alkanoyloxyanteil linear 35 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, wie eine Methylthioäthyl-,

oder verzweigt ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Äthylthioäthyl-, Cyclohexylthiomethyl-, Decylthiobutyl-, Me-

Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wie eine Acetoxy- thylthiopropyl-, Isopropylthioäthyl- oder Methylthiobutyl-methyl-, Pivaloyloxymethyl-, Acetoxyäthyl-, Propionyloxyäthyl- gruppe.

oder Acetoxypropylgruppe, einen Halogenalkylrest, wobei das Ausser den vorstehend aufgeführten Estern (und Thioestern) Halogenatom ein Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodatom ist und der 40 umfasst die Erfindung auch Amide, d. h. Verbindungen, bei

Alkylanteil linear oder verzweigt ist und 1 bis 6 Kohlenstoffato- denen X der Rest -N- ist. Typische derartige Amide sind jene, bei me aufweist, wie eine 2,2,2-Trichloräthyl-, Trifluoräthyl-, 2- denen R' ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl-, Phenyl-, p-

Brompropyl-, Dijodmethyl-, 2-Chloräthyl- oder2-Bromäthyl- Methoxy phenyl-, Benzyl-, Carboxymethyl- oder Methylthio-

gruppe, einen linearen oder verzweigten Alkenylrest mit bis 10 äthylgruppe oder ein Heteroarylrest ist. Ebenfalls umfasst durch

Kohlenstoffatomen, wie eine Allyl-, 2-Propenyl-, 3-Butenyl-, 4- 45 -COXR4 werden Anhydride, bei denen R4 eine Benzyloxycarbo-Butenyl-, 4-Pentenyl-, 2-Butenyl-, 3-Pentenyl-, 3-Methyl-3-bute- nyl-, Äthoxycarbonyl-, Benzoyl- oder Pivaloylgruppe darstellt,

nyl-, Methallyl- oder 1,4-Cyclohexadien-l-yl-methylgruppe, ei- Die erfindungsgemäss am meisten bevorzugten Reste -COXR4

nen linearen oder verzweigten Alkinylrest mit 1 bis 10 Kohlen- sind jene, bei denen (im Hinblick auf die Formel I) X ein

Stoffatomen, wie eine 3-Pentenyl-, Propargyl-, Äthinyl- oder 3- Sauerstoff- oder Schwefelatom oder NR' (R' ist ein Wasserstoff-

Butin-l-ylgruppe, einen linearen oder verzweigten Alkanoylrest 50 atom oder ein Nieder-alkylrest) und R4 einer der nachstehenden mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie eine Pivaloyl-, Acetyl- oder Reste sind: ein Nieder-alkyl- oder Nieder-alkenylrest (oder

Propionylgruppe, einen Aralkyl- oder Heteroaralkylrest, wobei Nieder-alkyl-nieder-alkenylrest), wie eine Methallyl-, 3-Methyl-

der Alkylanteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist und «Hetereo» butenyl- oder 3-Butenylgruppe, eine Methylthioäthylgruppe,

1 bis 4 Heteroatome aus der Gruppe bestehend aus O, S und N eine Benzyl- oder substituierte Benzylgruppe, wie eine p-tert. -

bedeutet, beispielsweise eine gegebenenfalls substituierte Benz- 55 Butylbenzyl-, m-Phenoxybenzyl-, p-Pivaloyloxybenzyl- oder p-

yl- oder Benzhydrylgruppe, wie eine Benzyl- oder Benzhydryl- Nitrobenzylgruppe, eine Pivaloyloxymethyl-, 3-Phthalidyl-,

gruppe mit 1 bis 3 Substituenten in Form von Benzyl, Phenoxy, Acetoxymethyl-, Propionoyloxymethyl-, Acetylthiomethyl-, Pi-

Halogen, Nieder-alkyl- Nieder-alkanoyloxy mit 1 bis 5 Kohlen- valoylthiomethyl-, Allyl-, 4-Butenyl-, 2-Butenyl-, 3-Methyl-2-

stoffatomen, Nieder-alkoxy, Hydroxyl, Nitro, blockiertes bzw. butenyl-, Phenacyl-, Acetoxyacetylmethyl-, Methoxymethyl-, p-

geschütztes Carboxyl oder Kombinationen davon, wie eine p- 60 Acetoxy benzyl-, p-Pivaloyloxy benzyl-, p-Isopropoxybenzyl-, 5-

Chlorbenzyl-, o-Nitrobenzyl-, 3,5-Dinitrobenzyl-, p-Methoxy- Indanylmethyl-, 5-Indanyl-, Benzyloxymethyl-, Äthylthioäthyl-,

benzyl-, m-Benzoylbenzyl-, p-tert.-Butylbenzyl-, m-Phenoxy- Methylthiopropyl-, Methoxycarbonyloxymethyl-, Äthoxycarbo-benzyl-, p-Benzoylbenzyl-, p-Nitrobenzyl-, 3,5-Dichlor-4-hydro- nyloxymethyl-, Dimethylaminoacetoxymethyl-, Crotonolacton-

xybenzykp-Methoxy-carbonylbenzyl-, p-Methoxybenzhydryl- 3-yl oder Acetamidomethylgruppe.

oder p-Carboxybenzylgruppe in Form der freien Säure, des 65

Esters oder des Natriumsalzes, eine 2,4,6-Trimethylbenzyl-, p- Definition von R3 und R2

Pivaloyloxybenzyl-, p-tert.-Butoxycarbonylbenzyl-, p-Methyl- Gemäss der allgemeinen Formel I kann der Rest R3 ausser benzyl-, p-Benzoyloxybenzyl-, p-Acetoxy benzyl-, p-2-Äthylhex- einem Wasserstoffatom

638 209

12

( 1 ) einen Acylrest (wobei der Rest -OR3 dann generell als Esterrest klassifizierbar ist) oder

(2) einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest oder dergleichen (so dass der Rest -OR3 als Ätherrest klassifizierbar ist)

darstellen. Für die Esterderivate (1) stellt R3 einen wie folgt definierten Acylrest (p = 1) dar. Bei den Ätherderivaten (2)

kann R3 aus denselben Resten ausgewählt werden, wobei jedoch O X

II II

der Carbonylanteil -C- (oder allgemeiner -C-) entfällt (p = 0).

Dabei muss n und m in den untenstehenden Formeln verschieden von Null sein, und R' in der ersten untenstehenden Formel muss über ein C-Atom verknüpft sein.

Somit wird R-' aus den folgenden Resten ausgewählt, wobei sämtliche Symbole nachstehend definiert sind: Der Rest R2 in der Formel I ist ein Acylrest (p = 1) und ebenfalls nachstehend io definiert.

T-'p

•R

irc/T'CcH2i nZR

ja

— (ch_) *~a- (ch-) —y p 2m m TX

Bezüglich der Definition von R3 und R2 kann der Acylrest somit u. a. ein unsubstituierter oder substituierter aliphatischer, aromatischer, heterocyclischer, aliphatischer oder heterocy-clyl-aliphatischer Carbonsäurerest oder ein unsubstituierter oder substituierter Carbamylrest oder Carbothiosäurerest sein. Eine Gruppe von Acylresten kann durch die nachstehende allgemeine Formel dargestellt werden:

X'

11

-C-R

wobei X' ein Sauerstoff- oder Schwefelatomist und R eine der folgenden Bedeutungen hat: ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine substituierte Aminogruppe, wie eine Alkyl- oder Dialkylaminogruppe, wobei der Alkylrest 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatome aufweist, ein unsubstituierter oder substituierter, linearer oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine Mercaptogruppe, ein Aryloxyrest mit typischerweise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Alkenylrest oder Alkinylrest mit typischerweise 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Arylrest, wie eine Phenylgruppe, ein Aralkylrest, wie eine Benzylgruppe, ein Cycloalkylrest mit typischerweise 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Heteroaryl- oder Heteroaralkylrest (mono- oder bicyclisch), wobei der Alkylanteil typischerweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome und der heterocyclische Ring typischerweise 4 bis 10 Atome aufweisen und das Heteroatom (die Heteroatome) ausgewählt ist (sind) aus O, N und S, wobei die vorgenannten Reste unsubstituiert oder substituiert sind, beispielsweise durch OH, SH, SR (R = Nieder-alkyl oder Aryl, wie Phenyl), Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis etwa 6Kohlenstoffatomen, Halogenatome, wie Cl, Br, F oder J, Cyan-, Carboxyl-, Sulfamino-, Carbamoyl-, Sulfonyl-, Azido-, Amino- oder substituierte Aminogruppen, wie Alkylaminogruppen, quaternäre Ammoniumgruppen, wobei der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Halogenalkylreste, wie Trifluormethylgruppen, Carboxyalkyl-, Carbamoylalkyl- oder N-substituierte Carba-moylalkylreste, wobei der Alkylanteil der vorgenannten vier Reste 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatome aufweist, Amidino-, Guani-dino- oder N-substituierte Guanidinogruppen, Guanidino-nie-der-alkylreste oder dergleichen. Typische Beispiele für solche Acylreste sind jene, bei denen R" eine Benzyl-, p-Hydroxybenz-yl-, 4-Amino-4-carboxybutyl-, Methyl-, Cyanmethyl-, 2-Pente-nyl-, n-Amyl-, n-Heptyl-, Äthyl-, 3- oder4-Nitrobenzyl-, Phenä-thyl-, ß,ß-Diphenyläthyl-, Methyldiphenylmethyl-, Triphenyl-methyl-, 2-Methoxyphenyl-, 2,6-Dimethoxyphenyl-, 2,4,6-Tri-

25

30

35

40

45

50

55

methoxyphenyl-, 3,5-Dimethyl-4-isoxazolyl-, 3-Butyl-5-methyl-4-isoxazolyl-, 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl-, 3-(2-Chlorphe-nyl)-5-methyl-4-isoxazolyl-,3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl-, D-4-Amino-4-carboxybutyl-, D-4N-Benzoylamino-

4-carboxy-n-butyl-, p-Aminobenzyl-, o-Aminobenzyl-, m-Ami-nobenzyl-, p-Dimethylaminobenzyl-, (3-Pyridyl)-methyl-, 2-Äthoxy-l-naphthyl-, 3-Carboxy-2-chinoxalinyl-, 3-(2,6-Dichlor-phenyl)-5-(2-furyl)-4-isoxazolyl-, 3-Phenyl-4-isoxazolyl-, 5-Me-thyl-3-(4-guanidinophenyl)-4-isoxazolyl-,4-Guanidinomethyl-phenyl-, 4-Guanidinomethylbenzyl-, 4-Guanidinomethylbenz-yl-, 4-Guanidinobenzyl-, 4-Guanidinophenyl-, 2,6-Dimethoxy-4-guanidino-, o-Sulfobenzyl-, p-Carboxymethylbenzyl-, p-Carba-moylmethylbenzyl-, m-Fluorbenzyl-, m-Brombenzyl-, p-Chlor-benzyl-, p-Methoxybenzyl-, 1-Naphthylmethyl-, 3-Isothiazolyl-methyl-, 4-Isothiazolylmethyl-, 5-Isothiazolylmethyl-, Guanyl-thiomethyl-, 4-Pyridylmethyl-, 5-Isoxazolylmethyl-, 4-Methoxy-

5-isoxazolylmethyl-, 4-Methyl-5-isoxazolylmethyl-, 1-Imidazo-lylmethyl-, 2-Benzofuranylmethyl-, 2-Indolylmethyl-, 2-Phenyl-vinyl-, 2-Phenyläthinyl-, 1-Aminocyclohexyl-, 2- oder 3-Thienyl-aminomethyl-, 2-(5-Nitrofuranyl)-vinyl-, Phenyl-, o-Methoxy-phenyl-, o-Chlorphenyl-, o-Phenylphenyl-, p-Äminomethyl-benzyl-, l-(5-Cyantriazolyl)-methyl-, Difluormethyl-, Dichlor-methyl-, Dibrommethyl-, l-(3-Methylimidazolyl)-methyl-, 2-oder 3-(5-Carboxymethylthienyl)-methyl-, 2- oder 3-(4-Carba-moylthienyl)-methyl-, 2- oder 3-(5-Methylthienyl)-methyl-, 2-oder 3-(Methoxythienyl)-methyl-, 2- oder 3-(4-Chlorthienyl)-methyl-, 2- oder 3-(5-Sulfothienyl)-methyl-, 2- oder 3-(5-Carbo-xythienyl)-methyl-, 3-(l,2,5-Thiadiazolyl)-methyl-, 3-(4-Metho-xy-l,2,5-thiadiazolyl)-methyl-,2-Furylmethyl-,2-(5-Nitrofuryl)-methyl-, 3-Furylmethyl-, 2-Thienylmethyl-, 3-Thienylmethyl-, Tetrazolylmethyl-, Benzamidinomethyl- oder Cyclohexylamidi-nomethylgruppe ist.

Der Acylrest kann auch ein Rest der nachstehenden allgemeinen Formel sein:

60

65

-C(CH2)nZFT

in der X' ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, n 0 bis 4 und Z ein Sauerstoff oder Schwefelatom, eine Carbonylgruppe oder ein eine Stickstoffgruppe darstellen und Ru die vorgenannte Bedeutung hat.

13

638 209

Typische Beispiele für den Substituenten -(CH2)nZRu sind die Allylthiomethyl-, Phenylthiomethyl-, Butylmercapto-methyl-, a-Chlorcrotylmercaptomethyl-, Phenoxymethyl-, Phe-noxyäthyl-, Phenoxybutyl-, Phenoxybenzyl-, Diphenoxyme-thyl-, Dimethylmethoxyäthyl-, Dimethylbutoxymethyl-, Dime-thylphenoxymethyl-, 4-Guanidinophenoxyraethyl-, 4-Pyridyl-thiomethyl-, p-(Carboxymethyl)-phenoxymethyl-, p-(Carboxy-methyl)-phenylthiomethyl-, 2-Thiazolylthiomethyl-, p-(Sulfo)-phenoxymethyl-, p-(Carboxymethyl)-phenylthiomethyl-, 2-Pyri-midinylthiomethyl-, Phenäthylthiomethyl-, l-(5,6,7,8-Tetrahy-dronaphthyl)-oxomethyl-, N-Methyl-4-pyridylthio-, Benzyloxy-, Methoxy-, Äthoxy-, Phenoxy-, Phenylthio-, Amino-, Methyl-amino-, Dimethylamino-, PyridiniummethyKTrimethylammo-niummethyl-, Cyanmethylthiomethyl-, Trifluormethylthiome-thyl-, 4-Pyridyläthyl-, 4-Pyridylpropyl-, 4-Pyridylbutyl-, 3-Imida-zolyläthyl-, 3-Imidazolylpropyl-, 3-Imidazolylbutyl-, 1-Pyrroloä-thyl-, 1-Pyrrolopropyl- und 1-Pyrrolobutylgruppe.

Der Acylrest kann auch ein Rest der nachstehenden allgemeinen Formel sein:

X1

II v

-C-CHR

*w

R

in der Rv die vorgenannte Bedeutung hat und Rw ein Rest, wie eine Amino-, Hydroxyl-, Azido-, Carbamoyl-, Guanidino- oder Amidinogruppe, ein Acyloxyrest, ein Halogenatom (wie ein Chlor-, Fluor-, Brom- oder Jodatom), eine Sulfamino-, Tetrazo-lyl-, Sulfo- oder Carboxylgruppe, ein Carbalkoxyrest, eine Phos-phonogruppe oder dergleichen sein kann.

Typische Beispiele für den Substituenten v

-CHR

fW

R

sind die a-Aminobenzyl-, a-Amino-(2-thienyl)-methyl-, a-(Me-thylamino)-benzyl-, a-Aminomethylmercaptopropyl-, a-Ami-no-3- oder -4-chlorbenzyl-, a-Amino-3- oder -4-hydroxybenzyl-, a-Amino-2,4-dichlorbenzyl-, a-Amino-3,4-dichlorbenzyl-, D(-)-a-Hydroxybenzyl-, a-Carboxybenzyl-, a-Amino-(3-thie-nyl)-methyl-, D(-)-a-Amino-3-chlor-4-hydroxybenzyl-, a-Ami-no-(cyclohexyl)-methyl-, a-(5-Tetrazolyl)-benzyl-,2-Thienylcar-boxymethyl-, 3-Thienylcarboxymethyl-, 2-Furylcarboxymethyl-, 3-Furylcarboxymethyl-, a-Sulfaminobenzyl-, 3-Thienylsulfami-nomethyl-, a-(N-Methylsulfamino)-benzyl-, D(-)-2-Thienylgu-anidinomethyl-, D(-)-a-Guanidinobenzyl-, a-Guanylureido-benzyl-, a-Hydroxybenzyl-, a-Azidobenzyl-, a-Fluorbenzyl-, 4-(5-Methoxy-l,3-oxadiazolyl)-aminomethyl-,4-(5-Methoxy-l,3-oxadiazolyl)-hydroxymethyl-, 4-(5-Methoxy-l,3-sulfadiazoIyI)-hydroxymethyl-, 4-(5-Chlorthienyl)-aminomethyl-, 2-(5-Chlor-thienyl)-hydroxymethyl-, 2-(5-Chlorthienyl)-carboxymethyl-, 3-( 1,2-Thiazolyl)-aminomethyl-, 3-(l-2-Thiazolyl)-hydroxyme-thyl-, 3-(l,2-Thiazolyl)-carboxymethyl-, 2-(l,4-Thiazolyl)-ami-nomethyl-, 2-(l,4-Thiazolyl)-hydroxymethyl-, 2-(l,4-Thiazolyl)-carboxymethyl-, 2-Benzothienylaminomethyl-, 2-BenzothienyI-hydroxymethyl-, 2-Benzothienylcarboxymethyl-, a-Sulfobenz-yl-, a-Phosphonobenzyl-, a-Diäthylphosphono- und a-Mono-äthylphosphonogruppe.

Weitere geeignete Acylreste dieser Klasse, wobei X' ein Sauerstoffatom ist, sind die Reste der nachstehenden allgemeinen Formel:

10

0

1 v w -cchr r

Rv ist ein Wasserstoff- oder Halogenatom (wie ein Chlor-,

Fluor-, Brom- oder Jodatom), oder eine Amino-, Guanidino-, Phosphono-, Hydroxyl-, Tetrazolyl-, Carboxyl-, Sulfo- oder Sul-faminogruppe und Rw eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe, ein mono- oder bicyclischer heterocyclischer Rest (Hete-rocyclylrest) mit mindestens einem Sauerstoff-, Schwefel- und/ oder Stickstoffatom im Ring, wie eine Furyl-, Chinoxalyl-, Thienyl-, Chinolyl-, Chinazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Tetra-zolyl-, Oxadiazolyl- oderThiadiazolylgruppe, ein substituierter heterocyclischer Rest, eine Phenylthio- oder Phenyloxygruppe, 15 ein Nieder-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine hetero-cyclische oder substituierte heterocyclische Thiogruppe oder eine Cyangruppe. Die Substituenten der Reste Rv und Rw können Halogenatome oder Carboxymethyl-, Guanidino-, Gu-anidinomethyl-, Carboxamidomethyl-, Aminomethyl-, Nitro-, 20 Methoxy- oder Methylgruppen sein. Wenn Rv ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-, Amino- oder Carboxylgruppe und Rw eine Phenylgruppe oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocycli-schen Ring mit einem oder zwei Schwefel-, Sauerstoff- und/oder Stickstoff-Heteroatom(en), wie eine Tetrazolyl-, Thienyl-, Furyl- oder Phenylgruppe, darstellen, ergeben sich folgende typische Beispiele für geeignete Acylreste: Phenylacetyl-, 3-Brom-phenylacetyl-, p-Aminomethylphenylacetyl-, 4-Carboxymethyl-phenylacetyl-, 4-Carboxyamidomethylphenylacetyl-, 2-Furyl-acetyl-, 5-Nitro-2-furylacetyl-, 3-Furylacetyl-, 2-Thienylacetyl-, 5-Chlor-2-thienylacetyl-, 5-Methoxy-2-thienylacetyl-, a-Guani-dino-2-thienylacetyl-, 3-Thienylacetyl-,2-(4-Methylthienyl)-ace-tyl-, 3-Isothiazolylacetyl-, 4-Methoxy-3-isothiazolylacetyl-, 4-Isothiazolylacetyl-,3-Methyl-4-isothiazolylacetyl-,5-Isothiazo-lylacetyl-,3-Chlor-5-isothiazolylacetyl-,3-Methyl-l,2,5-oxadia-zolylacetyl- ,1,2,5-Thiadiazolyl-4-acetyl-, 3-Methyl-l ,2,5-thia-diazolylacetyl-, 3-Chlor-l,2,5-thiadiazolylacetyl-, 3-Methoxy-1,2,5-thiadiazolylacetyl-, Phenylthioacetyl-, 4-Pyridylthioace-tyl-, Cyanacetyl-, 1-Tetrazolylacetyl-, a-Fluorphenylacetyl-, 3-Phenylglycyl-, 4-Hydroxy-D-phenylglycyl-, 2-Thienylglycyl-, 3-Thienylglycyl-, Phenylmalonyl-, 3-Chlorphenylmalonyl-, 2-Thie-nylmalonyl-, 3-Thienylmalonyl-, a-Phosphonophenylacetyl-, a-Aminocyclohexadienylacetyl-, a-Sulfaminophenylacetyl-, a-Hy-droxyphenylacetyl-, a-Tetrazolylphenylacetyl- und a-Sulfophe-nylacetylgruppe.

R3 und R2 können ferner ein schwefelhaltiger Rest (1) oder phosphorhaltiger Rest (2) sein:

25

30

35

40

45

50

55

(0)m n

-S-Y (0)n

(1)

(X)n t

-P-Yf t

y»

(2)

wobei bezüglich 1 m und n j eweils 0 oder 1 und Y OeM®, 60 -N(Rx)2 oder Rx sind, wobei M© ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallkation oder eine organische Base (bzw. ein davon abgeleiteter Rest) ist und Rx einen Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Heteroarylrest darstellt. Bezüglich 2 ist X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, n hat den Wert 0 oder 1 und Y' und Y" sind jeweils 65 O©M0, -N(Rx)2, Rx oder ZRX, wobei alle Symbole die vorgenannten Bedeutungen haben. Y' und Y" einschliesslich der Reste Rx können auch unter Bildung cyclischer Ester-, Ester/Amid-oder Amidfunktionen bzw. -gruppen miteinander verknüpft

638 209

14

sein. Spezielle Beispiele für die Reste 1 sind die Methylsulfonyl-, p-Nitrophenylsulfonyl-, p-ChlorphenylsuIfinyl-, o-Nitrophenyl-sulfenyl-, Sulfamoyl-, Dimethylsulfamoyl- und Sulfogruppe. Spezielle Beispiele für die Reste 2 sind die Dimethoxyphosphi-no-, Dibenzyloxyphosphino-, Dihydroxyphosphino-, Dimetho-xyphosphinyl-, Dimethoxyphosphinothioyl-, Dibenzyloxyphos-phinyl- und Dihydroxyphosphinylgruppe.

Eine besonders interessante Klasse von Acylresten sind die herkömmlichen N-Acyl-Schutzgruppen, wie die Carbobenzyl-oxygruppe, ringsubstituierte Carbobenzyloxygruppen, z. B. die o- oder p-Nitrocarbobenzyloxy- oder p-Methoxycarbobenzylo-xygruppe, die Chloracetyl-, Bromacetyl-, Phenylacetyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Trifluoracetyl-, Bromäthoxycarbonyl-, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl-, Dichloracetyl-, o-Nitrophenylsul-fenyl-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-, Brom-tert.-butoxycarbo-nyl-oderPhenoxyacetylgruppe. Nicht-Acylschutzgruppen, wie Tri-nieder-alkylsilylreste, z. B. die Trimethylsilylgruppe, oder die tert.-Butyldimethylgruppe sind ebenfalls geeignet.

Folgende Gruppen gemäss vorstehender Definition für die

Acylreste werden bevorzugt: die Formyl-, Propionyl-, Butyryl-, Chloracetyl-, Methoxyacetyl-, Aminoacetyl-, Methoxycarbo-nyl-, Äthoxycarbonyl-, Methylcarbamoyl-, Äthylcarbamoyl-, Phenylthiocarbonyl-, 3-Aminopropionyl-, 4-Aminobutyryl-, N-Methylaminoacetyl-, N,N-Dimethylaminoacetyl-, N,N,N-Tri-methylaminoacetyl-, 3-(N,N-Dimethyl)-aminopropionyl-, 3-(N,N,N-Trimethyl)-aminopropionyl-,N,N,N-Triäthylamino-acetyl-, Pyridiniumacetyl-, Guanidinoacetyl-, 3-Guanidinopro-pionyl-, N3-Methylguanidinopropionyl-, Hydroxyacetyl-, 3-Hy-droxypropionyl-, Acryloyl-, Propionyl-, Malonyl-, Phenoxycar-bonyl-, Amidinoacetyl-, Acetamidinoacetyl-, Amidinopropio-nyl-, Acetamidinopropionyl-, Guanylureidoacetyl-, Guanylcar-bamoyl-, Carboxymethylaminoacetyl-, Sulfoacetylaminoacetyl-, Phosphonoacetylaminoacetyl-,. N3-Dimethylaminoacetamidino-15 propionyl-, Ureidocarbonyl-, Dimethylaminoguanylthioacetyl-, 3-(l-Methyl-4-pyridinium)-propionyl-,3-(5-Aminoimidazol-l-yl)-propionyl-, 3-Methyl-l-imidazoliumacetyl-, 3-Sydnonylace-tyl-, o-Aminomethylbenzoyl- und o-Aminobenzoylgruppe und die nachstehenden Gruppen:

xo

O

II

-P(OCH3)2 f s

II

-P (OCH,)

3 2

S

II xOCH. -P vQNa

S

II

•p[nick-!2;

0

Ii

-P-N{CH7K XGNa J *

I?

-p[n(ch3)2j2

-p-n(ch3)2

Ofia.

Eine besonders bevorzugte Klasse von Acylresten sind die endständig substituierten Acylreste, deren Substituent eine basische Gruppe ist, beispielsweise eine unsubstituierte oder substituierte Amino-, Amidino-, Guanidino- oder Guanylgruppe oder ein unsubstituierter oder substituierter stickstoffhaltiger mono-oder bicyclischer (aromatischer oder nicht-aromatischer) heterocyclischer Rest, wobei das (die) Heteroatome(e) ausser Stickstoff (ein) Sauerstoff- oder Schwefelatom(e) ist (sind). Derartige bevorzugte substituierte Acylreste können durch die nachstehende allgemeine Formel wiedergegeben werden:

0

-C(CH2)m-A-(CH,)„-y

40

45

50

6 Kohlenstoffatomen, ein Nieder-alkoxy-nieder-alkylrest, wobei der Alkoxyanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome und der Alkylanteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, ein Cycloalkyl- oder Cycloal-kylalkylrest, wobei der Cycloalkylanteil 3 bis 6 Kohlenstoffatome und der Alkylanteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen; zwei Reste R können auch zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unter Bildung eines 3 bis 6 Atome aufweisenden Rings verknüpft sein;

2) Eine Aminogruppe oder substituierte Amidinogruppe:

Z'

-N=C-N(R ) n

2 'n in der m und n jeweils eine ganze Zahl von 0 bis 5, A ein Sauerstoffatom, NR' (R' ist ein Wasserstoffatom oder ein Nie-der-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), ein Schwefelatom oder eine einfache Bindung und Y einen der nachstehenden Reste darstellen:

1) Eine Aminogruppe oder substituierte Aminogruppe

-N(RV)

© v oder -N(R )

worin die Reste Rv jeweils unabhängig voneinander folgende Bedeutungen haben: ein Wasserstoffatom (N(R')2 (R' ist ein Wasserstoffatom oder ein Nieder-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), ein Nieder-alkyl- oderNieder-alkoxyrest mit 1 bis

17 ^

R

in der die Reste Rz unabhängig voneinander j eweils folgende 55 Bedeutungen haben: ein Wasserstoffatom, N(R')2 (R' ist ein Wasserstoffatom oder ein Nieder-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) , ein Nieder-alkyl- oder Nieder-alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Nieder-alkoxy-nieder-alkylrest, wobei der Alkoxyanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome und der Alkylanteil 2 60 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen (wenn der Nieder-alkoxy-nieder-alkylrest an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, enthält der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome), oder ein Cy cloalky 1-oder Cycloalkylalkylrest, wobei der Alkylanteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, zwei Reste R können auch zusammen mit 65 den Atomen, an welche sie gebunden sind, unter Bildung eines 3 bis 6 Atome aufweisenden Rings verknüpft sein;

3) Eine Guanidinogruppe oder substituierte Guanidinogruppe:

15

638 209

-NH-C-N(R*)

» z NR

in der Rz wie vorstehend unter 2) definiert ist;

4) Eine Guanylgruppe oder substituierte Guanylgruppe:

-C=NRZ ' z

N(R"\2

in der Rz wie vorstehend unter 2) definiert ist; oder

5) ein stickstoffhaltiger monocyclischer oder bicyclischer (aromatischer oder nicht-aromatischer) heterocyclischer Rest mit 4 bis 10 Kern- oder Ringatomen, wobei das (die) Heteroatom(e) ausser Stickstoff (ein) Sauerstoff- und/oder Schwefelatom(e) ist 5 (sind). Typische Beispiele für solche heterocyclische Reste sind folgende Reste (R' ist ein Wasserstoffatom oder ein Nieder-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen):

+

638 209 16

Bevorzugt werden ferner folgende spezielle Acylreste dieser Es sei jedoch festgestellt, dass erfindungsgemäss jeder beliebi-

Klasse: ge Acylrest verwendbar ist und somit von der Erfindung umfasst

0 NH

fi

NH

II

-CCH2CH2NÏ1C-H

■CCH2CH2C-NH2

wird.

|| k Die vorgenannten Ausgangsverbindungen werden zweckmäs-

-CCH TH sigaus einemN-geschütztenThienamycinderivat hergestellt,

. 2 2 3 beispielsweise aus einem N-acylierten Thienamycin (1)

10

15

ï-h-

rOH

1f

-NHR

-cooh

O NH

II II i

-CCH2CH2NHC-NH,

wobei R2 eine leicht abspaltbare Schutzgruppe, wie eine Carbo-

_ 20 benzyloxygruppe, eine ringsubstituierte Carbobenzyloxygruppe,

I. wie eine o- oder p-Nitrocarbobenzyloxy- oder p-Methoxycarbo-

11 benzyloxygruppe, eine Chloracetyl-, Bromacetyl-, Phenylace-

-CCH2CH2N(CH3)2 tyl- , tert.-Butoxycarbonyl-, Trifluoracetyl-, Bromäthoxycarbo-

nyl-, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl-, Dichloracetyl-, o-Nitrophe-

25 nylsulfenyl-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-, Brom-tert.-butoxy-

0 . carbonyl-oder Phenoxyacetylgruppe, darstellt; Nicht-Acyl-

[I (+/ schutzgruppen, wieeinTri-nieder-alkylsilylrest,z. B. eine Tri-

—PCH_CII0N (CH- ) methylsilyl-oder tert.-Butyldimethylsilylgruppe, sind ebenfalls

3 3 geeignet. Die am meisten bevorzugten N-Schutzgruppen R2 sind

30 die (unsubstituierte) Carbobenzyloxygruppe und substituierte

NH Carbobenzyloxygruppen der allgemeinen Formel:

II

35

0 KU

J II

C CH 2 C H 2 C H 2 N n C CH ^ in der 0 bis 2 (wenn n den Wert 0 hat, ist R' ein Wasserstoffatom)

40 und R' einen Nieder-alkoxyrest oder eine Nitrogruppe bedeuten q sowie die Brom-tert.-butoxycarbonylgruppe.

il s-* Die abschliessende N-Deblockierung ( Abspaltung der N-

11 Schutzgruppe) zur Herstellung der Verbindungen (Ia), (Ib) oder

~ C CH 2 CH 2 CH z'N [ CH^ ) ^ (Ic) erfolgt nach einer der zahlreichen bekannten Methoden,

45 beispielsweise durch Hydrolyse oder Hydrierung. Im Falle einer Hydrierung arbeitet man zweckmässig mit einem Lösungsmittel 9, _ (wie einem niederen Alkanol) und in Gegenwart eines Hydrier-

|| katalysators, wie von Palladium, Platin oder deren Oxiden.

-C CH. H _ CH ( CH ~ ) _ Das N-acylierte Zwischenprodukt (1) wird dadurch herge-

J * 50 stellt, dass man Thienamycin (II) mit einem Acylierungsmittel,

beispielsweise einem Acylhalogenid oder Acylanhydrid, wie 0 einem aliphatischen, aromatischen, heterocyclischen, araliphati-

II sehen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäurehalogenid

• C CH S — C oder -anhydrid zur Umsetzung bringt. Man kann auch andere

^ ^NH 55 Acylierungsmittel verwenden, z.B. gemischte Carbonsäurean-

2 hydride und insbesondere Nieder-alkylester von gemischten

Carbonsäure/Kohlensäure-Anhydriden (carboxylic-carbonic an-fj hydrides). Auch Carbonsäuren in Gegenwart eines Carbodiimids

11 H (wie von 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid) und aktivierte Ester von

ÇÇH 2 S—CH2—Qf 60 Carbonsäuren (wie der p-Nitrophenylester) sind verwendbar.

X^H , Solche N-acylierten Thienamycin-Ausgangsverbindungen sind in

3 der vorgenannten USA-Patentanmeldung Ser. No. 733 653 (P

2652675) ausführlich beschrieben. O Die Acylierung kann bei Temperaturen im Bereich von etwa

II ^NH 65 —20 bis etwa 100° C durchgeführt werden; man arbeitet jedoch

CCH -0—CF vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich von— 9bis25°C.

2 2 Man kann jedes beliebige, im wesentlichen inerte Lösungsmittel,

3 in welchem die Reaktanten löslich sind, verwenden. Beispiele für

17

638 209

geeignete Lösungsmittel sind polare Lösungsmittel, wie Wasser, Alkohole oder polare organische Lösungsmittel im allgemeinen, wie Dimethylformamid, Hexamethylphosphoramid, Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, heterocyclische Amine, z.B. Pyridin, Äthylacetat, wässrige Mischungen der vorgenannten Verbindungen sowie halogenierte Lösungsmittel, z. B. Me-

thylendichlorid oder Chloroform. Die Umsetzung wird während eines Zeitraums von etwa 5 min bis höchstens 3 h durchgeführt; im allgemeinen reicht jedoch eine Reaktionszeit von etwa 30 min bis etwa 1 h aus. Die nachstehende Reaktionsgleichung erläutert 5 das Verfahren unter Anwendung eines Carbonsäurehalogenids sc^G^NH.

■ COO^

(II)

Acylhalogenid >

ch2ch£ïkr2 cooh

Man erhält jedoch ähnliche Produkte, wenn man ein Carbonsäureanhydrid oder ein anderes funktionell gleichwertiges Acylierungsmittel einsetzt.

Wenn man bei der vorgenannten Acylierung ein Säurehaloge-nid (geeignete Halogenide sind die Chloride, Jodide oder Bromide) oder Anhydrid einsetzt, führt man die Umsetzung in Wasser oder einem wässrigen Gemisch eines polaren organischen Lösungsmittels (wie Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Acetonitril) und in Gegenwart einer geeigneten Akzeptorbase (wie NaHC03, MgO, NaOH oder K2HP04)

durch.

Bei den hier beschriebenen Reaktionen ist es im allgemeinen nicht notwendig, die 2-Carboxylgruppe oder die 1 '-Hydroxylgruppe zu schützen. Wenn das Acylierungsmittel jedoch übermässig wasserempfindlich ist, führt man die Acylierung zuweilen vorteilhafterweise in einem nicht-wässrigen Lösungsmittelsystem durch, Triorganosilylderivate (oder Zinnderivate) von

Thienamycin ergeben rasch das tris-Triorganosilylderivat, z. B. tris-Trimethylsilyl-thienamycin Th(TMS)3 ;

20

25

30

35

Th.

otms nhtms cootms

Solche Derivate, die in organischen Lösungsmitteln leicht löslich sind, werden zweckmässig durch Umsetzung von Thienamycin mit einem Überschuss von Hexamethyldisilazan und einem stöchiometrischen Anteil von Trimethylchlorsilan bei 25°C unter kräftigem Rühren in einer Stickstoffatmosphäre hergestellt. Nach Abzentrifugieren des gebildeten Ammoniumchlorids und Abdampfen des Lösungsmittels erhält man das gewünschte Silylderivat.

Die Zwischenprodukte (Ib) werden gemäss nachstehendem Reaktionsschema hergestellt (es sei jedoch festgestellt, dass auch eine direkte Veresterung ohne Schutz der Aminogruppe möglich ist):

Th-

roh

? '

NHR^ cooh 1

-> Th-

OH Schutzgrup-penabspal-

NHH2' j Ih.

^-COXR lb roh nh2 Lcqxr4 (ib)

Alle Symbole im obigen Reaktionsschema haben die vorgenannten Bedeutungen.

Die Reaktion (1)—>(Ib) erfolgt nach herkömmlichen Verfahren. Zu diesen Methoden gehören:

1) Die Umsetzung von 1 (oder II; Thienamycin) mit einem Diazoalkan (wie Diazomethan, Phenyldiazomethan oder Diphe-nyldiazomethan) in einem Lösungsmittel (wie Dioxan, Äthylacetat oder Acetonitril) während eines Zeitraums von wenigen Minuten bis 2 h bei Temperaturen von 0° C bis zur Rückflusstemperatur;

2) Die Umsetzung eines Alkalimetallsalzes von 12 mit einem aktivierten Alkylhalogenid (wie Methyljodid, Benzylbromid, m-Phenoxybenzylbromid, p-tert.-Butylbenzylbromid oder Pivaloy-loxymethylchlorid). Die Umsetzung wird zweckmässig in Lösungsmitteln (wie Hexamethylphosphoramid) während eines Zeitraums von wenigen Minuten bis 4 h bei Temperaturen von 0 bis 60°C durchgeführt;

55

3) Die Umsetzung von 1 mit einem Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Benzylalkohol. Die Reaktion kann in Gegenwart eines Carbodiimids (wie Dicyclohexylcarbodiimid) als Kondensationsmittel durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel bei der während 15 min bis 18 h bei Temperaturen von 0° C bis zur Rückflusstemperatur durchgeführten Umsetzung sind z.B. CHC13, CH3CHC12 und CH2C12.

60 4) Die Umsetzung eines N-acylierten Säureanhydrids 1 (hergestellt durch Umsetzung der freien Säure 1 mit einem Säurechlorid, wie Chlorameisensäureäthylester oder -benzylester) mit einem Alkohol (z.B. den unter 3) angeführten Alkoholen) unter denselben Reaktionsbedingungen wie vorstehend für 3) angege-65 ben. Das Anhydrid wird durch Umsetzung von 1 mit dem

Säurechlorid in einem Lösungsmittel (wie Tetrahydrofuran oder CH2C12 während 15 min bis 10 h bei Temperaturen von 25° C bis zur Rückflusstemperatur hergestellt;

638 209

18

5) Die Umsetzung labiler Ester von 1 (wie das Trimethylsilyl-oder Dimethyl-tert.-butylsilylesters) mit R4X" (wobei X" ein Halogenatom, wie ein Brom- oder Chloratom, ist und R4 die vorgenannte Bedeutung hat) in einem Lösungsmittel (wie THF

oder CH2C12) während 15 min bis 16 h bei Temperaturen von 0° C bis zur Rückflusstemperatur. Die Umsetzung erfolgt beispielsweise nach folgendem Reaktionsschema:

Th

■OTMS

ìTMS N-Acylierun&

uCOOTMS 3

rOTMS

Th - NR THS

•cootms

Veresterung

> Th

- OTMS

■ COOI

:>is milde Hydrolyse

Th

Im obigen Reaktionsschema bedeutet TMS einen Triorganosi-lylrest, wie eine Trimethylsilylgruppe, während alle anderen Symbole die vorgenannten Bedeutungen haben.

Die erfindungsgemässen Amide werden am zweckmässigsten durch Umsetzung des Säureanhydrids von (Ib) (X = O, R = Acyl) mit Ammoniak oder einem ausgewählten Amin (z.B. einem der vorstehend aufgeführten Alkyl-, Dialkyl-, Aralkyl-oder heterocyclischen Amine) hergestellt.

Die vorgenannten Veresterungsmethoden sind auf dem verwandten Gebiet der bicyclischen ß-Lactam-Antibiotika und

—OH

NHR

LCOOR

25

30

überhaupt generell auf dem organischen Synthesesektor gebräuchlich. Es sei festgestellt, dass die Reaktionsparameter bei der Herstellung der erfindungsgemäss als Ausgangsverbindun-gen geeigneten N-acylierten Carboxylderivate (Ib) nicht übermässig kritisch sind.

Die Ausgangsverbindungen (Ia) und (Ic) werden zweckmässig durch Veresterung oder Verätherung der sekundären Hydroxylgruppe von lb nach irgendeiner der verschiedenen bekannten einschlägigen Methoden hergestellt. Zu diesen Verbindungen gehören:

Tfl-

OH

-nhr'

,CQXR

ÀP

Th-

-OR3

NHR'

COXR*

1) Zur Herstellung der Äthervarianten bzw. -derivate der Erfindung, die säurekatalysierte Reaktion von lb mit einem Diazoalkan (wie Diazomethan, Phenyl diazomethan oder Diphe-nyldiazomethan) in einem inerten Lösungsmittel (wie Dioxan, Tetrahydrofuran, einem Halogenkohlenwasserstoff, z.B. CH2C12, oder Äthylacetet) in Gegenwart einer katalytischen Menge einer starken Säure oder Lewis-Säure (wie von Toluolsul-fon-, Trifluoressig- oder Fluoborsäure oder Bortrifluorid) während eines Zeitraums von wenigen Minuten bis 2 h bei Temperaturen von —78 bis 25° C.

2) Zur Herstellung der Ätherderivate der Erfindung, die Umsetzung von lb mit einem Alkylierungsmittel, wie einem aktiven Halogenid, z. B. Methyljodid, Benzylbromid oder m-Phenoxybenzylbromid, oder einem Alkylsulfonat, z.B. Dime-thylsulfat, DiäthylsulfatoderMethylfluorsulfonat, in Gegenwart einer zur Bildung des Alkoholats-Anions von (Ib) befähigten starken Base. Beispiele für geeignete Basen sind die Alkali- und Erdalkalimetalloxide und -hydroxide, Alkalimetallalkoxide, wie Kalium-tert.-butylat, tertiäre Amine, wie Triäthylamin, Alkali-metallalkyle und -aryle, wie Phenyllithium und Alkalimetallami-de, wie Natriumamid. Als Lösungsmittel eignen sich beliebige inerte wasserfreie Lösungsmittel, wie tert.-Butanol, Dimethyl-

50

55

formamid, Tetrahydrofuran, Hexamethylphosphoramid oder Dioxan; die Umsetzung erfolgt während eines Zeitraums von wenigen Minuten bis 4 h bei Temperaturen von —78 bis 25°C.

3) Zur Herstellung der Esterderivate der Erfindung, die Umsetzung von lb mit einem beliebigen der vorgenannten Acylreste (in Form der betreffenden Säure). Diese Reaktion kann in Gegenwart eines Carbodiimids (wie von Dicyclohexyl-carbodiimid) als Kondensationsmittel durchgeführt werden. Als Lösungsmittel eignen sich beliebige inerte Lösungsmittel, wie CHCI3, CH2C12, Dimethylformamid, Hexamethylphosphoramid, Aceton oder Dioxan; die Umsetzung erfolgt während 15 min bis 12 h bei Temperaturen von 0 bis 60° C;

60 4) Zur Herstellung der Esterderivate der Erfindung, die Umsetzung von lb mit einem Acylhalogenid oder Säureanhydrid, wobei der Acylanteil vorstehend beschrieben ist. Wenn man bei der vorgenannten Acylierung ein Säurehalogenid (geeignete Halogenide sind die Chloride, Jodide oder Bromide) oder 65 ein Säureanhydrid verwendet, führt man im allgemeinen die Umsetzung in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel (wie Aceton, Dioxan, Methylendichlorid, Chloroform oder Dimethylformamid) in Gegenwart einer geeigneten Akzeptorbase

19

638 209

(wie NalICOì, MgO, Triäthylamin oder Pyridin) während 1 bis 4 h bei Temperaturen von 0 bis 40°C durch.

Spezielle Beispiele für geeignete Acylhalogenide und -anhy-dridesind Essigsäureanhydrid, Bromessigsäureanhydrid, Pro-pionsäureanhydrid, Benzoylchlorid, Phenylacetylchlorid, Azi-doacetylchlorid, 2-Thienylacetylchlorid, 2-, 3- und 4-Nicoti-nylchlorid, p-Nitrobenzoylchlorid, 2,6-Dimethoxybenzoylchlo-rid, 4-Guanidinophenylacetylchlorid-hydrochlorid, Methansul-fonylchlorid, Dibenzylphosphorochloridat, Dimethylthiopho-sphorchloridat, 2-Furoyläthylkohlensäureanhydrid, Chlorameisensäuremethylester und Bis-(p-nitrobenzyl)-phosphorchlo-ridat;

Th

3

OR

NHR -coxr4

2

/v

5) Zur Herstellung der Esterderivate der Erfindung, die Umsetzung von lb mit einem geeignet substituierten Keten oder Isocyanat, wie Keten selbst, Dimethylketen, Methylisocyanat, Methylisothiocyanat oder Chlorsulfonylisocyanat. Als Lösungs-5 mittel eignen sich z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran und Chloroform; die Umsetzung erfolgt während 15 min bis 18 h bei Temperaturen von —70 bis 60°C.

Das Zwischenprodukt 2 wird dann zur Herstellung der Ausgangsverbindung (Ic) N-deblockiert (von der N-Schutzgruppe io befreit). Aus der Verbindung (Ic) wird die Verbindung (Ia) durch Abspaltung der Carboxyl-Schutzgruppe hergestellt:

Th-

OR

■nh2

i-coxk4 (ic )

Th

-OR3

-nh2 l_cooh (ia)

Die Ausgangsverbindung (Ia) wird zweckmässig und vorzugsweise erhalten, wenn X ein Sauerstoffatom und R4 eine leicht abspaltbare Carboxyl-Schutzgruppe (vgl. oben) sind. Die Ausgangsverbindung (Ia) wird durch Schutzgruppenabspaltung nach irgendeiner der verschiedenen bekannten Methoden, wie durch Hydrolyse oder Hydrierung, hergestellt. Bei Verwendung der bevorzugten Carboxyl-Schutzgruppen (vgl. unten) erfolgt die Deblockierung vorzugsweise durch Hydrierung, wobei das Zwischenprodukt (Ic oder 2) in einem Lösungsmittel (wie einem niederen Alkanol) in Gegenwart eines Hydrierkatalysators (wie von Palladium, Platin oder deren Oxiden) hydriert wird.

In diesem Zusammenhang sei festgestellt, dass zu geeigneten «Schutzgruppen» R4 die Gruppen der vorgenannten Unterklassen gehören, beispielsweise Aralkyl-, Halogenalkyl-, Alkanoylo-xyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Alkenyl-, substituierte Alkyl- oder Aral-koxyalkylreste sowie auch Alkylsilylreste, bei denen der Alkylanteil 1 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist. Spezielle Beispiele für geeignete Schutzgruppen R4 sind die Benzyl-, Phenacyl-, p-Nitrobenzyl-, Methoxymethyl-, Trichloräthyl-, Trimethylsilyl-, Tributylzinn-, p-Methoxybenzyl- und Benzhydrylgruppe. Diese Schutzgruppen werden bevorzugt, da sie auf demCephalosporin-und Penicillingebiet generell als leicht abspaltbare Schutzgruppen bekannt sind.

Die bevorzugten Carboxyl-Schutzgruppen R4 sind die Benzylgruppe und substituierte Benzylgruppe der allgemeinen Formel:

25

30

35

40

(R )

n in der n 0 bis 2 (wenn n den Wert 0 hat, ist R'1 ein Wasserstoffatom) und Rs als Substituent einen Nieder-alkoxyrest oder eine Nitrogruppe darstellen.

Normalerweise besteht die letzte Stufe bei der Synthese der erfindungsgemässen Verbindungen in der vorgenannten N-Acy-lierung (III—>1). Diese N-Acylierung erfolgt exakt in der vorstehend für die Einführung von R2' (vgl. die vorgenannte Struktur 1 ), ausser dass an die Stelle von R2 der vorstehend definierte Acylrest R2 tritt. Auch die Einführung bzw. die Bildung von R3 und/oder -COXR4 kann nach der Einführung der Reste R1 und R" am Amino-Stickstoff von (1) erfolgen, wodurch weitere Derivate von (I) erhalten werden. Die Synthese dieser Derivate erfolgt exakt in der vorstehend für die Herstellung von (la), (lb) und (lc) beschriebenen Weise.

Die erfindungsgemässen Verbindungen (I) bilden mit anorganischen und organischen Basen eine Vielzahl von pharmakologisch verträglichen Salzen. Beispiele dafür sind Metallsalze, die sich von Alkali- oder Erdalkalihydroxiden, -carbonaten oder -bicarbonaten ableiten, und Salze, die sich von primären, sekundären oder tertiären Aminen, z.B. Monoalkylaminen, Dialkyl-aminen, Trialkylaminen, Nieder-alkanolaminen, Di-nieder-alk-anolaminen, Nieder-alkylendiaminen, N,N-Diaralkyl-nieder-al-kylendiaminen, Aralkylaminen, aminosubstituiertenNieder-al-kanolen,N,N-di-nieder-alkylaminosubstituiertenNieder-alka-nolen, amino-, polyamino- oder guanidinosubstituierten Nieder-alkan(carbon)säuren oder stickstoffhaltigen heterocyclischen Aminen, ableiten. Typische Beispiele sind Salze, die sich von Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Ka-liumcarbonat, Kaliumhydroxid, Calciumcarbonat, Trimethyl-amin, Triäthylamin, Piperidin, Morpholin, Chinin, Lysin, Protamin, Arginin, Procain, Äthanolamin, Morphin, Benzylamin, Äthylendiamin, N,N-Dibenzyläthylendiamin, Diäthanolamin, Piperazin, Dimethylaminoäthanol, 2-Amino-2-methyl-l-propa-nol, Theophyllin oder N-Methylglucamin, ableiten. Säureadditionssalze, z. B. mit Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, 45 Schwefel-, Salpeter-, Toluol-p-sulfon- oder Methansulfonsäure, sind in solchen Fällen ebenfalls verwendbar, bei denen der Acylrest eine basische Gruppe enthält.

Die Salze können Monosalze, wie das durch Umsetzung von 1 Äquivalent Natriumhydroxid mit 1 Äquivalent des Produkts (I) 50 erhaltene Mononatriumsalz, oder gemischte Disalze sein. Letztere können durch Umsetzung von 1 Äquivalent einer Base mit einem zweiwertigen Kation (wie Calciumhydroxid) mit 1 Äquivalent des Produkts (I) erzeugt werden. Die erfindungsgemässen Salze sind pharmakologisch verträgliche, nicht-toxische Derivats te, welche als Wirkstoffe in geeigneten Einzeldosierungsformen von Arzneimitteln eingesetzt werden können. Man kann diese Salze auch mit anderen Wirkstoffen kombinieren, um Arzneimittel mit einem breiten Wirkungsspektrum zu erhalten.

Die neuen Thienamycinderivate der vorliegenden Erfindung 60 sind wertvolle antimikrobielle Substanzen, die gegenüber verschiedenen gram-positiven und gram-negativen pathogenen Mikroorganismen wirksam sind. Die freie Säure und insbesondere deren Salze, wie die Amin- oder Metallsalze (speziell die Alkali-metall- oder Erdalkalimetallsalze) sind wertvolle Bakterizide 65 und können zur Beseitigung empfänglicher pathogener Mikroorganismen von ärtzlichen und zahnärtzlichen Geräten, zur Abtrennung von Mikroorganismen und für therapeutische Zwecke in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden. Für den

638 209

20

letzteren Zweck können pharmakologisch verträgliche Salze mit anorganischen und organischen Basen, wie sie für die Verabreichung von Penicillinen und Cephalosporinen gebräuchlich sind, verwendet werden. Salze, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze oder Salze von primären, sekundären und tertiären Ami- 5 nen, sind z. B. für diesen Zweck geeignet. Diese Salze können mit pharmakologisch verträglichen flüssigen und festen Verdünnungsmitteln bzw. Trägern zu geeigneten Einzeldosierungsformen, wie Pillen, Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Sirups oder Elixieren, deren Herstellung in üblicher Weise erfolgen kann, 10 kombiniert werden.

Die neuen Verbindungen sind-wie erwähnt-wertvolle, gegenüber verschiedenen gram-positiven und gram-negativen Bakterien wirksame Antibiotika, welche demgemäss in der Human- und Veterinärmedizin Verwendung finden. Man kann 15 die erfindungsgemässen Verbindungen daher als antibakterielle Wirkstoffe zur Behandlung von Infektionen verwenden, die durch gram-positive oder gram-negative Bakterien hervorgerufen werden, z. B. gegen Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Bacillus substilis, Salmonella typhosa, 20 Pseudomonas und Bacterium proteus. Die erfindungsgemässen antibakteriellen Verbindungen können ferner als Tierfutterzusätze, Konservierungsmittel für Lebensmittel und Desinfektionsmittel verwendet werden. Man kann die Verbindungen z. B. in Form wässriger Zubereitungen mit Konzentrationen von 0,1 bis 25 100 Teilen Antibiotikum pro Million Teile Lösung zur Vernichtung oder Hemmung des Wachstums von Schadbakterien an ärztlichen und zahnärtzlichen Geräten oder als technische bzw. industrielle Bakterizide, z. B. in wässrigen Anstrichmitteln oder im Abwasser von Papierfabriken, zur Hemmung des Wachstums 30 von Schadbakterien einsetzen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können in den verschiedensten Arzneipräparaten als einzige Wirkstoffe oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Diese Antibiotika und die entsprechenden Salze können z. B. in Form 35 von Kapseln, Tabletten, Pulvern oder Flüssigpräparaten, wie Lösungen, Suspensionen oder Elixieren, verwendet werden. Die Verabreichung kann oral, intravenös oder intramuskulär erfolgen.

Die Arzneipräparate weisen vorzugsweise eine für die Resorp- 40 tion im Magen-Darm-Trakt geeignete Form auf. Oral verabreichbare Tabletten und Kapseln können in Einzeldosierungsform vorliegen und herkömmliche Hilfs- oder Konfektionie-rungsmittel, wie Bindemittel, z. B. Sirup, Gummiarabikum, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon, Füllstoffe wie Lactose, Zucker (Rohrzucker), Maisstärke, Calciumphos-phat, Sorbit oder Glycin, Gleitmittel, wie Magnesiumstearat,

Talk, Polyäthylenglykol oder Siliciumdioxid, Sprengmittel, wie Kartoffelstärke, oder verträgliche Netzmittel, wie Natriumlau-rylsulfat, enthalten. Die Tabletten können auch nach herkömm- 50 liehen Methoden mit Überzügen versehen werden. Die oralen Flüssigpräparate können in Form von wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirups oder Elixieren vorliegen oder als Trockenprodukte angeboten werden, die vor Gebrauch mit Wasser oder anderen geeigneten Medien wieder- 55 angesetzt bzw. verdünnt werden. Solche Flüssigpräparate können herkömmliche Zusätze, wie Suspendiermittel, z. B. Sorbitsirup, Methylcellulose, Glucose/Rohrzucker-Sirup, Gelatine, Hy-droxyäthylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstea-ratgel oder hydrierte Speiseöle, z. B. Mandelöl, fraktioniertes 60 Kokosöl, ölige Ester, Propylenglykol oder Äthanol, oder Konservierungsmittel, z. B. p-Hydroxybenzoesäuremethylester oder -propylester oder Sorbinsäure, enthalten. Suppositorien enthalten herkömmliche Suppositoriengrundlagen, z. B. Kakaobutter oder ein anderes Glycerid. 65

Injektionspräparate können in Einzeldosierungsform in Ampullen oder in Mehrfachdosen-Behältern mit Konservierungsmittelzusatz angeboten werden. Diese Zubereitungen können als

45

Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Medien vorliegen und Konfektionierungsmittel, wie Suspendiermittel, Stabilisatoren und/oder Dispergiermittel, enthalten. Wahlweise kann der Wirkstoff in Form eines Pulvers vorliegen, das vor Gebrauch mit einem geeigneten Medium, z. B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, wiederangesetzt wird.

Die Arzneipräparate können auch in einer Form zubereitet werden, die sich für die Absorption durch die Schleimhäute der Nase und des Rachens oder die Bronchialgewebe eignet; sie können dann zweckmässig die Form von pulverförmigen oder flüssigen Sprays oder Inhaliermitteln, Pastillen (lozenges) oder Halstinkturen u.a. aufweisen. Augen- und Ohrenpräparate können z. B. als einzelne Kapseln oder in flüssiger oder halbfester Form vorliegen oder als Tropfen angewendet werden. Topische (lokale) Präparate können unter Verwendung hydrophober oder hydrophiler Grundlagen als Salben, Crèmes, Lotionen, Tinkturen, Pulver u. a. formuliert werden.

Ausser einem Träger können die erfindungsgemässen Arzneimittel weitere Bestandteile, wie Stabilisatoren, Bindemittel, Antioxidantien, Konservierungsmittel, Gleitmittel, Suspendiermittel, Viskositätsregler oder Geschmacks- bzw. Geruchskorri-gentien und Farbstoffe (flavoring agents) enthalten. Ferner können die Arzneimittel weitere Wirkstoffe zur Erzielung eines breiteren antibiotischen Wirkungsspektrums enthalten.

Für die Veterinärmedizin können die Arzneimittel z. B. als intramammäre Präparate unter Verwendung von Grundlagen, die für eine Langzeitwirkung oder eine rasche Freigabe sorgen, formuliert werden.

Die zu verabreichende Dosis hängt in hohem Grad vom Zustand und Gewicht des Patienten oder zu behandelnden Tieres sowie dem Weg und der Häufigkeit der Verabfolgung ab. Der parenterale Weg wird für allgemeine Infektionen bevorzugt, während bei Darminfektionen die orale Methode vorgezogen wird. Eine orale Tagesdosis besteht im allgemeinen aus etwa 15 bis etwa 600 mg Wirkstoff/kg Körpergewicht bei einer oder mehreren Anwendung(en) pro Tag. Für Erwachsene werden Tagesdosen von etwa 80 bis 120 mg Wirkstoff/kg Körpergewicht bevorzugt.

Die erfindungsgemässen Mittel können in mehreren Einzeldosen, z. B. als feste oder flüssige, oral verträgliche Präparate, verabreicht werden. Pro Einzeldosis können die Präparate (flüssig oderfest) 0,1 bis 99 % (vorzugsweise etwa 10 bis 60 %) Wirkstoff enthalten. Die Präparate enthalten im allgemeinen etwa 15 bis etwa 1500 mg Wirkstoff; bevorzugt werden jedoch Dosen im Bereich von etwa 250 bis 1000 mg. Bei der parenteralen Verabreichung besteht die Einzeldosierungsform gewöhnlich in einer Lösung der reinen Verbindung in schwach angesäuertem, sterilem Wasser oder in einem für die Lösung vorgesehenen, löslichen Pulver.

Die nachstehenden Beispiele sollen die Verbindungen, die Methoden und das Arzneimittel der Erfindung näher erläutern.

Präparat 1 N-Äthyl-thienamycin

Man löst 120 mg Thienamycin in einem Gemisch aus 7 ml 0, In Phosphatpuffer (pH 7) und 3 ml Acetonitril. Man stellt die Lösung mit In Natronlauge auf einen pH-Wert von 9 ein und fügt dann innerhalb von 8 min tropfenweise 0,5 ml Äthylfluorsulfonat hinzu, wobei man den genannten pH-Wert mit Hilfe einer automatischen Titriervorrichtung aufrechterhält. Nach der Umsetzung stellt man das Gemisch auf einen pH-Wert von 7 ein, verdünnt es mit 20 ml Wasser und dampft es dann rasch unter vermindertem Druck bis auf 10 ml ein. Das Verdünnen und Eindampfen werden zur weiteren Herabsetzung des Acetonitril-gehalts wiederholt. Dann chromatographiert man die Lösung an einer Säule (2x51 cm) von XAD-2-Harz. Man eluiert die Säule mit Wasser, wobei man 27-ml-Fraktionen auffängt. Das Thiena-

21

638 209

mycin wird in den Fraktionen 18 bis 30 gewonnen. Die vereinigten Produktfraktionen werden bis auf 10 ml eingedampft und gefriergetrocknet. Man erhält 14 mg (12 % ) N-Äthyl-thienamy-cin. Das 100 MHz-NMR-Spektrum zeigt ein NCTLCH-rTriplett bei 1,3 ò, welches das CH3CHOH-Seitenketten-Dublett von gleicher Intensität überlagert. Das Massenspektrum nach der Silylierung zeigt ein Molekülion bei m/e 444 entsprechend dem Disilylderivat von N-Äthyl-thienamycin.

Präparat 2 Herstellung von N-Methyl-thienamycin

CO

Man löst 80 mg N-Thioformyl-thienamycin in 8 ml 0, In Phosphatpuffer (pH 7) und kühlt die Lösung mit einer Äthylace-tatsuspension von desaktiviertem Raney-Nickel (Raney-Nickel 1 h in Aceton unter Rückfluss gekocht, 500 mg). Dann rührt man das Gemisch 3 min und trennt den Katalysator von der Lösung ab. Die Produktlösung chromatographiert man an Dowex-50-X4 (Na+-Form, 37 bis 74 (im bzw. 200 bis 400 mesh, 53 cm3), wobei man mit Wasser eluiert. Das N-Methylthienamycinderivat wird in 2 bis 3 Säulenvolumina ausgewaschen und zu einem weissen Feststoff (8 mg) gefriergetrocknet;

UV (pH 7, 0,ln Phosphatpuffer) /.max 298 nm; IR (Nujol-Mull) 1755 cm'1 (ß-Lactam);

NMR (100 MHZ, DiO)ô 1,29 (d, J=6Hz, CH3-CH), 2,68 (s, NCH,), 3,0-3,3 (m, -CH-,CH,N, CTL-CS), 3,42 (q, QH), 4,1-4,5 (m, CjH, C7H).

Beispiel 3

N-Acetyl-N-äthyl-thienamycin-Natriumsalz Eine Lösung von 8,4 mg N-Äthyl-thienamycin in 7,5 ml 0,ln Phosphatpuffer (pH 7) wird mit In Natronlauge auf einen pH-Wert von 8,3 eingestellt. Man setzt 0,1 ml Essigsäureanhydrid zu und rührt die Lösung 15 min bei Raumtemperatur, wobei man den pH-Wert mit Hilfe einer automatischen Titriervorrichtung bei 8,3 hält. Dann chromatographiert man das Reaktionsgemisch an 15 ml XAD-2-Harz unter Elution mit Wasser. Die Produktfraktionen (UV 84 ODU bei Xmax 302 nm) werden eingeengt und zu einem weissen Pulver (3,4 mg) gefriergetrocknet. Die Elektrophorese (50 V/cm, 20 min, pH 7) ergibt eine einzige bioaktive Zone bei +3,5 cm (ODU = optische Dichteeinheiten).

Beispiel 4

N-Acetyl-N-Methyl-thienamycin-Natriumsalz Gemäss Beispiel 3, ausser dass man anstelle des N-Äthylthie-namycins die äquivalente Menge N-Methyl-thienamycin (Beispiel 2) einsetzt, stellt man N-Acetyl-N-methyl-thienamycin her.

Präparat 5 N-Methyl-thienamycin-benzylester Eine Lösung von 50 mg N-Methyl-thienamycin in 1 ml Wasser und 1 ml Dioxan wird auf 0°C abgekühlt und mit In Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 5 eingestellt. Dann werden während 5 min 37 mg Phenyldiazomethan in 0,5 ml Dioxan zugesetzt, wobei der pH-Wert mit Hilfe einer automatischen Titriervorrichtung bei 5 bis 5,5 gehalten wird. Danach wird das Gemisch mit 5 ml Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Äthylacetat überschichtet, abgekühlt und auf einen pH-Wert von 2,5 eingestellt. Man zentrifugiert die Äthylacetatphase ab, stellt die wässrige Phase mit Natriumbicarbonat auf 0,48 ein und extrahiert sie zweimal mit Äthylacetat. Die Extrakte werden vereinigt und eingedampft. Man isoliert das Produkt durch präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform/Methanol (5:1) als Lösungsmittel.

Beispiel 6

N-Methyl-N-acetyl-thienamycin-pivaloyloxymethylester Eine Lösung von 30 mg N-Methyl-N-acetyl-thienamycin-Na-triumsalz und 25 mg Pivaloyloxymethylbromid in 0,2 ml Hexamethylphosphoramid wird 1 h bei 23° C gerührt. Dann fügt man 5 ml Äthylacetat hinzu und extrahiert die Mischung nacheinander mit wässriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung. Die organische Phase wird getrocknet, stark eingeengt und an einer 20,32X20,32 (8 X 8 in. ) grossen 1000 um-SiOi-Platte unter Verwendung von Chloroform/Methanol (5:1) als Lösungsmittel chromatographiert. Die den N-Methyl-N-acetyl-thienamycin-pivaloyloxymethylester enthaltende Bande wird abgeschabt und mit Äthylacetat eluiert.

Beispiel 7

N-Äthyl-N-acetyl-thienamycin-3-methyl-2-butenylesterhy-

drochlorid

Eine Lösung von 30 mg N-Äthyl-N-acetyl-thienamycin in 0,5 ml 3-Methyl-2-butenylalkohol wird mit 21 mg Dicyclohexylcar-bodiimid versetzt und 1 h bei 23° C gerührt. Anschliessend filtriert man den Dicyclohexylharnstoff ab, dampft das Filtrat ein und chromatographiert den Rückstand an einer 20,32x 20,32 cm (8 x8 in.) grossen Kieselgelplatte unter Entwicklung mit Äthyl-acetat/Chloroform (1:1).

Nach der obigen Methode, wobei man jedoch Methylthioätha-nol anstelle von 3-Methyl-2-butenol einsetzt, erhält man N-Äthyl-N-acetyl-thienamycin-methylthioäthylester.

Beispiel 8 0,N-Diacetyl-N-äthyl-thienamycin 100 mg N-Äthyl-thienamycin werden in ein Gemisch von 0,3 ml Essigsäureanhydrid und 1 ml Pyridin eingetragen. Man lässt das Gemisch 3 h bei 23° C reagieren und dampft es dann im Vakuum zur Trockene ein. Man löst den festen Rückstand in Wasser und chromatographiert die Lösung an 100 ml XAD-2-Harz. Nach Elution mit Wasser wird das Produkt mit 10%igem Tetrahydrofuran eluiert. Die das 0,N-Diacetyl-N-äthyl-thiena-mycin enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, eingedampft und gefriergetrocknet.

Beispiel 9

N-Äthyl-N-acetyl-O-sulfo-thienamycin-benzylester Man versetzt eine Lösung von 39 mg N-Äthyl-N-acetyl-thiena-mycin-benzylester in 0,3 ml Pyridin mit 17 mg Schwefeltrioxid/ Pyridin. Das Gemisch wird 3 h bei 25°Cgerührt. Anschliessend dampft man das überschüssige Pyridin unter vermindertem Druck ab, nimmt den Rückstand in 5 ml Wasser, dem 10 mg Natriumbicarbonat einverleibt wurden, auf und extrahiert einmal mit Äthylacetat. Die wässrige Lösung wird auf 2 ml eingeengt und an 50 g XAD-2-Harz chromatographiert. Die den N-Äthyl-N-acetyl-O-sulfo-thienamycin-benzylester enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, eingedampft und gefriergetrocknet.

Beispiel 10

N-Äthyl-N-acetyl-O-sulfo-thienamycin-Natriumsalz 24 mg N-Äthyl-N-acetyl-O-sulfo-thienamycin-benzylester in

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

638 209

22

Form einer Lösung in 1 ml Wasser mit einem Gehalt von 5 mg Natriumbicarbonat werden während 2 h bei 23° C und einem Druck von 1,013 bar ( 1 atm) in Gegenwart von 20 mg Palladiumoxid hydriert. Anschliessend filtriert man den Katalysator ab und chromatographiert das Filtrat an 20 g XAD-2-Harz. Die das N-Äthyl-N-acetyl-O-sulfo-thienamycin-Natriumsalz enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, eingedampft und gefriergetrocknet.

Präparat 11

Th -

OTMS

uHTMS oder Th(TMS).

COOTMS

TMS = Trimethylsilyl

Herstellung von silyliertem Thienamycin Man suspendiert 80 mg Thienamycin unter Stickstoff in 40 ml Tetrahydrofuran und engt die Suspension auf 10 ml ein. Dann fügt man 1 ml Hexamethyldisilazan sowie 300 |il Trimethylchlor-silan hinzu. Man lässt das Gemisch 20 min unter kräftigem Rühren bei 25° C reagieren und zentrifugiert anschliessend das Ammoniumchlorid von der Suspension ab. Der Überstand wird im Stickstoffstrom zu einem Öl eingedampft, welches zur weiteren Umsetzung dient.

Beispiel 12

Herstellung von 0,N-Dimethyl-N-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-thienamycin-p-nitrobenzylester phatpuffer (pH7) und gesättigterNatriumchloridlösung. Dann trocknet man die organische Phase über Magnesiumsulfat und engt sie auf 5 ml ein, wodurch das gewünschte Produkt zur Kristallisation gebracht wird. Die Kristalle werden isoliert und 5 mit Äthylacetat ausgewaschen.

Stufe C: 0,N-Dimethyl-N-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-thiena-mycin-(p-nitrobenzyl)-ester Eine Lösung von 135 mgN-Methyl-N-p-nitrobenzyloxycarbo-nyl-thienamycin-(p-nitrobenzyl)-ester in 50 ml Methylendichlo-rid wird bei 0°C unter kräftigem Rühren mit 0,5 ml 0,006 m Fluoborsäure in Äther/Methylendichlorid (3:1) und sofort darauf mit 10 ml einer gekühlten Lösung von 0,6 m Diazomethan in Methylendichlorid versetzt. Das Diazomethan wird innerhalb von 1 min entfärbt. Man extrahiert die Lösung mit 10 ml 0,ln Phosphatpuffer (pH 7), trocknet den Extrakt und engt ihn stark ein. Die erhaltene Lösung wird auf zwei 20,32x20,32 (8x8 in.) grosse 1000 um-Kieselgelplatten aufgegeben, die man mit Äthyl-acetat/Chloroform (3:1) entwickelt. Die Bande, welche den O-20 N-Dimethyl-N-p-nitrobenzyloxycarbonyl-thienamycin-p-nitro-benzylester enthält, wird mit Äthylacetat eluiert. Das Produkt wird durch Eindampfen des Eluats gewonnen.

10

15

25

30

35

Beispiel 13

Th-

O-C-CH.

pH3

-NC -O-CH

O

-COOCH.

2

NO.

40

Stufe A: N-Methyl-N-(nitrobenzyloxycarbonyl)-thienamycin-Li-thiumsalz

Man versetzt N-Methyl-thienamycin (220 mg in 60 ml Wasser) bei 0° C nacheinander mit 679 mg Natriumbicarbonat, 60 ml Dioxan und danach unter Rühren mit 1,1 Äquivalent Chloramei-sensäure-p-nitrobenzylester. Die Zugabe erfolgt innerhalb von 1,5 min. Hierauflässtmandas Gemisch 10 min reagieren und extrahiert es danach dreimal mit kaltem Diäthyläther. Die Elektrophorese (0,05 m, pH 7, Phosphatpuffer, 50 V/cm, 20 min) zeigt, dass kein freies N-Methyl-thienamycin vorhanden ist. Man stellt den wässrigen Extrakt mit 1 m Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2,2 ein und extrahiert dreimal mit Äthylacetat. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und mit 0,1 n LiOH reextrahiert (bis zum pH 8,2). Der endgültige pH-Wert wird mit 1 m Phosphorsäure auf 7,0 eingestellt und die Probe gefriergetrocknet.

Stufe B: N-Methyl-N-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-thienamycin-(p-nitrobenzyl)-ester Ein Gemisch von 295 mg p-Nitrobenzyloxycarbonyl-N-me-thyl-thienamycin-Lithiumsalz und 0,4 g p-Nitrobenzylbromid in 3 ml Hexamethylphosphoramid wird 3 h bei 25° C gerührt. Man verdünnt die erhaltene Lösung mit 50 ml Äthylacetat und extrahiert sie nacheinander mit Wasser (drei Teilmengen), Phos-

Herstellung von O-Acetyl-N-methyl-N-(p-nitrobenzyloxycar-bonyl)-thienamycin-(p-nitrobenzyl)-ester Eine Lösung von 50 mg N-Methyl-N-(p-nitrobenzyloxycarbo-nyl)-thienamycin-p-nitrobenzylester in 0,5 ml Pyridin wird mit 0,16ml Essigsäureanhydrid versetzt. Man lässt das Gemisch3 h bei 25° Creagieren und dampft es dann im Vakuum zur Trockene ein. Man löst den festen Rückstand in Chloroform und chromatographiert die Lösung an einer20,32x20,32 cm (8x8 in.) grossen 1000 um-Kieselgelplatte in Äthylacetat/Chloroform (3:1). Dabei erhält man den O-Äcetyl-N-methyl-N-p-nitrobenzyloxycar-bonyl-thienamycin-p-nitrobenzylester.

Beispiel 14

50 Herstellung von O-Acetyl-N-methyl-N-azidoacetyl-thienamy-cinbenzylester

45

55

60

65

o »!

r-OC-CH.

Th

$îcch2N3 -

CH

c02c[i2-o

Stufe A: Herstellung von N-Methyl-N-azidoacetyl-thienamycin-Natriumsalz (I) und -Lithiumsalz (II)

23

638 209

Th

■OH

ITH

.©

— CO

;nO

-> Tli-

r- OH

- N-CCH2N5

CO

q,©

M

Na, Li

(I) Man löst 48 mg N-Methyl-thienamycin in 10 ml kaltem Wasser und versetzt die Lösung bei 0° C mit 147 mg (17,6 mMol) Natriumbicarbonat und 10 ml Dioxan. Dann versetzt man die Lösung während 2 min mit 60 mg (0,50 mMol) Azidoacetylchlo-rid. Hierauf rührt man das Reaktionsgemisch 15 min, neutralisiert es (bis zum pH 7,0) mit 30%iger Phosphorsäure und überträgt es in einen Scheidetrichter. Man extrahiert die Lösung zweimal mit jeweils 50 ml Äther. Die wässrige Schicht wird auf 5 ml eingeengt und auf eine Dowex AG-50 x 8 (Natriumform) enthaltende, UV-überwachte Ionenaustauschersäule aufgegeben. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet.

(II) Man löst 76,2 mg N-Methyl-thienamycin in 10 ml kaltem Wasser und versetzt die Lösung bei 0° C mit 0,6 ml In Lithiumhydroxidlösung und 10 ml Dioxan. Man rührt das Reaktionsgeis misch 1 min, versetzt es während 2 min mit 33,6 mg (0,28 mMol) Azidoacetylchlorid, rührt es eine weitere Minute und neutralisiert es danach mit 30%iger Phosphorsäure (bis zum pH 7,0). Dann extrahiert man mit Äther, engt die wässrige Lösung auf 5 ml ein und gibt sie auf eine Dowex AG-50 x 8 (Lithiumform) 20 enthaltende Ionenaustauschersäule auf. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet.

Stufe B: Herstellung von N-Methyl-N-azidoacetyl-thienamycin-benzylester

Th-

rOH

rw 0 9^3 „

N

lC02^

cch2n3

Thron çh3°

■n ~

cch2n3

-co2ch2

V \\

3 mg N-Methyl-N-azidoacetyl-thienamycin-Lithiumsalz wer- und über Natriumsulfat getrocknet. Man isoliert das Produkt den 30 min mit 1 ml Hexamethylphosphoramid (HMPA) und 30 35 durch Kieselgel-Dünnschichtchromatographie, mg (0,21 mMol) Benzylbromid gerührt. Anschliessend verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 5 ml Äthylacetat und wäscht es Stufe C: Herstellung von O-Acetyl-N-methyl-N-azidoacetyl-

gründlich mit Wasser. Die organische Schicht wird abgetrennt thienamycin-benzylester

Th-

-OE

ÇH3«

"n -cch2n3

~C02airÔ>

Th_

f—OAc

CH

t

-n-

3 "

- cch2n3

.C02CH2

iO

Man löst 30 mg N-Methyl-N-azidoacetyl-thienamycin-benzyl- trocknet sie über Natriumsulfat. Das gewünschte Produkt wird ester in 0,5 ml Pyridin und versetzt die Lösung mit 0,2 ml 50 durch Kieselgel-Dünnschichtchromatographie isoliert. Essigsäureanhydrid. Man hält das Gemisch 40 min bei Raumtemperatur. Die Lösung wird mit 1 ml Äthylacetat verdünnt und mit Beispiel 15 Eiswasser gewaschen. Man trennt die organische Schicht ab und Herstellung von O-Acetyl-N-methyl-N-glycyl-thienamycin

Th-

"OAc O

-ncch-n, __ i z o ch3 —

C02CAA^/

Th—

roAc

V © -ncch2nh3

ch3

-co

©

Man löst 5 mg O-Acetyl-N-methyl-N-azidoacetyl-thienamy-cin-benzylester in 0,3 ml Dioxan und gibt die Lösung in einen Hydrierkolben, welcher 20 mg Palladium (erhalten aus Palladiumoxid) und 0,5 ml 50%iges Dioxan in Wasser enthält.

65 Man schüttelt das Gemisch 10 min bei 25° C und einem H2-Druck von 3,1 bar (45 psi) und filtriert anschliessend den Katalysator ab. Nach Extraktion mit Äther wird die Lösung gefriergetrocknet, wobei man das gewünschte Produkt erhält.

638 209

24

Beispiel 16

Herstellung von N-Methyl-N-(p-methoxybenzyloxycarbonyl)-thienamycin-N atriumsalz Man versetzt 20 mg N-Methyl-thienamycin in 5 ml Wasser bei 0°C mit 105 mg NaHC03,5 ml Dioxan und danach tropfenweise unter Rühren innerhalb von 1 min mit 10 Äquivalenten Chlor-ameisensäure-p-methoxybenzylester. Nach 15 min stellt man den pH-Wert mit 1 m H3PO4 auf 7,5 ein und extrahiert die Lösung dreimal mit Äther. Der wässrige Anteil wird dann bei 0° C auf einen pH-Wert von 2,2 eingestellt und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird rasch über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und mit 7,5 ml 0,01 m wässriger Natriumbicar-bonatlösung reextrahiert. Der dabei erhaltene Extrakt wird gefriergetrocknet, wobei man das Produkt in Form eines leichten Pulvers erhält.

Beispiel 17

Herstellung von N-Methyl-N-bromacetyl-thienamycin-methyl-und -benzylester

Stufe A: N-Methyl-N-bromacetyl-thienamycin Eine gekühlte Lösung von 28,8 mg N-Methyl-thienamycin und 0,3 g Natriumbicarbonat in 10 ml Wasser und 8 ml Dioxan wird während 20 min unter Rühren mit einer Lösung von 0,25 g Bromessigsäureanhydrid in 2 ml Dioxan versetzt. Der pH-Wert wird bei 8,0 gehalten. Man rührt das Gemisch dann weitere 5 min, überschichtet es mit 10 ml Äther und stellt den pH-Wert mit 8%iger Phosphorsäure auf 7 ein. Die Ätherschicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht noch zweimal mit Äther extrahiert. Die wässrige Schicht wird unter vermindertem Druck bis auf 0,5 ml eingedampft, mit 2 ml Wasser verdünnt und auf eine 50 ml XAD-2-Harz enthaltende Säule aufgegeben. 5 Man eluiert die Säule mit Wasser, verwirft die ersten 80 ml und fängt die nächsten 100 ml auf. Dann ändert man das Lösungsmittel in 10%iges Tetrahydrofuran und fängt weitere 100 ml auf. Die vereinigten Eluate werden auf einen pH-Wert von 7 eingestellt, unter vermindertem Druck auf 5 ml eingedampft und gefrierge-10 trocknet. Dabei erhält man das Natriumsalz von N-Methyl-N-bromacetyl-thienamycin.

Stufe B : N-Methyl-N-bromacetyl-thienamycin-methyl- und -benzylester

15 Eine wässrige Lösung des Natriumsalzes wird bei 0° C mit Äthylacetat überschichtet und auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Dann trennt man die Äthylacetatphase ab und extrahiert die wässrige Phase nochmals mit Äthylacetat. Die vereinigten Äthylacetatlösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet 20 und danach mit einer Diazomethanlösung versetzt. Der nach der Lösungsmittelabdampfung erhaltene Rückstand wird an einer Kieselgelplatte in Äthylacetat/Chloroform (2:1) chromatographiert.

25 Der entsprechende Benzylester wird in analoger Weise aus Phenyldiazomethan hergestellt.

Beispiel 18

Herstellung von N-Methyl-N-benzyloxycarbonyl-thienamycin 30 und N-Methyl-N-benzyloxycarbonyl-thienamycin-benzylkoh-lensäure-anhydrid

OH

Th"

0

NG-O-GH. /7 CH*

COOR

(R = -C-°-CH2 \_/

0

Eine Lösung von 16,6 mg N-Methyl-thienamycin in 4 ml 0,05 m von N-Methyl-N-benzyloxycarbonyl-thienamycin. Die Ätherex-

pH 7-Phosphatpufferund 2 ml Dioxan, welche sich in einem mit trakte des Reaktionsgemisches enthalten die gewünschte Verbin-

Rührer, Thermometer, pH-Elektrode und dem Zuführungsende 50 dung N-Methyl-N-benzyloxycarbonyl-thienamycin-benzylkoh-

einer automatischen Titriervorrichtung ausgestatteten Dreihals- lensäure-anhydrid.

kolben befindet, wird in einem Methanol/Eis-Bad auf —8°C Beispiel 19 abgekühlt. Man stellt den pH-Wert durch Zugabe von 0,2n

Natriumhydroxid in 50%igem wässrigem Dioxan auf 8,2 ein und N-Allyl-N-benzolsulfonyl-thienamycin fügt eine Lösung von 0,015 ml Carbobenzyloxychlorid in 2 ml 55 Man löst 52 mg Allyl-thienamycin in 0, In pH 7-Phosphatpuf-

Chloroform hinzu. Dann rührt man das Gemisch 10 min bei fer. Die Lösung wird unter Eisbadkühlung magnetisch gerührt.

-6° C (pH 8,2), überschichtet es mit Äther und stellt den pH- Man stellt den pH-Wert unter Verwendung einer automatischen

Wert mit In Salzsäure auf 7 ein. Hierauf trennt man die Schichten Bürette mit2,5n NaOH auf 8,2 ein und setzt auf einmal 227 |il durch Zentrifugieren und extrahiert die wässrige Phase noch (226 (.1M0I) Benzolsulfonylchlorid in 500 ml p-Dioxan zu. Dann zweimal mit Äther. Danach wird die wässrige Phase mit Äthyl- 60 hält man den pH-Wert mit Hilfe der automatischen Bürette 30

acetat überschichtet und angesäuert (bis zum pH 2). Das Äthyl- min bei 8,2 und stellt ihn dann mit verdünnter wässriger Phos-

acetat wird abgetrennt und die wässrige Schicht neuerlich mit phorsäure auf 7,0 ein. Dann wird die Reaktionslösung auf 15 ml

Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte wer- eingeengt und an 50 cm3 XAD-2-Harz chromatographiert. Man den mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Ma- eluiert die Säule mit Wasser und hierauf mit 10%igem wässrigem gnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Man rührt das Filtrat mit 65 Tetrahydrofuran, durch welches das Produkt ausgewaschen

Wasser und stellt es mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung wird. Das mit dem 10%igen wässrigen Tetrahydrofuran erhalte-

auf einen pH-Wert von 7 ein. Dann wird die wässrige Phase ne Eluat wird auf ein Drittel seines Volumens eingeengt und abgetrennt und gefriergetrocknet. Man erhält das Natriumsalz gefriergetrocknet, wobei man das gewünschte Produkt erhält.

25

638 209

Beispiel 20

Herstellung von N-Methyl-N-[N'-acetimidoyl-ß-alanyl]-thiena-

mycin

Stufe A: N-Methyl-N-[ß-azidopropionyl]-thienamycin

Th

■OH

ÇH;

-NH,

L-CO

e

->

oh _n8ch

CH:

2ch2n3

■ CO;pNa

Man löst 184 mg N-Methyl-thienamycin in 30 ml Wasser und das Rohprodukt an einer Dowex 50Wx8 (Natriumform) enthal-versetzt die Lösung bei 0°C mit 0,52 g Natriumbicarbonat, 30 ml tenden Ionenaustauschersäule (2,54x2,54 cm bzw. 1x10 in.). Dioxan und 163 mg ß-Azidopropionylchlorid. Das Gemisch wird Man eluiert die Säule mit Wasser, wobei man das gewünschte 15 min gerührt, anschliessend mit 30%iger Phosphorsäure neu- Produkt erhält.

tralisiert und danach mit Äther extrahiert. Die wässrige Schicht 20

wird abgetrennt und auf 5 ml eingeengt. Man chromatographiert Stufe B: N-Methyl-N-[ß-alanyl]-thienamycin

Th

*OH

Çh3 9

N— CCH2CH2N3 -CO^Na®

Th-

rOH

?H3 H

•N —CCH2CH2NH3

■CO.

©

40 mg N-Methyl-N-[ß-azidopropionyl)-thienamycin (gelöst in Dowex 50Wx 8 (Natriumform) enthaltenden Ionenaustauscher-20 ml Wasser) wird während 40 min bei 25°Cund einem säule (2,54x2,54 cm bzw. 1 x 10 in.). Die Säule wird mit Wasser

Wasserstoffdruck von 1,013 bar (1 atm) in Gegenwart von 200 mg eluiert, wobei das gewünschte Produkt erhalten wird. Palladium hydriert. Die erhaltene Lösung (pH 9,0) wird mit 35

30%iger Phosphorsäure neutralisiert. Dann filtriert man den Stufe C: N-Methyl-N-[N'-acetimidoyl-ß-alanyl]-thienamycin

Katalysator ab und chromatographiert das Gemisch an einer

"OH

ÇH3?

I

Thr- N— CCH2CH2NH3 -CO ^

©_

Th rOH

çh3°

N— CCH2CH2NH2C

>-CO

<S>

.^-nh2

^CH3

Eine Lösung von 125 mg N-Methyl-N-(ß-alanyl)-thienamycin in 15 ml Wasser wird bei 0°C und durch Zugabe von 2,5n NaOH bei einem pH-Wert von 8,5 gehalten, während man sie innerhalb von 10 min portionsweise mit 350 mg O-Äthylacetimidat-hy-drochlorid versetzt. Anschliessend rührt man das Gemisch 1 h, neutralisiert es hierauf mit 2,5n HCl und engt es auf 15 ml ein. Man chromatographiert die erhaltene Lösung an einer Dowex 50Wx8 (Natriumform) enthaltenden Säule (2,54x2,54 cm bzw. 1 x 10 in.) unter Elution mit Wasser. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet.

Beispiel 21

Herstellung von N-Methyl-N-(brom-tert.-butyloxycarbonyl)-thienamycin-Natriumsalz Eine Lösung von 190 mg N-Methyl-thienamycin in 15 ml 0,1 m pH 7-Phosphatpuffer und 15 ml Dioxan wird bei 0° C gehalten und mit In NaOH auf einen pH-Wert von 8,5 bis 9,0 eingestellt sowie in diesem pH-Bereich gehalten, wobei sie während 5 min mit 480 mg Chlorameisensäure-brom-tert.-butylester versetzt wird. Anschliessend rührt man das Gemisch 30 min, neutralisiert es mit In HCl (bis zum pH 7,0) und extrahiert es mit Äther. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, auf 10 ml eingeengt und an einer Dowex 50 x 8 (Natriumform) enthaltenden Säule 50 (3,81x25,4cmbzw. I,5xl0in.) chromatographiert. Man erhält das gewünschte Produkt.

Beispiel 22

Herstellung von N-Methyl-N-acetyl-thienamycin-p-nitrobenzyl-55 ester

100 mg N-Methyl-N-acetyl-thienamycin-Natriumsalz werden 1 h bei 25° C mit 300 mg p-Nitrobenzylbromid in 2 ml Hexamethylphosphoramid gerührt. Man verdünnt das Gemisch mit 10 ml 60 Äthylacetat und wäscht es dann gründlich mit Wasser. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und an zwei 250 (xm-Kieselgel-GF-Dünnschichtchromatogra-phieplatten unter Verwendung von Äthylacetat als Lösungsmittel chromatographiert, wobei man das gewünschte Produkt .. erhält.

CO

Beispiel 23

Herstellung von 0,N-Dimethyl-N-acetyl-thienamycin

638 209

26

Ih och-

N'

-CH.

COCH-

— COOH

Stufe A: 0,N-Dimethyl-N-acetyl-thienamycin-(p-nitrobenzyl)-

ester

Eine Lösung von 135 mg N-Methyl-N-acetyl-thienamycin-p-nitrobenzylester in 50 ml Methylendichlorid wird bei 0° C unter kräftigem Rühren mit 0,5 ml 0,006 m Fluoborsäure in Äther/ Methylendichlorid (3:1) und danach sofort mit 10 ml einer gekühlten 0,6m Lösung von Diazomethan in Methylendichlorid versetzt. Das Diazomethan entfärbt sich innerhalb von 1 min. Man extrahiert die Lösung mit 10 ml 0,ln pH 7-Phosphatpuffer, trocknet den Extrakt und engt ihn stark ein. Dann wird die Lösung auf zwei 20,32 x 20,32 cm (8 x 8 in. ) grosse 1000 (ixn-Kieselgelplatten aufgegeben, welche mit Äthylacetat/Chloro-form (3:1) entwickelt werden. Man erhält den 0,N-Dimethyl-N-acetyl-thienamycin-(p-nitrobenzyl)-ester.

Stufe B: 0,N-Dimethyl-N-acetyl-thienamycin 20 mg 0,N-Dimethyl-N-acetyl-thienamycin-p-nitrobenzyl-ester werden in Form einer Lösung in 2 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Äthanol während 2/i h bei 23° C und einem Überdruck von 3,45 bar (50 psig) in Gegenwart von 20 mg Platinoxid hydriert. Anschliessend filtriert man den Katalysator ab und versetzt das Filtratmit 1 ml 0,In pH 7-Phosphatpuffer. Die Lösung wird unter vermindertem Druck bis auf 2 ml eingedampft. Man nimmt das Gemisch in 5 ml Wasser und 5 ml Äthylacetat auf und zentrifu-giert die erhaltene Mischung. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht nochmals mit Äthylacetat sowie mit Äther extrahiert. Nach Filtration durch Celite wird die wässrige Lösung auf eine Säule (20 ml) mit XAD-2-Harz aufgegeben. Die Säule wird zuerst mit Wasser und danach mit 10%igem Tetrahydrofuran eluiert. Das Tetrahydrofuraneluat wird eingedampft und gefriergetrocknet, wobei man im wesentlichen reines 0,N-Dimethyl-N-acetyl-thienamycin-Natriumsalz erhält.

Beispiel 24

Herstellung von O-Dibenzylphosphoryl-N-methyl-N-acetyl-thienamycin-p-nitrobenzylester

Beispiel 25

Herstellung von 0-(Methylcarbamoyl)-N-methyl-N-acetyl-thie-namycin-p-nitrobenzylester

0

r- OCNHGH,

10

Th

•N'

—COOR'

-CH, COCH-2

R = -CH,

Eine Lösung von 20 mg N-Methyl-N-acetyl-thienamycin-(p-nitrobenzyl)-ester und 20 mg Methylisocyanat in 5 ml Methylen-o dichlorid wird 18 h bei 23° C gerührt. Anschliessend dampft man das Lösungsmittel ab und extrahiert den Rückstand mit Hexan. Der in Hexan unlösliche Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei man im wesentlichen reinen 0-(Methylcarba-moyl)-N-methyl-N-acetyl-thienamycin-p-nitrobenzylester erhält.

Beispiel 26

Herstellung von 0-(Methoxymethyl)-N-methyI-N-acetyl-thiena-mycin-p-nitrobenzylester r-ochooch,

Th —

25

30

35

40

o

Th chJ<3>

çh3~ocst<=)

n-c-ch3

.co2CH2-^N°2

Eine Lösung von 50 mg N-Methyl-N-acetyl-thienamycin-(p-nitrobenzyl)-ester in 5 ml Tetrahydrofuran wird bei 3°C mit 30 mg Dibenzylphosphorchloridat und danach mit 14 jxl Triäthylamin versetzt. Man rührt das Gemisch 2 h bei 25° C und befreit es danach im Vakuum vom Tetrahydrofuran. Man nimmt den Rückstand in Methylendichlorid auf und wäscht mit Wasser. Danach wird die Methylendichloridlösung über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei man O-Dibenzylphosphoryl-N-methyl-N-acetyl-thienamycin-p-nitrobenzylester erhält.

lcoor'

R = Acetyl . R2= -CH^-O;

Eine Lösung von 58 g N-Methyl-N-acetyl-thienamycin-p-nitro-benzylester in 5 ml Tetrahydrofuran und 1 ml HMPA wird auf 45 _7g° Q abgekühlt und unter Rühren mit 0,1 ml einer 2n Lösung von Phenyllithium und sofort danach mit 0,2 ml Methylchlormethyläther versetzt. Das Gemisch wird während 1 häuf 25°C erwärmen gelassen und danach mit 25 ml Methylendichlorid versetzt. Dann extrahiert man die Lösung mit 25 ml 0, In pH 7-50 Phosphatpuffer und viermal mit jeweils 25 ml Wasser. Die Methylendichloridlösung wird eingedampft und der Rückstand mit Hexan angerieben. Der in Hexan unlösliche Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei man O-Methoxymethyl-N-methyl-N-acetyl-thienamycin-p-nitrobenzylester erhält.

55

Beispiel 27

Herstellung von O-Methyl-N-methyl-N-acetyl-thienamycin-benzylester

Eine Lösung von 5 mg N-Methyl-N-carbobenzyloxy-thienamy-60 cin-benzylester in 0,3 ml Methylendichlorid wird auf 0°C abgekühlt und mit 0,1 ml einer 0,006 m Lösung von Fluoborsäure in Äther/Methylendichlorid (5:1) und unmittelbar danach mit 0,5 ml 0,1 m Diazomethan in Methylendichlorid versetzt. Die Lösung entfärbt sich innerhalb von 1 min. Man rührt das Gemisch 65 mit Äther und pH 7-Phosphatpuffer und dampft die Ätherphase ein. Der Rückstand wird an 5,1X20,32 cm (2 x 8 in. ) grossen 250 |j,m-Si02-Platten in 35 % Äthylacetat/Chloroform chromatographiert, wobei man das gewünschte Produkt erhält.

27

638 209

Beispiel 28 Herstellung von N-Thioformyl-thienamycin

Th

-OH

S

-üracH

■COOH

In einem zugestöpselten Kolben wird unter positivem Stickstoffdruck silyliertes Thienamycin [TH(TMS3), erhalten aus 100 mg Thienamycin gemäss Beispiel 11] in 9 ml Dichlormethan gelöst. Man versetzt die magnetisch gerührte Lösung mit einer Lösung von 60 |xl Triäthylamin in 1 ml Dichlormethan und anschliessend mit 100 (xl Thioameisensäureäthylester. Nach 1 h wird die Reaktionslösung unter Rühren rasch in eine Lösung eines 0,ln pH 4-Phosphatpuffers (20 ml) eingetragen. Man rührt das Gemisch 5 min und stellt es dann mit In NaOH auf einen pH-Wert von 7,0 ein. Die wässrige Phase wird abgetrennt, zweimal mit jeweils 20 ml Äthylacetat gewaschen und im Eisbad gekühlt. Dann überschichtet man die Lösung mit 15 ml Äthylacetat und stellt den pH-Wert des Gemisches unter Rühren mit In Phosphorsäure auf 3,5 ein. Man trennt die organische Phase ab und wäscht die gepufferte wässrige Lösung zweimal mit jeweils 15 ml Äthylacetat. Die vereinigten Äthylacetat-Waschflüssigkeiten 15 werden auf das halbe Volumen eingeengt und mit 10 ml Wasser unterschichtet. Dann stellt man den pH-Wert des Gemisches mit festem Natriumbicarbonat auf 7,0 ein. Die wässrige Phase wird abgetrennt und gefriergetrocknet, wobei man das Natriumsalz von N-Thioformyl-thienamycin erhält.

20

Beispiel 29

Analog den vorstehend beschriebenen Methoden werden die in Tabelle I wiedergegebenen erfindungsgemässen Verbindun-25 gen hergestellt, indem man die angeführten N-alkylierte Ausgangsverbindung jeweils mit dem passenden Reagens N-acyliert.

Tabelle I

sch2ch2nr1r2

coxr4

Verbindung

R

R

R'

R

X

1

2

3

4

ck.

ch chch.

-cho

-c-oce3

IV

Q

-c-ch-nh,

II *•

O

-c-ck—s-c=nh

II t

O CH,

h h h

h

Na Na

H

H

0 0

5

6

ch ch-

-c-n-ch, n H J O

-c-ch-c1

ti ^

O

h

Na

Na

CH.

-c-ch-ch-nht n A Z À

n

H

rbj ag_

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

X

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

28

R1 R2 R3 R4

ch., '-c-ch.,ch=ch, ■ h Na

O n £.

0

ch —c-ch_-n=c—nh~ h h

-3 n Z « Z

0 h h ^nh ch, -c-ch~n-c h h o VnK2

ch3 -c-ch2n(ch3)3 h ' -

CH3 -C-O-CH20 H Na

0

CH, -C-CF, H Na

3 ö 3

CH, -C-CsCH H Na

«3 n

0

CH.. —C~S—CH, H Na

0

CH3 -CHO -CHO Na

CH -Ç~CH3 "S_CH3

O ° O

CH., -c-CH, -C-CH, K

3 ». 3 » 3

O o

CH3 -C-CH3 -S03Na Na

O

ch, -C-CH_ PO-jHNa Na

à »? 3 3

CH, -C-CE, C-NHCH, K

3 « 3 „ j

O

O

CH3 -C-CH3 -CH2OCH3 Na

H ÇH3

CH„ —C—CH, H -CH?Ô=C-CH,

3 n 3 <l 5

0

29

638 209

Verbindung

R.

Rr

R-

R>

X

24

CH.

-CHO

H -CH20-C-(CH3)3 0

25

CH.

-C-CH--S-C

il z

-NH

\

NH,

H

H

O

26

27

28

CH.

ch.

ch.

-CBO --C-CH.

ö •

-C-CH.

ff -

O

so2nh2

CH_

Na Na

O 0

CH., -CH„OC-C(CH,) , 0

-5 A u J J

O

29

30

31

32

33

c m 2 5

"2 5

C H 2 5

C2H5

CH.

CH.

-C-CH NH

« 2m

O

H

C_Hc- —C—CH-N-C—NH

ir o

2 .

ch.

-C-O-CH-,

-C-NH-CH-«

O

-C-S-CH-,

»

S

-C-H

n s

H

H

h

H

H

K

h

Na

Na

Na

Na

35

"Z

CH.

-C-H

n

S

-C-H-C-NH.

TI IF *

O N H .

H

h

-CH2CH2-S-CH3 O

H

37

38

CH.

CH.

-CHO ONa y

;xoch.

0

-Pn

H

u

-CH20-NO2 Na

O 0

39

40

-CH2-CH=CH2

-C-CH, n 3 0

-CH20 -CHO

0 = Phenyl

H

H

Na

Na

0

0

638 209

30

Beispiel 30 Herstellung von Arzneimitteln Man erhält eine Einzeldosierungsform, indem man N-Methyl-N-acetyl-thienamycin mit 20 mg Lactose und 5 mg Magnesium-stearat vermischt und das Gemisch (145 mg) in eine Gelatinekap-, sei Nr. 3 gibt. In analoger Weise können anders dosierte Präparate unter Anwendung einer höheren Wirkstoff- und geringeren Lactosemenge in Gelatinekapseln Nr. 3 eingebracht werden. Wenn mehr als 145 mg der Bestandteile zusammengemischt werden sollen, kann man grössere Kapseln verwenden oder Presstabletten oder Pillen erzeugen. Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung von Arzneipräparaten:

xo

T ablettenrezeptur N-Methyl-N-acetyl-thienamycin Maisstärke, U.S.P Dicalciumphosphat Lactose, U.S.P Magnesiumstearat pro Tablette 15 125 mg 6 mg 192 mg 190 mg Rest auf 800 mg 20

Der Wirkstoff wird mit dem Dicalciumphosphat, der Lactose und etwa der Hälfte der Maisstärke vermischt. Die Mischung wird mit 15%iger Maisstärkepaste (6 mg) granuliert, grob gesiebt, bei 45° C getrocknet und neuerlich durch Siebe Nr. 16 gesiebt. Dann fügt man den Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat hinzu und presst die Mischung zu Tabletten, die jeweils einen Durchmesser von etwa 1,27 cm (0,5 in.) und ein Gewicht von 800 mg aufweisen.

Parenterale Lösung Ampulle:

N-Methy 1-N-acetyl-thienamycin

V erdünnungsmittel :

steriles Wasser für Injektionszwecke

Augenlösung

N-Methyl-N-acetyl-thienamycin Hydroxypropylmethylcellulose steriles Wasser

Ohrenlösung

N-Methyl-N-acetyl-thienamycin Benzalkoniumchlorid steriles Wasser

Lokale Salbe

N-Methyl-N-acetyl-thienamycin Polyäthylenglykol 4000 U.S.P. Polyäthylenglykol 400 U.S.P.

500 mg 2 ml

100 mg 5 mg auf 1 ml

100 mg 0,1mg auf 1 ml

100 mg 400 mg 1,0 g

25

Der Wirkstoff der vorgenannten Rezepturen kann allein oder in Kombination mit anderen biologisch aktiven Substanzen, z. B. anderen antibakteriellen Mitteln, wie Lincomycin, einem Penicillin, Streptomycin, Novobiocin, Gentamicin, Neomycin, Colistin oder Kanamycin, oder anderen Wirkstoffen bzw. therapeutischen Mitteln, wie Probenecid, verabreicht werden.

M

Claims (23)

1. 638 209

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der allgemeinen Formel

   .3

   T 2

   .sch2CE2NE~R 4

   coxr

   I)

   worin bedeuten: R3 Wasserstoff, ein ätherbildender Rest, Acyl, Thioacvl, Sulfo, Sulfino, gegebenenfalls substituiertes Sulfenyl, substituiertes P(III)- oder P(V)-Reste; COXR4 Carboxy, pharmakologisch verträgliche Salz-, Ester- oder Anhydridgruppen oder deren Thioanaloge, oder Säureamidgruppen, R2 einen Acylrest, Thioacyl, Sulfo oderSulfino und R1 einen substituierten oder unsubstituierten Niederalkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen , Alkenylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Alkinylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen ringsubstituierten oder unsubstituierten Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloal-kenylalkyl- oder Cycloalkylalkylrest mit 3 bis 6 Ringkohlenstoff-atomen und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette, Aryl-rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette oder mono- oder bicyclischen Heteroaryl- oder Hete-roaralkylrest mit 4 bis 10 Ringatomen, von denen mindestens eines ein Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatom ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette, wobei die Ring- oder Kettensubstituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Brom, Jod und Fluor, Azido, Cyan, Amino, mono-oder dialkyliertes Amino, Trialkylammonium, wobei der Alkyl-rest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Thioalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Carboxyl, Oxo, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyanteil, Acyloxy mit2bis 10 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, Mono- und Dialkylcarbamoyl, wobei die AlkyIreste jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, Thiocyan und Nitro.
2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Nieder-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der allgemeinen Formel os"

   Kohlenstoffatomen, einen Halogenalkylrest wie beispielsweise einen Perhalogenalkylrest, wobei die Halogenatome Chlor-, Brom- und/oder Fluoratome sind, und die Alkylkette 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, einen Alkenylrest mit 2 bis 10 Koh-5 lenstoffatomen, einen Alkoxycarbonyloxyalkylrest mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, einen Dialkylaminoacetoxy-alkylrest mit 4 bis 21 Kohlenstoffatomen, einen Alkanoylamidoalkylrest mit 2 bis 13 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest wobei der Alkylan-teil 1 bis 3 Kohlenstoffatome und der Arylanteil 6 bis 10 10 Kohlenstoffatome aufweisen, einen mono- oder bicyclischen Heteroaralkylrest mit 4 bis 10 Ringatomen und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylanteil, wobei das Heteroatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom ist, einen kernsubstituierten Aralkyl- oder Heteroaralkylrest, wobei der Substituent ein 15 Chlor-, Fluor-, Brom- oder Jodatom, oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Nieder-alkanoyloxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Nieder-alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, einen mono- oder bicyclischen Heterocyclyalkyl-rest, wobei der Heterocyclus 4 bis 10 Atome aufweist und das 20 Heteroatom ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom ist und der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, einen Aryl- oder kernsubstituierten Arylrest mit 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen, wobei der Kernsubstituent eine Hydroxylgruppe, ein Nieder-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Chlor-, 25 Fluor- oder Bromatom oder ein Alkylthioalkylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen ist; einen Cycloalkylthioalkylrest mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Acylthioalkylrest, wobei der Acylanteil 2 bis 10 Kohlenstoffatome und der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, bedeuten.

   30 4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R3 und R2 einen Rest der nachstehenden allgemeinen Formel bedeuten

   'x°

   35

   in der X' ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, p im Falle von R3 0 oder 1 und im Falle von R21 ist, R ein Wasserstoffatom, eine 4U Aminogruppe oder ein Alkylamino-, Dialkylamino-, gegebenenfalls substituierter Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaralkylrest ist oder einen Rest der nachstehenden Formel bedeutet sch2ch2nr1r2

   coxr4

   45

   (i)

   -(CH2)n-ZRu und deren pharmakologisch verträglichen Salze, worin R1 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, wobei der unsubstitu-ierte oder substituierte Nieder-alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, R3 ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Alkenyl- oder Alkinylrest, einen gegebenenfalls substituierten hete-rocyclischen oder heteroaromatischen Rest oder einen Sulfo-, Sulfino- oder gegebenenfalls substituierter P(III)- oder P( V)-Rest, R2 ein Acylrest, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder NR' worin R' R4 bedeutet und R4 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Diäthylamino-äthyl- oder Dimethylaminoäthylrest, eine Phenacyl- oder kernsubstituierte Phenacylgruppe, wobei der Substituent ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, Acetoxyacetylmethyl, Pivaloylacetylmethyl, einen Alkoxyalkvlrest, wobei der Alkoxyanteil offenkettig oder cy-clisch ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Methylthiomethyl einen Benzyloxymethylrest, einen Alkanoyloxyalkylrest mit 2 bis 12

   in der Ru ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe oder ein Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Aralkyl-, Acylcycloalkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaralkylrest, n 50 0, 1, 2, 3 oder 4,

   und Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder -NH- oder eine Carbonylgruppe sind, ausser dass, wenn Z ein Sauerstoffatom ist, Ru keine Mercaptogruppe und kein Wasserstoffatom ist, wenn Z ein Schwefelatom darstellt, Ru keine Amino- oder 55 Hydroxylgruppe ist, und wenn Z ein Stickstoffatom darstellt, Ru keine Mercaptogruppe ist, oder R einen Rest der nachstehenden Formel bedeutet

   -CHR R

   VnW

   60

   Rv ein Wasserstoffatom, eine Amino-, Mercapto- oder Hydroxylgruppe oder ein gegebenenfalls substituierter Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkyl-, Alkylthio-, Arylthio-, Alkoxy, Aryloxy-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl-65 oder Heteroaralkylrest, Rw eine Amino-, Hydroxyl-, Azido, Carbamoyl- oder Guanidinogruppe, ein Acyloxyrest, ein Halogenatom, eine Sulfamino-, Tetrazolyl-, Sulfo- oder Carboxyl-gruppe, ein Carbalkoxyrest, eine Phosphonogruppe oder ein

   Alkoxy- oder Alkylthiorest sind, mit der Ausnahme, dass nicht beide Reste Rv und Rw gleichzeitig Hydroxyl-, Amino- oder Mercaptogruppen sein können, oder die Reste R3und R2 jeweils einen Rest der nachstehenden allgemeinen Formeln darstellen

   Il II

   -s-y -p- y1

   Ii 1

   (0)n, y"

   worin X' Sauerstoff- oder Schwefelatom, m' und n' unabhängig voneinander jeweils 0 oder 1, Y 0eM®, oder Rx, wobei M® ein Wasserstoffatom bzw. -ion, ein Alkali- oder Erdalkalimetallkation oder eine organische Base bzw. deren Rest ist, Y' und Y" unabhängig voneinander jeweils 0eM® oder Rx sind, wobei Y' und Y" auch miteinander verknüpft und gemeinsam mit dem Phosphoratom, an das sie gebunden sind, cyclische Ester oder Amide bilden können und Rx ein Wasserstoffatom, eine Amino-, Mercapto- oder Hydroxylgruppe oder ein Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkyl-, Alkylthio-, Arylthio-, Alkoxy-, Aralko-xy-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Hetero-aryl- oder Heteroaralkylrest, oder die Reste R3 und R2 jeweils einen Rest der nachstehenden allgemeinen Formel bedeuten

   \p/p-(CH2)m-A-(CH2)n-Y

   in der m und n jeweils eine ganze Zahl von 0 bis 5, p im Falle von R3 0 oder 1, und im Fall von R21 ist, und falls p = 0, m verschieden von Null ist, A ein Sauerstoffatom, -NR'-, worin R' ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, oder ein Schwefelatom oder eine einfache Bindung und Y einer der nachstehenden Reste sind:

   1) eine Aminogruppe oder substituierte Aminogruppe

   -N(RY)2 oder -Nu2+(RY)3

   worin die Reste RY jeweils unabhängig voneinander folgende Bedeutungen haben: ein Wasserstoffatom, N(R')2, worin R' ein Wasserstoffatom oder ein Nieder-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, ein Nieder-alkyl- oder Niederalkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Niederalkoxy-nieder-alkylrest, wobei der Alkoxyanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome und der Alkylanteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, ein Cycloalkyl- oder Cycloal-kylalkylrest, wobei der Cycloalkylanteil 3 bis 6 Kohlenstoffatome und der Alkylanteil 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen; wobei zwei Reste R auch zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unter Bildung eines 3 bis 6 Atome aufweisenden Rings verknüpft sein können.

   2) Eine Amidinogruppe oder substituierte Amidinogruppe:

   -N=C--KT(R)o r*

   in der die Reste Rz unabhängig voneinander jeweils folgende Bedeutungen haben: ein Wasserstoffatom, N(R')2, wobei R' ein Wasserstoffatom oder ein Nieder-alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, ein Nieder-alkyl- oder Nieder-alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Nieder-alkoxy-nieder-alkylrest, wobei der Alkoxyanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome und der Alkylanteil 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, wobei, wenn der Nieder-alkoxy-nieder-alkylrest an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, der Alkylanteil 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, oder ein Cycloalkyl-oder Cycloalkylalkylrest, wobei der Alkylanteil 1 bis

   638 209

   3 Kohlenstoffatome aufweist; wobei zwei Reste R auch zusammen mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, unter Bildung eines 3 bis 6 Atome aufweisenden Rings verknüpft sein können;

   3) Eine Guanidinogruppe oder substituierte Guanidinogruppe:

   -nh-c-n(rz)

   ii z nr in der Rz wie vorstehend unter 2) definiert ist.

   4) eine Guanylgruppe oder substituierte Guanylgruppe:

   -C=NR^

   n(fô2

   in der Rz wie vorstehend unter 2) definiert ist; oder

   5) ein stickstoffhaltiger monocyclischer oder bicyclischer, aromatischer oder nicht-aromatischer heterocyclischer Rest mit 4 bis 10 Kern- oder Ringatomen, wobei das (die) Heteroatom(e) ausser Stickstoff (ein) Sauerstoff- und/oder Schwefelatom(e) ist (sind).
4. 5. Verbindungen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass X im Rest COXR4 ein Sauerstoffatom darstellt, wobei R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, tert.-Butyl-, Phenacyl-, p-Bromphenacyl-, Pivaloyloxymethyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, Al-lyl-, 3-Methyl-2-butenyl-, 2-Methyl-2-propenyl-, Benzyl-, Ben-zylhydryl-, p-tert.-Butylbenzyl-, Phthalidyl-, Phenyl-, 5-Indan-yl-, Acetylthiomethyl-, Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Methallyl-, 3-Butenyl-, 4-Pentenyl-, 2-Butenyl-, Acetoxyacetyl-methyl-, Pivaloylacetylmethyl-, Diäthylaminoäthyl-, Dimethyla-minoäthyl-, Methoxymethyl-, p-Acetoxybenzyl-, p-Pivaloylben-zyl-, p-Isopropoxybenzyl-, 5-Indanylmethyl-, Benzyloxymethyl-, Methylthioäthyl-, Dimethylaminoacetoxymethyl-, Crotonolac-ton-3-yl-, Acetamidomethyl-, Acetylthioäthyl-, Pivaloylthiome-thyl- oder Methylthiomethylgruppe bedeutet.
5. 6. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R3 ein Wasserstoffatom oder einen Rest der nachstehenden allgemeinen Formel bedeutet, wobei p die Bedeutung 0 oder 1 hat und R2 einen Rest der nachstehenden Formel bedeutet,

   wobei p die Bedeutung 1 hat

   \°frR

   in der

   R eine Benzyl-, p-Hydroxybenzyl-, 4-Amino-4-carboxybutyl-, Methyl-, Cyanmethyl-, 2-Pentenyl-, n-Amyl-, n-Heptyl-, Äthyl-,

   3- oder4-Nitrobenzyl-, Phenäthyl-, ß,ß-Diphenyläthyl-, Methyl-diphenylmethyl-, Triphenylmethyl-, 2-Methoxyphenyl-, 2,6-Di-methoxy phenyl-, 2,4,6-Trimethoxyphenyl-, 3,5-Dimethyl-4-iso-xazolyl-, 3-Butyl-5-methyl-4-isoxazolyl-, 5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl-, 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl-, 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl-,D-4-Amino-4-carboxy-butyl-, D-4N-Benzoylamino-4-carboxy-n-butyl-, p-Aminobenz-yl-, o-Aminobenzyl-, m-Aminobenzyl-, p-Dimethylaminobenz-yl-, (3-Pyridyl)-methyl-, 2-Äthoxy-l-naphthyl-, 3-Carboxy-2-chi-noxalinyl-, 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-(2-furyl)-4-isoxazolyl-, 3-Phenyl-4-isoxazolyl-,5-MethyI-3-(4-guanidinophenyl)-4-isoxa-zolyl-, 4-Guanidinomethylphenyl-, 4-Guanidinomethylbenzyl-,

   4-Guanidinobenzyl-, 4-Guanidinophenyl-, 2,6-Dimethoxy-4-gu-anidinophenyl-, o-Sulfobenzyl-, p-Carboxymethylbenzyl-, p-Carbamoylmethylbenzyl-, m-Fluorbenzyl-, m-Brombenzyl-, p-Chlorbenzyl-, p-Methoxybenzyl-, 1-Naphthylmethyl-, 3-Isothia-zolylmethyl-, 4-Isothiazolylmethyl-, 5-Isothiazolylmethyl-, Gu-anylthiomethyl-, 4-Pyridylmethyl-, 5-Isoxazolylmethyl-, 4-Me-

   3

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   55

   60

   65

   638 209

   thoxy-5-isoxazolylmethyl-, 4-Methyl-5-isoxazolylmethyl-, 1-Imi-dazolylmethyl-, 2-Benzofuranylmethyl-, 2-IndolyImethyl-, 2-Phenylvinyl-, 2-Phenyläthinyl-, 1-Aminocyclohexyl-, 2- oder 3-Thienylaminomethyl-, 2-(5-Nitrofuranyl)-vinyl-, Phenyl-, o-Me-thoxyphenyl-, o-Chlorphenyl-, o-Phenylphenyl-, p-Aminome-thylbenzyl-, l-(5-Cyantriazolyl)-methyl-, Difluormethyl-, Di-chlormethyl-, Dibrommethyl-, l-(3-Methylimidazolyl)-methyl-, 2- oder 3-(5-Carboxymethylthienyl)-methyl-, 2- oder 3-(4-Carba-moylthienyl)-methyl-, 2- oder3-(5-Methylthienyl)-methyl-, 2-oder 3-(Methoxythienyl)-methyl-, 2- oder 3-(4-Chlorthienyl)-methyl-, 2- oder 3-(5-Sulfothienyl)-methyl-, 2- oder 3-(5-Carbo-xythienyD-methyl-, 3-(l,2,5-Thiadiazolyl)-methyl-, 3-(4-Metho-xy-1,2,5-thiadiazolyl)-methyl-, 2-FurylmethyI-, 2-(5-Nitrofuryl)-methyl-, 3-Furylmethyl-, 2-Thienylmethyl-, 3-Thienylmethyl-, Tetrazolylmethyl-, Benzamidinomethyl- oder Cyclohexylamidi-nomethylgruppe ist.
6. 7. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R3 und R2 jeweils einen Rest der nachstehenden allgemeinen Formel bedeuten propyl-, 4-Pyridylbutyl-, 3-Imidazolyläthyl-, 3-Imidazolylpro-pyl-,3-Imidazolylbutyl-, 1-Pyrroloäthyl-, 1-Pyrrolylpropyl-oder 1-Pyrrolylbutylgruppe ist.
7. 8. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, 5 dass die Reste R3 und R2 jeweils einen Rest der nachstehenden allgemeinen Formel darstellen

   10

   v w chr r

   25

   worin p im Falle von R3 0 oder 1 ist und im Falle von R21 ist,

   wobei der Anteil -(CH2)„ZRU des eine Allylthiomethyl-, Phenyl-thiomethyl-, Butylmercaptomethyl-, a-Chlorcrotylmercaptome-thyl-, Phenoxymethyl-, Phenoxyäthyl-, Phenoxybutyl-, Pheno-xybenzyl-, Diphenoxymethyl-, Dimethylmethoxymethyl-, Di-methylbutoxymethyl-, Dimethylphenoxymethyl-, 4-Guanidino-phenoxymethyl-, 4-Pyridylthiomethyl-, p-(Carboxymethyl)-phe-noxymethyl-, p-(Carboxymethyl)-phenylthiomethyl-, 2-Thiazo-lylthiomethyl-, p-(Sulfo)-phenoxymethyl-, p-(Carboxymethyl)-phenylthiomethyl-, 2-Pyrimidinylthiomethyl-, Phenäthylthiome-thyl., l-(5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl)-oxymethyl-, N-Methyl-4-Pyridiniumthio-, Benzyloxy-, Methoxy-, Äthoxy-, Phenoxy-, Phenylthio-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Pyridi-niummethyl-, Trimethylammoniummethyl-, Cyanmethylthio-methyl-, Trifluormethylthiomethyl-, 4-Pyridyläthyl-, 4-Pyridyl-

   worin p im Falle von R3 0 oder 1 ist und im Falle von R21 ist, in 15 der der Anteil -CHRVRW des Acylrestes eine a-Aminobenzyl-, a-Amino-(2-thienyl)-methyl, a-(Methylamino)-benzyl-, a-Ami-nomethylmercaptopropyl-, a-Amino-3-oder-4-chlorbenzyl-, a-Amino-3- oder -4-hydroxybenzyl-, a-Amino-2,4-dichlorbenzyl-, a-Amino-3,4-dichlorbenzyl-, D(-)-a-Hydroxybenzyl-, a-Carbo-20 xybenzyl-, a-Amino-(3-thienyl)-methyl-, D(-)-a-Amino-3-chlor-4-hydroxybenzyl-, a-Amino-(cyclohexyl)-methyl-, a-(5-Tetrazolyl)-benzyl-, 2-Thienylcarboxymethyl-, 3-Thienylcarbo-xymethyl-, 2-Furylcarboxymethyl-, 3-Furylcarboxymethyl-, a-Sulfaminobenzyl-, 3-Thienylsulfaminomethyl-, a-(N-Methylsul-famino)-benzyl-, D(-)-2-Thienylguanidinomethyl-, D(-)-a-Gu-anidinobenzyl-, a-Guanylureidobenzyl-, 4-(5-Methoxy-l,3,4-oxadiazolyl)-aminomethyl-,4-(5-Methoxy-l,3,4-oxadiazolyl)-hydroxymethyl-, 4-(5-Methoxy-l ,3-sulfadiazolyl)-hydroxyme-thyl-, 4-(5-Chlorthienyl)-aminomethyl-, 2-(5-Chlorthienyl)-hy-30 droxymethyl-, 2-(5-Chlorthienyl)-carboxymethyl-, 3-(l ,2-Thia-zolyl)-aminomethyl-, 3-(l,2-Thiazolyl)-hydroxymethyl-, 3-(l,2-Thiazolyl)-carboxymethyl-, 2-Thiazolylaminomethyl-, 2-Thiazo-lylhy droxymethyl-, 2-Thiazolylcarboxymethyl-, 2-Benzothienya-minomethyl-, 2-Benzothienylhydroxymethyl-, 2-Benzothienyl-35 carboxymethyl-, a-Sulfobenzyl-, a-Phosphonobenzyl-, a-Diä-thylphosphono- oder a-Monoäthylphosphonomethylgruppe ist.
8. 9. Verbindungennach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R3 ein Wasserstoffatom oder ein Rest, wie nachstehend für R2 definiert, bedeutet und R2 oder einen der nachstehenden 40 Reste darstellt o nh

   11 !1

   -CCH2CH2NIid-CH3 ,

   0 nh

   Ii !i

   -ôch2ch2nhc-h ,

   o nu ii t!

   -cch2ch2nhc-nh2 ,

   o ch2ch2n(ch3)2 ,

   ? © -cch2cij2n(ch3)3

   o lì

   ■nh

   H

   -cch-ch-ch-nhc-ciu

   2 2 2 J

   0

   ii

   ©

   -ccii2ch2ch2n (ch3) 3

   fi

   ■cch2ch2ch2n(ch3)2

   ß

   //

   cch-s-c 2 \

   nh nil

   -cckns-ch_-c 2 2 \

   ^NII

   ch-

   5

   638 209

   0 nh

   ï » n

   -cch2ch2c-nh2 , o

   -cgh--0-ch-c

   2 2 nce3
9. 10. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, xyacetyl-, 3-Hydroxypropionyl-, Acryloyl-, Propionyl-, Malo-dass R3 ein Wasserstoffatom oder ein Rest, wie nachstehend für i° nyl-, Phenoxycarbonyl-, Amidinoacetyl-, Acetamidinoacetyl-, R2 definiert, bedeutet und R2 eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Amidinopropionyl-, Acetamidinopropionyl-, Guanylureidoace-Butyryl-, Chloracetyl-, Methoxyacetyl-, Aminoacetyl-, Metho- tyl-, Guanylcarbamoyl-, Carboxymethylaminoacetyl-, Sulfoace-xycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Methylcarbamoyl-, Äthylcarba- tylaminoacetyl-, Phosphonoacetylaminoacetyl-, N3-Dimethyl-moyl-, Phenylthiocarbonyl-, 3-Aminopropionyl-, 4-Aminobuty- aminoacetamidinopropionyl-, Ureidocarbonyl-, Dimethylami-ryl-, N-Methylaminoacetyl-, N,N-Dimethylaminoacetyl-, 15 noguanylthioacetyl-, 3-(l-Methyl-4-pyridinium)-propionyl-, 3-

   N,N,N-Trimethylaminoacetyl-,3-(N,N-Dimethyl)-aminopro- (5-Aminoimidazol-l-yl)-propionyl-, 3-Methyl-l-imidazoliuma-pionyl-, 3-(N,N,N-Trimethyl)-ammoniumpropionyl-, N,N,N- cetyl-, 3-Sydnonylacetyl-, o-Aminomethylbenzoyl- oder o-Ami-Triäthylammoniumacetyl-, Pyridiniumacetyl-, Guanylthioace- nobenzoylgruppe oder einer der folgenden Reste ist tyl-, Guanidinoacetyl-, N3-Methylguanidinopropionyl-, Hydro-

   20

   ,9 ' 's. s .0

   II, . II II och3 [|

   p(och3)2 , -?(och3)2 , -pvona /• -p[n(ch3)212/

   ï

   s s

   Jl II

   p-n(ch3)2 , -p[n(ch3)2) 2, -p-n(ck3)2

   ^ona . ona

   O 0

   -s-om _^0m n ' ^ oM

   0

   worin M ein Wasserstoffatom bzw. -ion oder ein Alkali-oder 40 12. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, Erdalkalimetallkation darstellt. dass
10. 11. Verbindungennach Anspruch5, dadurch gekennzeichnet, X'jein Sauerstoffatom,

    dass R3 oder ein Rest, wie nachstehend für R2 definiert, darstellt, R3 ein Wasserstoffatom, CBU , SO^H, CHqOCH -> , und R2 eine Sulfo-, Phosphono-, Carbamoyl-, Methylsulfonyl-, Q 0

    Sulfamoyl-, Dimethylsulfamoyl-, N-Methylcarbamoyl-, Broma- 45 « „

    cetyl-, Hydroxyacetyl-, Aminoacetyl-, Dimethylaminoacetyl-, COCH^ oder CCHqNHq >

    Trimethylammoniumacetyl-, Amidinoacetyl-, Guanidinoace- 0

    ty 1-, Methoxyacetyl-, Guanylacetyl-, Guanylthioace tyl-, Phos- „

    phamoyl-,Thiophosphonyl-oderThiocarbamoylgruppeist,oder R4 ein Wasserstoffatom, CHqOCCHt , CHpOCHp R3 eine Methoxymethyl-,Hydroxyäthyl-,Methoxyäthyl-, Dime- 50

    thylaminomethyl-,Dimethylaminoäthyl-, Methylthiomethyl-, C(GH ) CH CH=CHq r Amidinomethyl- oder Guanidinoäthylgruppe ist. 3 3' 2 2

    ÇH3 jT\

    CH2C=CH2, CH2CH2N(C2H5)2/ CH2-^_y-N02,

    ch2ch2ch3, ch2ch2n(ch3)2, ch2 io

    S

    ch2sch3 oder ch2oc(ch3)3 und einer der folgenden Reste sind: CH^,

    œ2ce=ce2, ch2œ2ch3/ œ'2(c6e5), ch(cge5),

    ce ch ch=œ,,

    Z £.

    ch2ch2n(ck3)3/

    ce2-c=ch,

    ch

    0

    I! -

    ch^cch-, ^ 3

    ch2c.h _(och3) 2, 9

    ch2c(c5h5) #

    Ca2SCS3 ,

    .U

    ch^-b-o-c(ce?) .

    ce ch c5nf

    O

    ch2ch2cock3 ,

    ch(ch3)2 ,

    no

    ? '
11. no.

    qp pk ch ch / —2 2 2 3 '

    ch2-<]

    ch2chch3

    ce-

    cbce2ce3 , ce-,

    ce ch 2 ch 2 ce 3 , ch.,

    •2 2 2 2 3

    ch2chch2ch3_,

    ce_

    ce ce ch ce 3 , ce,

    ? ci ce

    I
12. ch.
13. ch.

    ce„c (ce ) . , chce 7 ce ( ce -, ) _

    — l — ^

    ce-
14. pp.' ru _

    , 2 2

    V/
15. ch.

    Y
16. ch.

    ch-ch r '

    // W // \\

    ' \S ^

    «,.// «

    / ch2ch=ch

    638 209
17. 13. Verbindungen nach Anspruch 12 sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze, dadurch gekennzeichnet, dass R3 ein Wasserstoffatom, X ein Sauerstoffatom und R4ein Wasserstoffatom ist.
18. 14. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R' eine Methyl- oder Äthylgruppe ist.
19. 15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

    SCF^CH^HR1 C El)

    PH

    (II)

    N COOH

    coxr'

    mit einem zur Einführung des Substituenten R2 ausgewählten Acylierungsmittel umsetzt, wobei die Substituenten R1, R2, R3, R4 und X die im Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben.
20. 16. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1.
21. 17. Arzneimittel nach Anspruch 16, enthaltend in Einzeldosierungsform eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1.
22. 18. Arzneimittel nach Anspruch 16, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 3.
23. 19. Arzneimittel nach Anspruch 16, enthaltend in Einzeldosierungsform eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 3.

    Die Ausgangsverbindung (II) (einschliesslich sämtlicher Isomeren und Isomerengemische) ist auch durch die Totalsynthese m herstellbar, die in der USA-Patentanmeldung Ser. No. 792071 (eingereicht am 28. April 1977) (Deutsche Patentanmeldung P 2751597) beschrieben ist. Auf diese Anmeldung wird hier ausdrücklich Bezug genommen, da sie sämtliche Isomeren (rein und als Gemische) von (II) bereitstellt, die sich als Ausgangsverbin-15 düngen für die Synthese der erfindungsgemässen Verbindungen eignen. Weitere brauchbare Ausgangsverbindungen für die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen sind N-alkylierte Thienamycine und deren O- und Carboxylderivate der allgemeinen Formel III

    20 -J

    ojr

    A

    25

    0

    " ^ - -COXR4

    (III)