CH638517A5

CH638517A5 - Process for preparing substituted aminoquinazoline derivatives

Info

Publication number: CH638517A5
Application number: CH245782A
Authority: CH
Inventors: Philip Dietrich Hammen
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1976-06-15
Filing date: 1982-04-22
Publication date: 1983-09-30
Also published as: RO77330A; NL172543C; AR218251A1; FR2355015B1; YU40164B; SE450120B; MY8100270A; DE2725019A1; IE45423B1; CS202069B2; SU1033002A3; JPS52153985A; NL7705939A; PT66617A; CH638516A5; EG12922A; PH22196A; HU177883B; ZA773014B; NZ184168A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung substituierter Aminochinazolinderivate. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Verbindungen sind bekannte chemische Verbindungen, die auf-5 grand ihrer Eignung zur Senkung des Blutdruckes bei Hypertonikern wertvoll sind. Im spezielleren sind diese blutdrucksenkenden Verbindung bestimmte 2-(4-substituierte Pipe-razin-l-yl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazoline und 2-(4-sub-stituierte Piperazin-l-yl)-4-amino-6,7,8-trimethoxychinazo-xo line, die in den US-PS 3 511 836 und 3 669 968 beschrieben sind. Einige der im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten Ausgangsverbindungen, nämlich 2-Halogen-6,7--dimethoxy-4-(substituierte-amino)-chinazoline und 2-Halo-gen-6,7,8-trimethoxy-4-(substituierte-amino)chinazoline sois wie ein Zwischenprodukt, worin der 2-Halogensubstituent durch bestimmte 4-substituierte Piperazinylgruppen ersetzt sind, sind neue Verbindungen.

Die US-PS 3 511 836 beschreibt beschiedene Verfahren zur Herstellung von 2-(4-substituierten Piperazin-l-yl)-4-ami-20 110-6,7-dimethoxychinazolinen; z.B. durch Umsetzung von 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin mit dem geeigneten 1-substituierten Piperazin, durch Umsetzung eines 2-(4--substituierten Piperazin-l-yl)-4-chlor-6,7-dimethoxychina-zolins mit Ammoniak oder durch Alkylierung, Alkanoylie-25 rang, Aroylierung oder Alkoxylierang von 2-(l-Piperazinyl)--4-amino-6,7-dimethoxychinazolin. Die US-Patentschrift 3 669 968 beschreibt die Herstellung von 2-(4-substituierten Piperazin-l-yl)-4-amino-6,7-8-trimethoxychinazolinen durch Umsetzung von 2-Chlor-4-amino-6,7,8-trimethoxychinazolin 30 mit dem geeigneten 1-substituierten Piperazin.

Die US-Patentschrift 3 935 213 beschreibt die Herstellung von 2-(4-substituierten Piperazin-l-yl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinen und den entsprechenden 6,7,8-Trimethoxychi-zolinen durch Verfahren, die enthalten entweder (1) die Um-35 Setzung des geeigneten 4,5-dimethoxysubstituierten oder 3,4,5-trimethoxysubstituierten 2-Aminobenzonitrils mit bestimmten 1,4-substituierten Piperazinen, oder (2) die Umsetzung des geeigneten 4,5-dimethoxy- oder 3,4,5-trimethoxysubstituierten 2-Aminobenzamidins mit den gleichen 1,4-di-40 substituierten Piperazinen.

Verbindungen der Formeln

45

50

nhch2cgh5

und ss CH30

60 ch,0

n-y nhch2cgh5

65 worin Y Wasserstoff, Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Hy-droxyalkyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Allyl, Propargyl, 2-Methallyl, Phenyl, Benzyl, Benzoyl, Chlorbenzoyl, Brombenzoyl, Tri-

3

638 517

fluormethyl, Methoxyphenyl, Methylphenyl, Methylbenzoyl, Trifluormethylbenzoyl, Furoyl, Benzofuroyl, Thenoyl, Piri-dincarbonyl, 3,4,5-Trimethoxybenzoyl, Carbonsäurealkyl-ester, in dem die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, und Carbonsäurealkenylester, in dem die Alkenylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome hat, werden in der US-Patentschrift 3 511 836 beschrieben. Andere Zwischenprodukte, die für das erfindungsgemässe Verfahren geeignet sind, sind jedoch neue Verbindungen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

(I)

ch3°

oder von Hydrochlorid- oder Hydrobromidsäureadditionssal-zen davon ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Mol einer Verbindung der Formel

CH^O

(ii)

mit zwei Mol einer Verbindung der Formel h:

-R.

(III)

brauchbar, nämlich 2-[4-(2-Furoyl)-piperazin-l-yl]-4-amino--6,7-dimethoxychinazolin und 2-[4-(2-Hydroxy-2-methyl-prop-l-yloxycarbonyl)-piperazin-l-yl]-4-amino-6,7,8-trimeth-oxychinazolin, die der Fachwelt als Prazosin und Trimazo-5 sin bekannt sind. 2-[4-(2-Methylprop-2-enyloxycarbonyl)-pi-perazin-l-yl]-4-amino-6,7,8-trimethoxychinazolin ist ein wertvolles Ausgangsmaterial zur Herstellung von Trimazosin (US-PS 3 669 968). Prazosin und Trimazosin sind, wie kürzlich berichtet worden ist, beim Menschen therapeutisch io nützlich (Cohen, Journal of Clinical Pharmacology, 10, 408 [1970], Current Therapeutic Research, 15, 339 [1973]).

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der obigen Formel I oder eines Hydrochlorid- oder Hydrobromidadditionssalzes davon durch 15 Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III.

Die erfindungsgemässe Umsetzung von Verbindungen der Formeln II und III wird in Gegenwart eines reaktionsinerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Ein der-20 artiges Lösungsmittel ist ein solches, das die Reaktanten im wesentlichen löst, aber mit den Reaktanten oder dem Reaktionsprodukt nicht nachteilig reagiert. Beispiele für solche Lösungsmittel sind Alkanole, wie z.B. Isopropanol, Butanol, Isobutanol, Isoamylalkohol, 2-Methyl-2-pentanol 25 und 3,3-Dimethyl-l-butanol, Glykole, wie z.B. Äthylengly-kol und Diäthylenglykol, Glykoläther, wie z.B. Äthylengly-kolmonomethyläther, Diäthylenglykolmonoäthyläther und Diäthylenglykoldimethyläther, tertiäre Amide, wie z.B. N,N--Dimethylformamid, N,N-Diäthylacetamid und N-Methyl-30 pyrrolidon, Dimethylsulfoxid und Pyridin. Obwohl die Umsetzung innerhalb eines breiten Temperaturbereichs durchgeführt werden könnte, arbeitet man erfindungsgemäss bei 50-200°C. Ein besonders bevorzugter Temperaturbereich entspricht 80-130°C. Die für das Verfahren erforderliche 35 Dauer zur Erzielung einer praktisch vollständigen Umsetzung hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie z.B. der Reaktionstemperatur, der Reaktionsfähigkeit, den verwendeten speziellen Ausgangsmaterialien und der Konzentration der Reaktanten. Bei niedrigen Temperaturen ist eine längere 40 Reaktionsdauer erforderlich, während bei höheren Temperaturen die Umsetzung in einer kürzeren Dauer beendet wird. Eine Reaktionsdauer von 15 Minuten bis zu 50 Stunden ist im allgemeinen ausreichend.

Nachfolgend ist das erfindungsgemässe Verfahren sche-45 matisch dargestellt:

in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 50-200°C umsetzt, in welchen Formeln R; Wasserstoff oder Methoxy ist, R2 Alkenyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Furoyl, Thienylcarbonyl, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkenyloxy-carbonyl mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen oder (2-Hydroxy-alkoxy)carbonyl mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, X Chlor oder Brom ist, R3 Wasserstoff und R4 -COOCH2-C6H4R5, -COR6, -COCF3, -CHO oder -COOR6 sind, wobei R5 Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy oder Nitro und R6 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder -C6H4R5 sind.

Ein besonders bevorzugter Temperaturbereich entspricht 80-130°C.

Die weiter oben beschriebenen Verbindungen der Formel I stellen neue Verbindungen dar.

Obwohl das Verfahren der Erfindung zur Herstellung der genannten bekannten blutdrucksenkenden Mittel der Formel I geeignet ist, ist es besonders zur Herstellung von zwei besonders wertvollen Verbindungen der Formel I

50

55

60

65

638517

4

Die bei dem erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten Verbindungen der Formeln II und III sind solche, in denen X Chlor oder Brom ist, und bei besonders bevorzugten Verbindungen ist X Chlor, Ri ist Wasserstoff oder Methoxy, R2 ist Alkenyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Furoyl, Thienylcarbonyl, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkenoxycarbonyl mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen oder (2-Hydroxyalkoxy)carbonyl mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen. R3 ist Wasserstoff und R4 ist -COOCH2C6-H4R5, -COR6, -COCF3, -CHO oder COOR0, wobei R5 Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy oder Nitro, und R6 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder -C6H4R5 bedeuten.

Wenn eine Verbindung der Formel II, worin Rt Wasserstoff oder Methoxy ist, R3 Wasserstoff und R4 -COOCH2-C6H4R5, -COR6, -COCF3, -CHO oder -COOR0 sind, worin R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem 1-substituierten Piperazin der Formel III bei dem erfindungsgemässen Verfahren umgesetzt wird, führt die Reaktion direkt zu dem gewünschten Produkt der Formel I. Demnach ragiert das 1-substituierte Piperazin III mit einer solchen Verbindung der Formel II an sowohl der 2-Stellung des Chinazolins II unter Ersatz des Halogenatoms, X, (X = Cl oder Br) als auch unter Entfernung der R4-Gruppe, wenn Rs Wasserstoff ist und R4 eine der obigen carbonylhaltigen Gruppen ist, unter Bildung einer Verbindung der Formel I in einem einzigen Verfahrensschritt.

Obwohl das erfindungsgemässe Verfahren bequem unter Anwendung von Molverhältnissen von Verbindung II zu Verbindung III von 1:1 bis 1:3 oder höher durchgeführt werden könnte, werden die Verbindung der Formel II mit der Verbindung der Formel III erfindungsgemäss in einem Molverhältnis von 1:2 aus Gründen der Wirtschaftlichkeit und Wirksamkeit umgesetzt.

Bei Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens kann das gewünschte Produkt der Formel I nach Standardmethoden entweder in Form des Hydrochloridsalzes (wenn X Chlor ist), des Hydrobromidsalzes (wenn X Brom ist) oder als freie Base leicht isoliert werden. Wenn eine Verbindung der Formel II, z.B. worin X das besonders bevorzugte Chlor ist, mit 2 Mol einer Verbindung der Formel III umgesetzt wird, wird im allgemeinen das Hydrochloridsalz der Verbindung I durch blosses Filtrieren des Reaktionsgemisches und Waschen des Produkts erhalten. Wenn die freie Base des Produkts der Formel I erwünscht ist, kann das Reaktionsgemisch nach Beendigung der Umsetzung mit einem Über-schuss von einer wässrigen Lösung eines starken alkalischen Reagens, wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Natriumcarbonat, behandelt und die freie Base mit einem mit Wasser unmischbaren Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, Methylenchlorid, 1,2-Dichloräthan oder Benzol, extrahiert werden. Das Produkt kann dann beispielsweise durch Verdampfen des Lösungsmittels erhalten und gewünschten-falls weiter gereinigt werden.

Obwohl Verbindungen der Formel II, worin Rt Wasserstoff, R3 Wasserstoff und R4 Benzyl bedeuten, in der US-PS 3 511 836 beschrieben sind, stellen bestimmte weitere Verbindungen der Formel II neue Verbindungen dar.

Die neuen Verbindungen der Formel II unterscheiden sich in patentfähiger Weise von den bisherigen Verbindungen der Formel II im Hinblick auf die oben erwähnten Unterschiede in den Methoden, durch welche die R3- und R4-Gruppen entfernt werden, um die gewünschten Verbindungen der Formel I zu erhalten, d.h., die bisherigen Verbindungen der Formel II, worin R3 Wasserstoff ist und R4 Benzyl ist, reagieren mit Verbindungen der Formel III unter Bildung entsprechender bekannter Verbindungen, worin R3 Wasserstoff ist und R4 Benzyl bedeutet. Zur Entfernung der

Benzylgruppe kann die Verbindung einer Hydrogenolyse unterworfen werden. Im Gegensatz dazu reagieren die neuen Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III unter direkter Bildung der gewünschten Produkte der 5 Formel I.

Die oben beschriebenen Verbindungen der Formel II können aus geeigneten 2,4-Dihalogen-6,7-dimethoxychinazo-linen oder 2,4-Dihalogen-6,7,8-trimethoxychinazolinen, worin Halogen Chlor oder Brom ist, hergestellt werden. Die Her-io Stellung dieser Dihalogenverbindungen wird in den US-PS 3 511 836 und 3 669 968 und von Curd u.a., Jour. Chem. Soc. (London), 777 (1947) sowie a.a.O., 1759 (1948) beschrieben.

Zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel II 15 wird gewöhnlich eines der obigen 2,4-Dihalogenchinazoline mit einem geeigneten primären Amid oder Urethan in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer starken Base, wie z.B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Calciumhydrid, Natriummethoxid, Kaliumäthoxid, 20 Lithiumbutoxid oder Butyllithium, unter wasserfreien Bedingungen umgesetzt. Nachdem die Reaktion im wesentlichen beendet ist, kann die Verbindung der Formel II nach bekannten Standardmethoden isoliert werden, wie z.B. durch Abschrecken des Reaktionsgemisches in überschüssigem Was-25 ser oder verdünnter Säure und Filtrieren, Waschen und Trocknen zur Gewinnung des Produktes. Das Abschrecken in verdünnter Säure wird bevorzugt, wenn das genannte Amid oder Urethan verwendet wird.

Bevorzugte primäre Amide sind Formamid, Trifluor-30 acetamid und solche der Formel R5CONH2, worin R6 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder -C6H4R5 ist, worin R5 Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy oder Nitro ist. Bevorzugte Urethane sind solche der Formeln R5C6H4CH2-OCONH2 und R6OCONH2, worin R5 und R6 die oben ange-35 gebene Bedeutung haben.

Beispiele für reaktionsinerte organische Lösungsmittel, die verwendet werden, sind N,N-Dimethylformamid, N,N-Di-methylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Äthylether, Tetrahy-drofuran, 1,2-Dimethoxyäthan, Dimethylsulfoxid, Toluol und 40 Benzol. Bevorzugte reaktionsinerte organische Lösungsmittel sind N,N-Dimethylformamid und Tetrahydrofuran.

Bei Durchführung der Reaktion zur Bildung der neuen Ausgangsprodukte der Formel II ist die bevorzugte starke Base aus Gründen der Wirtschaftlichkeit und Leistungsfähig-45 keit Natriumhydrid. Ein Molverhältnis von der besagten starken Base zu dem besagten 2,4-Dihalogenchinazolin von etwa mindestens 1:1 wird gewöhnlich angewendet, und Molverhältnisse von 1:1 bis 2:1 werden bevorzugt.

Obwohl die obige Umsetzung innerhalb eines breiten 50 Temperaturbereichs durchgeführt werden kann, wird ein Temperaturbereich von 0° bis 150°C und insbesondere von 65° bis 100°C bevorzugt. Unter 0°C verläuft die Umsetzung ungewöhnlich langsam, während bei Temperaturen über 150°C übermässige Mengen von unerwünschten Nebenpro-55 dukten erhalten werden. Die Reaktionsgeschwindigkeit ist bei höheren Temperaturen schneller, und die zur vollständigen Umsetzung erforderliche Dauer variiert mit der Temperatur und der speziellen Art der Reaktanten und des Lösungsmittels. Die Umsetzung wird jedoch im allgemeinen in 2 bis 60 24 Stunden beendet.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Präparat 1

4-Benzoylamino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin

65

In einen 100-ml-Dreihalsrundbodenkolben, der mit Rückflusskühler, Thermometer und Trockenrohr ausgestattet war, wurden 32 ml trockenes Tetrahydrofuran, 10 ml trockenes

5

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N,N-Dimethylformamid, 6,48 g (0,025 Mol) 2,4-Dichlor-6,7--dimethoxychinazolin (hergestellt nach dem Verfahren von Curd u.a, J. Chem. Soc., 1759 [1948]), 3,03 g (0,025 Mol) Benzamid und 2,4 g (0,051 Mol) von 50%igem (Gew.-/Gew.) Natriumhydrid eingetragen, wobei das Hydrid als letzte Komponente zugegeben wurde. Das erhaltene Gemisch wurde am Rückfluss für 24 Stunden erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen, und es wurden 6,0 g (66%) von dem Natriumsalz der in der Überschrift dieses Präparats angegebenen Verbindung erhalten, F. 315°C.

Nach dem Aufschlämmen von 1,0 g des Natriumsalzes in 20 ml Wasser, Ansäuern bis zum pH 3 bis 4 mit 2N Salzsäure, Rühren für 15 Minuten bei 20 bis 25°C, Filtrieren und Trocknen über Nacht wurden 0,67 g der in der Überschrift dieses Beispiels angegebenen Verbindung erhalten, F. 235 bis 240°C. Nach dem Umkristallisieren aus Isoamylalkohol schmolz die Verbindung bei 236-238°C. Das Massenspektrum zeigte Maxima bei 342 und 344.

Präparat 2

4-Acetylamino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin

In einen 100-ml-Reaktionskessel wurden 6,48 g (0,025 Mol) 2,4-Dichlor-6,7-dimethoxychinazolin, 1,5 g (0,025 Mol) Acetamid, 32 ml trockenes N,N-Dimethylformamid und 2,4 g (0,050 Mol) 50%iges Natriumhydrid eingetragen.

Nach dem Erwärmen auf 40°C begann eine exotherme Reaktion und stieg die Temperatur sehr schnell auf 120°C unter erheblichen Aufschäumen des Reaktionsgemischs. Während dieser exothermen Zeitspanne wurde das Reaktionsgemisch 5 purpurfarben und dann rot. Das Gemisch wurde auf 90°C abgekühlt und bei dieser Temperatur für 2 Stunden gehalten. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, in 150 ml Wasser gegossen, mit zwei 100-ml-Portionen Chloroform gewaschen, und die wässrige Phase wurde durch Zu-io gäbe von konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert und getrocknet, und es wurde die in der Überschrift dieses Präparats angegebene Verbindung mit einer Ausbeute von 86% erhalten, F. 275°C. Nur ein Fleck wurde bei der Dünn-15 Schichtchromatographie auf Silikagel unter Elution mit

95:5-Äthylacetat/Diäthylamin erhalten. Das Massenspektrum zeigte ein Molekülion bei M/e 281.

20

25

Präparat 3

Die Verfahrensweisen der Präparate 1 und 2 wurden wiederholt, aber mit einer äquimolaren Menge des geeigneten Alkylamids oder Arylamids anstelle der dort verwendeten Amide, und in solchen Fällen, in denen R: Methoxy war, unter Verwendung einer äquimolaren Menge 2,4-Dichlor--6,7,8-trimethoxychinazolin, das nach dem Verfahren der US-Patentschrift 3 669 968 erhalten worden war, anstelle von 2,4-Dichlor-6,7-dimethoxychinazolin. Es wurden die folgenden Verbindungen erhalten.

NHR,

Ri m Ri Ri

H-

HCO-

CH3O-

HCO-

H-

CHjCHjCO-

CH3O-

CH3CO

H-

CH3CH2CH2CO-

CH3O-

(CH3)2CHCO-

H-

(CH3)2CHCH2CO-

CH3O-

CH3(CH2)sCO

H-

4-ClC6H4CO-

CH3O-

4-CH3C6H4CO-

H-

2-BrC6H4CO

CH3O-

4-N02C6H4C0-

H-

3-N02C6H4C0-

CH3O-

3-C1CsH4CO-

H-

4-CH3OC6H4CO-

CH3O-

c6h5co-

H-

CF3CO-

CH3O-

CF3CO-

Präparat 4

60 4-Äthoxycarbonylamino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin

2,4-Dichlor-6,7-dimethoxychinazolin (6,48 g, 0,025 Mol), 32 ml Tetrahydrofuran, Äthylcarbamat (2,23 g, 0,028 Mol) und 50%iges Natriumhydrid (2,4 g, 0,050 Mol) wurden in 65 einen 100-ml-Reaktionskolben eingetragen, der mit Thermometer, Rückflusskühler und Trockenrohr ausgestattet war. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden am Rückfluss gehalten und dann mit 70 ml Methanol langsam versetzt,

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6

wonach das Gemisch auf 60°C erwärmt und warm filtriert wurde. Das Filtrat wurde zu einer dicken Aufschlämmung konzentriert, die durch Filtrieren isolierte feste Substanz wurde mit 5 ml Chloroform gewaschen, und es wurden 5,4 g (70%) von der in der Überschrift dieses Präparats genannten Verbindung erhalten. Eine Probe schmolz nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Hexan (2:3) bei 212°C.

Analyse für C13H14N304C1 (%):

Berechnet: C 50,09 H 4,53 N 13,48 Gefunden: C 49,95 H 4,46 N 13,54

Präparat 5

4-Phenoxycarbonylamino-2-chlor-6,7,8-trimethoxychinazolin in einen 500-ml-Kolben wurden 25,4 g (0,10 Mol) 2,4--Dichlor-6,7,8-trimethoxychinazolin, hergestellt nach den Angaben in der US-Patentschrift 3 669 968,13,7 g (0,10 Mol)

ch3o ch3o ri ri

H

CHjOCO-

H

(CH3)3COCO-

H

c6h5oco-

H

4-ClC6H4OCO-

H

2-BrC6H4OCO-

H

3-CH3OC6H4OCO-

H

4-N02C6H40C0-

H

4-C1CgH4CH2OCO-

H

2-CH3C6H4CH2OCO-

H

2-N 02C6H4CH2OCO-

Phenylcarbamat (Aldrich Chemical Co.), 130 ml Tetrahydrofuran und 9,6 g (0,20 Mol) einer 50% igen Natriumhydriddispersion eingetragen. Das erhaltene Gemisch wurde für 4 Stunden am Rückfluss erwärmt, auf Raumtemperatur ab-5 gekühlt, mit 250 ml Methanol versetzt und auf 60°C erwärmt und filtriert. Das Filtrat wurde zu einer dicken Aufschlämmung konzentriert, die durch Filtrieren isolierte feste Substanz wurde mit Chloroform gewaschen und war die in der Überschrift dieses Präparats angegebene Verbindung, io Wenn in dem vorstehenden Verfahren 2,4-Dibrom-6,7,8--trimethoxychinazolin anstelle von 2,4-Dichlor-6,7,8-trimeth-oxychinazolin verwendet wurde, wurde in entsprechender Weise 4-Phenoxycarbonylamino-2-brom-6,7,8-trimethoxy-chinazolin erhalten.

15

Präparat 6

Wenn die Verfahrensweisen der Präparate 4 und 5 wiederholt wurden, aber unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien in jedem Fall, wurden in gleicher Weise 20 die folgenden Verbindungen erhalten.

Ri

Ré

ch3o-

ch,ch2oco-

ch3o-

(CH^CHOCO-

ch3o

CH/CH^OCO-

ch3o

4-BrC6H4OCO-

ch3o-

3-CH3C6H4OCO-

ch3o-

4-N Q,C6H4OCO-

ch3o-

C6H5CH2OCO-

ch3o-

4-BrC6H4CH2OCO-

ch3o-

2-CH3OC6H4CH2OCO-

ch3o-

4-ClC6H4CH2OCO-

Beispiel 1

2-14-(2-Furoyl)piperazin-l -yl]-4-amino-6,7-dimethoxy-55 chinazolin

In einen 50-ml-Kolben, der mit Rührer, Rückflusskühler und Trockenrohr ausgestattet war, wurden 160 mg (0,66 mMol) 4-Benzoylamino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin, her-60 gestellt nach der Verfahrensweise des Präparats 1, 244,2 mg (1,32 mMol) l-(2-Furoyl)-piperazin und 4 ml Isoamylalkohol eingetragen. Das erhaltene Gemisch wurde bei 100°C für 4 Stunden erwärmt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die ausgefallene feste Substanz wurde durch Filtrieren isoliert 65 und getrocknet, und es wurden 60 mg Rohprodukt erhalten. Dieses wurde mittels Silikagel-Dünnschichtchromatogra-phie (Äthylacetat/Diäthylamin 90:10) als 2-[4-(2-Furoyl)-piperazin-1 -yl] -4-amino-6,7-dimethoxychinazolin identifi-

nhr. 4

7

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ziert. Das rohe Material wurde auf einer 1,27 cm X 22,85 cm-Silikagelsäule unter Eluierung mit Benzol/Aceton/Ameisensäure/Wasser (100:100:20:5, bezogen auf das Volumen) gereinigt, und es wurden 35 mg erhalten, F. 275°C.

Wenn die vorstehende Verfahrensweise wiederholt wurde, aber unter Verwendung des angegebenen Lösungsmittels anstelle von Isoamylalkohol unter Durchführung der Reaktion bei der angegebenen Temperatur für die angegebene Dauer, wurde gleichfalls die in der Überschrift dieses Beispeis angegebene Verbindung erhalten.

Lösungsmittel

Reaktionstemperatur, °C

Reaktionsdauer, h

2-Butanol

50°

50

2-Methoxyäthanol

80°

18

2-Methyl-2-pentanol

130°

2

Diäthylenglykol

200°

0,25

Beispiel 2

2-[4-(2-Furoyl)piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-dimethoxy chinazolin

4-Äthoxycarbonylamino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazo-lin (2,0 g, 0,0064 Mol) und 23 ml Isoamylalkohol wurden in einem Reaktionskolben vereinigt. Eine Lösung von l-(2--Furoyl)-piperazin (2,54 g, 0,014 Mol) in 18 ml Isoamylalkohol wurde zugegeben, und das Gemisch wurde bei 130°C für 4 Stunden erwärmt. Die ausgefallene feste Substanz wurde durch Filtrieren isoliert, mit Isoamylalkohol gewaschen und dann mit 100 ml 10%iger wässriger Natronlauge verrührt. Ein gleiches Volumen Chloroform wurde zugegeben, und das Gemisch wurde für 15 Minuten gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, auf etwa 25 ml konzentriert, und 50 ml Tetrahydrofuran wurden zugegeben. Die feste Substanz wurde durch Filtrieren isoliert und dann durch Chromatographie auf einer Silikagelsäule (2,54 X 45,72 cm) unter Eluierung zunächst mit Äthyl-acetat und dann mit Methanol weiter aufgereinigt. Die Fraktionen, die die in der Überschrift dieses Beispiels angegebene Verbindung enthielten, wurden vereinigt und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 10 ml Chloroform aufgenommen, Hexan wurde bis zum Trübungspunkt zugegeben, es wurde 15 Minuten gerührt, und die Kristalle wurde durch Abfiltrieren isoliert, F. 265°C, Ausbeute 900 mg (37%).

Wenn die vorstehend beschriebene Umsetzung bei 80°C für 18 Stunden wiederholt wurde, waren die Ergebnisse praktisch unverändert.

Beispiel 3

2-(4-Benzoyl-l-piperazinyl)-4-amino-6,7-dimethoxychina-zolinhydrochlorid

4-Acetamino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazoIin (28,2 g, 0,10 Mol), 1-Benzoylpiperazin (38,0 g, 0,20 Mol) und 750 ml Isoamylalkohol wurden vereinigt. Das erhaltene Gemisch wurde für 3 Stunden am Rückfluss gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen, dann mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet, und es wurde das in der Überschrift dieses Beispiels angegebene Produkt erhalten.

Beispiel 4

2-[4-(2-Hydroxy-2-methylprop-l-yloxycarbonyl)piperazin--l-yl]-4-amino-6,7,8-trimethoxy chinazolin

5 4-Phenoxycarbonylamino-2-chlor-6,7,8-trimethoxychina-zolin (19,5 g, 0,05 Mol), l-(2-Hydroxy-2-methylprop-l-yloxy-carbonyl)piperazin (20,2 g, 0,10 Mol) und 500 ml Diäthylen-glykoldimethyläther wurden bei 125°C für 2 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum bis zu io etwa 200 ml konzentriert, und ein gleiches Volumen Äthyläther wurde zugegeben. Das ausgefallene Hydrochloridsalz wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und dann mit 200 ml gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung verrührt. Die freigesetzte Base wurde mit drei 200-ml-Portionen Chloro-15 form extrahiert, und die Extrakte wurden bis zu etwa 150 ml konzentriert. Diisopropyläther, etwa 100 ml, wurde zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht stehengelassen, dann filtriert, und es wurde die in der Überschrift dieses Beispiels angegebene Verbindung erhalten.

20 Wenn die vorstehende Verfahrensweise mit einer äquimolaren Menge 4-Phenoxycarbonylamino-2-brom-6,7,8-tri-methoxychinazolin anstelle der entsprechenden 2-Chlorver-bindung wiederholt und das Reaktionsgemisch bei 50°C für 40 Stunden, bei 80°C für 15 Stunden oder bei 200°C in 25 einem Hochdruckreaktionsgefäss für 25 Minuten gehalten wurde, wurde gleichfalls die in der Überschrift dieses Beispiels angegeben Verbindung erhalten.

30 Beispiel 5

Wenn die nach den Präparaten 3 und 6 erhaltenen Verbindungen mit den geeigneten substituierten Piperazinen der Formel (III) nach den Verfahrensweisen der Beispiele 1 bis 4 umgesetzt wurden, wurden die folgenden Verbindungen 35 der Formel (I) in entsprechender Weise nach dem folgenden Reaktionsschema erhalten:

Definition der Substituenten der im. Reaktionsschema angeführten Verbindungen

60

Ri R4 Ra

H- HCO- -CH2CH=CH2

65 H- CHsCH2CO- -CH2C(CH3)=CH2

H- CH3CH2CH2CO- -CH2C(CH3)=CHCH3

638517

(Fortsetzung)

8

(Fortsetzung)

Ri Ri Ra

H-

(CH3)2CHCH2CO-

-coc6h5

H-

4-ClC6H4CO-

2-Furoyl h-

2-BrC6H4CO-

3-Furoyl

H-

3-N02C6H4C0-

2-Thienylcarbonyl

H-

4-CH3OC6H4CO-

3-Thienylcarbonyl ch3o-

HCO

-COOCH3

ch3o-

CH,CO-

-cooch^cha

CHgO

(CH3)2CHCO-

-COOCH^CH^CHjj ch3o-

CH3(CH2)sCO-

-COOCH2CH=CH2

ch3o-

4-CH3C6H4CO-

-COOCH2C(CH3) =CH2

CHsO-

4-N 02C6H4C0-

-cooch2ch=chch3

ch3o-

3-ClC6H4CO-

-COOCH2C(OH)CH3)2

ch3o-

CsH5CO-

-COOCI^CHCOHJCHg h-

ch3oco-

-COOCH2CH(OH)CH3

H-

CF3C0-

2-Furoyl

H-

(CH^COCO-

-COOCH2C(OH)(CH3)2

H-

C6H5OCO-

-COOCH2C(CH3)=CHa

Ri Ré Ra

H-

4-c1cbH4OCO-

-cooch2ch=ch2

H-

2-BrC6H4OCO-

-cooch2ch(ch3)2

H-

4-N 02c6h40c0-

-cooch(ch3)2

H-

4-ClC6H4CH20C0-

-cooch3

H-

2-ch3c6h4ch2oco-

2-Thienylcarbonyl

H-

2-n02c6h4ch20c0-

2-Furoyl chso-

ch3ch2oco-

3-Furoyl ch3o-

(ch^choco-

2-Furoyl ch3o-

ch3(ch2)3oco-

-ch2ch=cha

CH3O-

4-BrC6H4OCO-

-CH2c(chj)i=:ch2

ch3o-

3-ch3c6h4oco-

-ch2c(ch3)=ch2

CH3O-

4-n02c6h40c0-

-co€6h5

ch3o-

c6h5ch2oco-

-cooch2ch=ch2

ch3o-

4-BrC8H4CH2OCO-

-cooch2c(ch3)=ch ch3o-

2-ch3oc6h4oco-

-coochg ch3o-

4-ClC6H4CH2OCO-

-cooch2ch3

ch3o-

cf3co

-cooch2c(ch3)-ch2

5

io

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

V

Claims

638517
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei einer Temperatur von 80-130°C durchgeführt wird.

2

mei

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der For-

ch-jo oder eines Hydrochlorid- oder Hydrobromidsäureadditions-salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Mol einer Verbindung der Formel

(ii)
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Ri Wasserstoff ist und R2 2-Furoyl bedeutet.

3 "4

mit zwei Mol einer Verbindung der Formel

H

Î-H-

(HD

in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 50-200°C umsetzt, in welchen Formeln R.! Wasserstoff oder Methoxy ist, R2 Alkenyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Furoyl, Thienylcarbonyl, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkenyl-oxycarbonyl mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen oder (2-Hy-droxyalkoxy)-carbonyl mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, X Chlor oder Brom ist, R3 Wasserstoff und R4

-COOCH2C6H4R5,

-CORe, -COCF3, -CHO oder COOR6 sind,

wobei R5 Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy oder Nitro ist und R6 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder -C6H4R5 bedeutet.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Rj Methoxy ist und R2 2-Methoxy-2-hydroxy-prop-l-yloxycarbonyl bedeutet.
5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Rj Methoxy ist und R2 2-Methylprop-2-enyl-oxycarbonyl bedeutet.
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass X Chlor ist.