CH638203A5 - Process for preparing substituted aminoquinazoline derivatives - Google Patents

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CH638203A5
CH638203A5 CH673777A CH673777A CH638203A5 CH 638203 A5 CH638203 A5 CH 638203A5 CH 673777 A CH673777 A CH 673777A CH 673777 A CH673777 A CH 673777A CH 638203 A5 CH638203 A5 CH 638203A5
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CH
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formula
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hydrogen
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furoyl
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CH673777A
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Philip Dietrich Hammen
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Pfizer
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    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung substituierter Aminochinazolinderivate. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Ver-20 bindungen sind bekannte chemische Verbindungen, die aufgrund ihrer Eignung zur Senkung des Blutdruckes bei Hypertonikern wertvoll sind. Im spezielleren sind diese blutdrucksenkenden Verbindungen bestimmte 2-(4-substituierte Piperazin-l-yl)-4-ammo-6,7-dimethoxychinazoIine und 2-(4-25 -substituierte Piperazin-l-yl)-4-amino-6,7,8-trimethoxychina-zoline, die in den US-Patentschriften 3 511 836 und 3 669 968 beschrieben sind. Einige der im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten Ausgangsverbindungen, nämlich 2-Halogen-6,7-dimethoxy-4(substituierte-amino)chinazoline 30 und 2-Halogen-6,7,8-trimethoxy-4-(substituierte-amino)-chi-nazoline sowie ein Zwischenprodukt, worin 2-Halogensubsti-tuente durch bestimmte 4-substituierte Piperazinylgruppen ersetzt sind, sind neue Verbindungen.
Die US-Patentschrift 3 511 836 beschreibt verschiedene 35 Verfahren zur Herstellung von 2-(4-substituierten Piperazin--l-yl)-4-ammo-6,7-dimethoxychinazolinen; z.B. durch Umsetzung von 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin mit dem geeigneten 1-substituierten Piperazin, durch Umsetzung eines 2-(4-substituierten Piperazin-l-yl)-4-chlor-6,7-dimeth-40 oxychinazolins mit Ammoniak oder durch Alkylierung, Alkanoylierung, Aroylierung oder Alkoxylierung von 2-(l--Piperazinyl)-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin. Die US-Pa-tentschrift 3 669 968 beschreibt die Herstellung von 2-(4--substituierten Piperazin-l-yl)-4-amino-6,7,8-trimethoxychi-45 nazolinen durch Umsetzung von 2-Chlor-4-amino-6,7,8-tri-methoxychinazolin mit dem geeigneten 1-substituierten Piperazin.
Die US-Patentschrift 3 935 213 beschreibt die Herstellung von 2-(4-substituierten Piperazin-l-yl)-4-amino-6,7-di-50 methoxychinazolinen und den entsprechenden 6,7,8-Trimeth-oxychinazolinen durch Verfahren, die enthalten entweder (1) die Umsetzung des geeigneten 4,5-dimethoxysubstituier-ten oder 3,4,5-trimethoxysubstituierten 2-Aminobenzomtrils mit bestimmten 1,4-substituierten Piperazinen, oder (2) die 55 Umsetzung des geeigneten 4,5-dimethoxy- oder 3,4,5-trime-thoxysubstituierten 2-Aminobenzamidins mit den gleichen 1,4-disubstituierten Piperazinen.
Verbindungen der Formeln
60
65
cn30'
(iv)
und
<ihch2c6h5
3
638203
n-y
\_y ch3o
NHCH2CgH5
worin Y Wasserstoff, Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Hydroxyalkyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit
2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Allyl, Propargyl, 2-Methallyl, Phenyl, Benzyl, Benzoyl, Chlorbenzoyl, Brombenzoyl, Tri-fluormethyl, Methoxyphenyl, Methylphenyl, Methylbenzoyl, Trifluormethylbenzoyl, Furoyl, Benzofuroyl, Thenoyl, Pi-ridincarbonyl, 3,4,5-Trimethoxybenzoyl, Carbonsäurealkyl-ester, in dem die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, und Carbonsäurealkenylester, in dem die Alkenylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome hat, werden in der US-Patentschrift
3 511 836 beschrieben. Andere Zwischenprodukte, die für das erfindungsgemässe Verfahren geeignet sind, sind jedoch neue Verbindungen.
Die Erfindung bezieht sich also auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel oder eines Hydrochlorid- oder Hydrobromidsäureadditions-salzes davon,
das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Mol einer Verbindung der Formel r3' "4
mit einem Mol einer Verbindung der Formel
N-R.
(ii)
(iii)
in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 50° bis 200°C umsetzt, in welchen Formeln
Rj Wasserstoff oder Methoxy ist,
R2 Benzoyl, Furoyl, Thienylcarbonyl, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder (2-Hydroxyalkoxy)-carbonyl mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, 5 X Chlor oder Brom ist,
R3 Wasserstoff bedeutet und R4 -CH2C6H4R5 ist,
worin R5 Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy oder Nitro bedeutet,
10 wobei sich ein Zwischenprodukt der Formel
CH->0
15
20 CH
(I)
(iv)
25 bildet, das man anschliessend durch katalytische Hydrogen-olyse zu dem gewünschten Endprodukt der Formel (I) umsetzt.
Ein bevorzugter Temperaturbereich beträgt 80°C bis 130°C.
30 Als Katalysator zur Hydrogenolyse wird insbesondere Palladium eingesetzt.
Obwohl das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der besagten bekannten blutdrucksenkenden Mittel der Formel (I) geeignet ist, ist es besonders zur Herstellung von 35 zwei besonders wertvollen Verbindungen der Formel (I) brauchbar, nämlich 2-[4-(2-Furoyl)-piperazin-l-yl]-4-amino--6,7-dimethoxychinazolin und 2-[4-(2-Hydroxy-2-methyl-prop-l-yloxycarbonyl)-piperazin-l-yl]-4-amino-6,7,8-trime-thoxychinazolin, die der Fachwelt als Prazosin und Trima-40 zosin bekannt sind. 2-[4-(2-Methylprop-2-enyloxycarbonyl)--piperazin-l-yl]-4-amino-6,7,8-trimethoxychinazolin ist ein wertvolles Ausgangsmaterial zur Herstellung von Trimazo-sin (US-Patentschrift 3 669 968). Prazosin und Trimazosin sind, wie kürzlich berichtet worden ist, beim Menschen the-45 rapeutisch nützlich (Cohen, Journal of Clinical Pramacolo-gy, 10, 408 (1970), Current Therapeutic Research, 15, 339 (1973).
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der obigen Formel (I) oder eines Hydroso chlorid- oder Hydrobromidadditionssalzes davon durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III).
Beim erfindungsgemässen Verfahren, wie nachfolgend ausführlicher beschrieben wird, wird zunächt eine Zwischen-55 Verbindung der Formel (IV) oder ein Säureadditionssalz davon erhalten, die bzw. das dann weiter zu einer Verbindung der Formel (I) umgesetzt wird. Die Umsetzung von Verbindungen der Formel (II) und (III) wird in Gegenwart eines geeigneten reaktionsinerten organischen Lösungsmittels 60 durchgeführt. Ein geeignetes Lösungsmittel ist ein solches, das die Reaktanten im wesentlichen löst, aber mit den Reak-tanten oder dem Reaktionsprodukt nicht nachteilig reagiert. Beispiele für solche Lösungsmittel sind Alkanole, wie z.B. Isopropanol, Butanol, Isobutanol, Isoamylalkohol, 2-Methyl-65 -2-pentanol und 3,3-Dimethyl-l-butanol, Glykole, wie z.B. Äthylenglykol und Diäthylenglykol, Glykoläther, wie z.B. Äthylenglykolmonomethyläther, Diäthylenglykolmonoäther und Diäthylenglykoldimethyläther, tertiäre Amide, wie z.B.
638203
4
N,N-Dimethylformamid, N,N-Diäthylacetamid und N-Me-thylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid und Pyridin. Die Umsetzung wird im Bereich von 50° bis 200°C durchgeführt. Ein besonders bevorzugter Temperaturbereich entspricht 80° bis 130°C. Die für das Verfahren erforderliche Dauer zur Erzielung einer praktisch vollständigen Umsetzung hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie z.B. der Reaktionstemperatur, der Reaktionsfähigkeit den verwendeten speziellen Ausgangsmaterialien und der Konzentration der Reaktanten. Bei niedrigeren Temperaturen ist eine längere Reaktionsdauer erforderlich, während bei höheren Temperaturen die Umsetzung in einer kürzeren Dauer beendet wird. Eine Reaktionsdauer von 15 Minuten bis zu 50 Stunden ist im allgemeinen ausreichend.
Die bei dem erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Verbindungen der Formeln (II) und (III) sind solche, in denen X Chlor oder Brom ist, und bei besonders bevorzugten Verbindungen ist X Chlor, ist Ri Wasserstoff oder Methoxy, ist R2 Benzoyl, Furoyl, Thienylcarbonyl, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder (2-Hydroxyalkoxy)car-bonyl mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen.
Beim erfindungsgemässen Verfahren werden solche Ausgangsverbindungen verwendet, worin X Chlor oder Brom ist, Rj Wasserstoff oder Methoxy ist und R3 Wasserstoff ist und R4 -CH2CcH4R5 ist, worin Rs die oben angegebene Bedeutung hat. Solche Verbindungen der Formel (II) reagieren mit den oben beschriebenen Verbindungen der Formel (III) zu Zwischenprodukten der Formel (IV) oder einem Hydrochlorid-oder Hydrobromidsalz davon. Wenn solche Verbindungen der Formel (IV) erwünscht sind, ist es vorteilhaft, die Reaktion unter Verwendung annähernd äquimolarer Mengen von den Reaktanten aus Gründen der Wirtschaftlichkeit und der Leistungsfähigkeit durchzuführen. Dieses ist jedoch für den Erfolg der Umsetzung nicht wesentlich, und es kann ein Überschuss von einem der Reaktanten vorhanden sein. Die Zwischenverbindung der Formel (IV) kann in bequemer Weise in Form des Hydrochloridsalzes oder Hydro-bromidsalzes isoliert werden, die jeweils im allgemeinen in dem Reaktionslösungsmittel unlöslich sind und durch blosses Abfiltrieren und Waschen erhalten werden können. Andererseits können die vorstehend erwähnten Salze während der Aufarbeitung des Reaktionsgemischs mit einem alkalischen Reagens, wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Natriummethoxid, behandelt werden, und dann kann die freie Base in ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, Dichlormethan oder Benzin, extrahiert und das Extraktionsmittel bis zur Trockne verdampft werden. Gewünschtenfalls kann eine Verbindung der Formel (IV) oder das Salz davon nach Standardmethoden weiter aufgearbeitet werden, wie z.B. durch Kristallisation oder Säulenchromatographie. Doch sind diese Verbindungen häufig genügend rein für eine weitere Umsetzung zu Verbindungen der Formel (I), ohne dass eine weitere Aufreinigung nötig wäre.
Wie oben erwähnt ist, wird die Verbindung der Formel (IV) oder das Hydrohalogenidsalz davon weiter umgesetzt, um die 4-Aminosubstituenten, R3 und R4, zu entfernen und die gewünschte Verbindung der Formel (I) zu erhalten. Wenn eine Verbindung der Formel (IV) verwendet wird, worin R3 Wasserstoff ist und R4 eine Benzylgruppe, -CH2C6H4R5, ist, bedeutet R2 vorzugsweise Benzoyl, Furoyl, Thienylcarbonyl, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und (2-Hy-droxyalkoxy)carbonyl mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen. Es wird bevorzugt, die Benzylgruppe durch katalytische Hydro-genolyse zu entfernen. Dier hier benutzte Ausdruck «katalytische Hydrogenolyse» ist dem Fachmann auf dem Gebiet der Hydroerung bekannt und wird in den nachfolgenden Beispielen erläutert.
Die katalytische Hydrogenolyse kann nach mehreren Methoden, die für diese Art der Umwandlung bekannt sind, durchgeführt werden, wie z.B. nach den von Augustine in «Catalytic Hydrogénation», Marcel Dekker, Inc., New 5 York, 1965, Seiten 139 bis 142, erörterten Methoden. Eine besonders bequeme Methode besteht darin, dass man die Verbindung der Formel (IV), worin R3 Wasserstoff ist und R4 -CH2C6H4R5 ist, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Katalysators bei einer angelo messenen Temperatur und unter einem angemessenen Druck kontaktiert, bis die Hydrogenolyse beendet ist. Danach kann das gewünschte Produkt der Formel (I) nach üblichen Methoden isoliert werden, wozu die Entfernung des Katalysators und die Gewinnung des Produkts aus dem Lösungs-15 mittel gehören.
Der hier benutzte Ausdruck «reaktionsinertes Lösungsmittel» bezieht sich auf irgendein Medium, das ein Lösungsmittel oder ein geeignetes Suspendiermittel für den Reaktanten ist, unter Hydrogenolysebedingungen beständig ist und 20 die Wirksamkeit des Katalysators nicht beeinträchtigt oder nicht mit dem Reaktant oder dem Produk reagiert. Polare organische Lösungsmittel sind im allgemeinen geeignet, und dazu gehören niedrigere Alkanole, wie z.B. Methanol, Äthanol und Butanol, cyclische und geradkettige wasserlösliche 25 Äther, wie z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Diäthylenglykol-monomethyläther, 2-Äthoxyäthanol, die niedrigeren Alkansäuren, wie z.B. Essigsäure oder Propionsäure, wässrige Medien, die die vorstehenden Lösungsmittel enthalten, und verdünnte wässrige Salzsäure. Diese und andere Lösungsmittel 30 werden üblicherweise bei bekannten Hydrierungstechniken verwendet und sind daher nicht kritisch.
Die Temperatur ist nicht kritischer als bei anderen bekannten Hydrogenolysereaktionen. Dementsprechend kann eine Temperatur von 0° bis 100°C mit guten Ergebnissen 35 angewendet werden. Der bevorzugte Temperaturbereich entspricht jedoch 10° bis 60°C, und Raumtemperatur wird aus Gründen der Einfachheit besonders bevorzugt. Bei Temperaturen unter 0°C verläuft die Reaktion ungewöhnlich langsam, während bei Temperaturen über 100°C eine Zer-40 Setzung des Ausgangsmaterials stattfinden kann. Je höher die Temperatur ist, desto schneller ist die Reaktionsgeschwindigkeit. Jedoch ist die Umsetzung im allgemeinen in 1 bis 24 Stunden beendet.
Geeignete Katalysatoren zur Erzielung der gewünschten 45 Produkte der Formel (I) bei der Hydrogenolysereaktion sind Platin, Palladium, Rhenium, Rhodium und Ruthenium, entweder vom Trägertyp oder vom Nicht-Trägertyp, sowie auch in Form der katalytischen Verbindungen davon, wie z.B. als Oxide oder Chloride. Beispiele für geeignete Kata-50 lysatorträger sind Kohle, Kieselsäure und Bariumsulfat. Aus Grüunden der Wirtschaftlichkeit und Leistungsfähigkeit wird Palladium besonders bevorzugt.
Der Katalysator wird gewöhnlich in einer Menge von 10 bis 100 Gew.-% bezogen auf die Ausgangsverbindung 55 der Formel (IV), verwendet.
Der während der Hydrogenolyse angewendete Druck ist nicht kritisch, und es können z.B. befriedigende Ergebnisse bei Drücken erzielt werden, die von Normaldruck bis zu 100 Atmosphären reichen.
60 Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden Verbindungen der Formel (II), worin R3 Wasserstoff ist und R4 Benzyl ist, mit Verbindungen der Formel (III) unter Bildung der entsprechenden bekannten Verbindungen der Formel (IV), worin R3 Wasserstoff 65 ist und R4 Benzyl ist, umgesetzt. Zur Entfernung der Benzylgruppe wird die Verbindung der Formel (IV) der Hydrogenolyse unterworfen, wie oben erörtert ist.
Die oben beschriebenen Verbindungen der Formel (II)
5
638203
können aus geeigneten 2,4-Dihalogen-6,7-dimethoxychinazo-Iinen oder 2,4-Dihalogen-6,7,8-trimethoxychinazolinen,
worin Halogen Chlor oder Brom ist, hergestellt werden. Die Herstellung dieser Dihalogenverbindungen wird in den US-Patentschriften 3 511 836 und 3 669 968 und von Curd u.a., Jour. Chem. Soc. (London), III (1947) sowie a.a.O., 1759 (1948) beschrieben.
Beispiele für reaktionsinerte organische Lösungsmittel, die im erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden können, sind N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacet-amid, N-Methylpyrrolidon, Äthyläther, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan, Dimethylsulfoxid, Toluol und Benzol. Bevorzugte reaktionsinerte organische Lösungsmittel sind N,N-Dimethylformamid und Tetrahydrofuran.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
A. 4-Benzylamino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin
In einen 200-ml-Dreihalsrundbodenkolben wurden 6,48 g (0,025 Mol) 2,4-Dichlor-6,7-dimethoxychinazolin und 104 ml Tetrahydrofuran eingetragen. Der Kolben wurde mit einem bei 70°C gehaltenen Ölbad erwärmt. In den Kolben wurden dann 2,68 g (0,025 Mol) Benzylamin eingetragen, und das erhaltene Gemisch wurde unter Rühren für eine Stunde erwärmt. Eine weitere Charge von 2,65 g Benzylamin wurde zugegeben, und das Erwärmen wurde für eine Stunde fortgesetzt, wonach nochmals 2,68 g Benzylamin zugegeben wurden. Das Gemisch wurde für weitere 2 Stunden erwärmt, dann filtriert, während es noch warm war, um ausgefallenes Benzylaminhydrochlorid zu entfernen. Das Filtrat wurde bis zu dem halben Volumen konzentriert, 2 Volumen Hexan wurden zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde langsam für 30 Minuten gerührt, um eine Kombildung zu erzielen. Nach dem Abfiltrieren und Trocknen wurden 6,0 g (73%) von der in der Überschrift dieses Beispiels genannten Verbindung erhalten, F. 190-195°C. Die Struktur wurde durch NMR- und Massenspektroskopie bestätigt.
B. 2-[4-(2-Furoyl)piperazin-l-yl]-4-benzylamino-6,7-dime-
thoxychinazolin
In einem 200-ml-Dreihalsrundbodenkolben, der mit Thermometer, Kühler und Trockenrohr ausgestattet war, wurden 66 ml Isoamylalkohol und 6,0 g (0,018 Mol) 4-Benzyl-amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin eingetragen. Dazu wurde eine Lösung von 3,6 g (0,020 Mol) l-(2-Furoyl)pipe-razin in 50 ml Isoamylalkohol gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde am Rückfluss (130°C) für 4 Stunden erwärmt, auf 20°C abgekühlt, filtriert, mit Äthyläther gewaschen und luftgetrocknet, und es wurde das Hydrochloridsalz der in der Überschrift dieses Beispiels genannten Verbindung erhalten. Dieses wurde durch Lösen in 150 ml heissem Methanol, Zugabe von 1,3 g Natriummethoxid, Rühren bei 50°C für 10 Minuten, Abkühlen auf 20°C, Zugabe von 100 ml Wasser und anschliessende Extraktion mit zwei 100--ml-Portionen Chloroform in die freie Base überführt. Nach dem Konzentrieren der Extrakte bis zur Trockne wurden 6,0 g (70%) von der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten, F. 220-225°C.
Wenn das obige Verfahren bei 80°C für 24 Stunden durchgeführt wurde, waren die erhaltenen Ergebnisse im wesentlichen unverändert.
Wenn die Umsetzung unter Verwendung von Carbitol (Diäthylenglykolmonomethyläther) als Lösungsmittel und Erwärmen enntweder bei 200°C für 20 Minuten oder bei 50°C für 48 Stunden durchgeführt wurde, wurde die in der Überschrift genannte Verbindung gleichfalls erhalten.
C. 2-[4-(2-Furoyl)-piperazin-l-ylJ-4-amino-6,7-dimethoxy-
chinazolin (Prazosin)
In einen Paar-Kessel wurden 1,0 g (2,1 mMol) 2-[4-(2--Furoyl)-piperazin-l-yl]-4-benzylamino-6,7-dimethoxychina-zolin und 15 ml Äthanol eingetragen. Wasser (etwa 5 ml) wurde bis zum Trübungspunkt zugegeben, und dann wurden 400 mg Palladium-auf-Kohle-(50% Benetzung) Katalysator eingetragen. Das erhaltene Gemisch wurde in einer Paar--Hydrierungsvorrichtung bei 3,5 kg/cm2 für 18 Stunden geschüttelt, filtriert und das Filtrat wurde mit 50 ml Chloroform aufgeschlämmt und erneut filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum bis zu 10 ml konzentriert, für 15 Minuten granuliert und filtriert, und es wurden 450 mg (56%) von der in der Überschrift dieses Beispiels angegebenen Verbindung erhalten, F. 263-265°C, identifiziert durch Dünnschichtchromatographie auf einer Silikagelplatte (Äthylacetat-Di-äthylamin-95:5-Lösungsmittelsystem) und durch Vergleich des Infrarotspektrums mit demjenigen einer authentischen Probe von Prazosin.
Beispiel 2
Die Verfahrensweisen von Beispiel 1 werden wiederholt, aber unter Verwendung des in geeigneter Weise substituierten Benzylamins in jedem Fall anstelle des in dem Beispiel 1 (A) verwendeten Benzylamins, wobei die folgenden Verbindungen in entsprechender Weise erhalten wurden.
Rs
Rs
4-N02-
2-Br-
2-N02-
4-Br-
2-C1-
2-CH3-
3-C1-
3-CH3-
4-C1-
4-CH3-
3-CH3O-
4-CH3O-
Beispiel 3
Das Verfahren des Beispiels 1 (C) wurde wiederholt, aber mit einer der nach dem Beispiel 2 erhaltenen Verbindungen anstelle von 2-[4-(2-Furoyl)piperazin-l-yl]-4-benzyl-amino-6,7-dimethoxychinazolin. In gleicher Weise wurde 2-[4-(2-Furoyl)piperazin-l-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychina-zolin erhalten.
Beispiel 4
Die Verfahrensweise von Beispiel 1 (A) wurde wiederholt, aber unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien in jedem Fall, um die folgenden Verbindungen der Formel (II) zu erhalten.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
638203
6
VV'-r"
3° —Y R3 \
X Ri Rä R4
Br
H-
h
4-CH3OC6H4CH2-
CI
ch3o-
h
2-BrC6H4CH2-
Cl ch3o-
h c6h5ch2
Cl ch3o-
h
4-N02C6H4CH2-
CL
H-
h
4-C1CgH4CH2-
Br ch3o-
H
3-CH3C6H4CH2-
Br
H-
H
c6h5ci^-
Br
H-
h
4-N02C6H4CH2-
Cl
CHsO-
H
2-N02C6H4CH2-
Br
H-
h
3-C1C6H4CHj-
5
(ii)
10
Beispiel 5
Die Verfahrensweise von Beispiel 1 (B) wurde wiederholt, aber in jedem Fall unter Verwendung der geeigneten Verbindung der Formel (II) aus den nach dem Beispiel 4 erhaltenen Verbindungen und des geeigneten 1-substituierten Piperazins als Ausgangsmaterialien, wobei die folgenden Verbindungen der Formel (IV) erhalten wurden:
Ri
Ra
Rs
Ri
H-
-coc6h5
H
4-ch3oc5h5ch2-
ch3o-
3-furoyl
H
2-BrC6H4CH2-
ch3o-
2-Thienylcarbonyl
H
4-n02c6h4ch2-
H-
-cooch3
H
4-ClC6H4CH2-
ch3o-
-cooch2ch3
H
3-ch3c6h4ch2-
H-
-coochach^^ch,
H
c6h6ch2-
ch3o-
-cooœljchcë^
h c6h5ch2-
|
ch3
H
-COOCILjchc^ I
H
4-n02c6h4ch2-
oh
ch3o-
3-Thienylcarbonyl
H
2-n02c6h4ch2-
7
638203
Beispiel 6
Unter Anwendung des in dem Beispiel 1 (C) beschriebenen katalytischen Hydrogenolyseverfahrens, aber mit dem angegebenen Ausgangsmaterial, das in jedem Fall aus den nach dem Beispiel 5 hergestellten Verbindungen gewählt worden war, wurden die folgenden Verbindungen der Formel (I) erhalten.
N-Rr
H
fi /—V
, CH30viKr»y"/V-/"R2
ai3° NH2
(I)
Ri
Ra
Ri h-
-coc6h5
4-ch3oc6h4ch2
ch3o-
3-Furoyl
2-BrC6H4CH2-
ch3o-
2-Thienylcarbonyl
4-n02c6h4ch2-
h-
-COOCH3
4-ClC6H4CH2-
ch30-
-cooch2ch3
3-ch3c6h4ch2-
H
-cooch2ch(oh)ch3
c6h5ch2-
1
ch3
h-
-cooch2chch3
1
4-n02c6h4ch2-
1
oh
chjo-
3-Thienylcarbonyl
2-n02c6h4ch2-
25
30
35
40
V

Claims (2)

  1. 638203
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel bildet, das man anschliessend durch katalytische Hydrogen-olyse zu dem gewünschten Endprodukt der Formel (I) umsetzt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 5 dass man die katalytische Hydrogenolyse in Gegenwart eines
    Palladiumkatalysators durchführt.
    3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R2 Wasserstoff ist und R2 2-Furoyl bedeutet.
    4. Verfahren nach Ansprach 1 oder 2, dadurch gekenn-lo zeichnet, dass Rx Methoxy ist und R2 2-Methoxy-2-hydroxy-
    prop-l-yloxycarbonyl bedeutet.
    5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass X Chlor ist.
    (Dis oder eines Hydrochlorid- oder Hydrobromidsäureadditions-salzes davon,
    dadurch gekennzeichnet, dass man ein Mol einer Verbindung der Formel ch30
    (ii)
    mit einem Mol einer Verbindung der Formel
    / \
    hn n-r„
    (III)
    in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 50° bis 200°C umsetzt, in welchen Formeln
    Rj Wasserstoff oder Methoxy ist,
    R2 Benzoyl, Furoyl, Thienylcarbonyl, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder (2-Hydroxyalkoxy)-carbonyl mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, X Chlor oder Brom ist,
    Rs Wasserstoff bedeutet und R4 -CH2C6H4R5 ist,
    worin R5 Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy oder Nitro bedeutet,
    wobei sich ein Zwischenprodukt der Formel choo
  2. *2
CH673777A 1976-06-15 1977-06-01 Process for preparing substituted aminoquinazoline derivatives CH638203A5 (en)

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