Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wy¬ twarzania pewnych 2-/4-podstawionych piperazyny- lo-l/4-aminocninazolin, obnizajacych cisnienie kxwi u ssaków cierpiacych na nadcisnienie. Scislej, tymi srodkami obnizajacymi cisnienie sa pewne 2-/4- -podstawione piperaizynylo-l/4-amino-6,7-dwumeto- ksychimazoliny, których uzycie podaje opis paten¬ towy St. Zjedn. Ameryki nr 3 511836. Nowymi zwiazkami posrednimi sa 2-chlorowco-6,7-dwuEme- toksy-4/podstawione amino/chinazoliny.Qpis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 3 511 836 podaje kilka sposobów wytwarzania 2-/4-podsta- wionych piperazynylo-l/-4-amino-6,7-dwumetoksy- chinazolin. Na przyklad, przez reakcje 2-chloro-4- -amino-6,7-dwumetoksy-chinazolin z odpowiednia 1 ^podstawiona piperazyna, przez reakcje 2-/4-pod- stawionych piperazynylo-l-/-4-chloro-6J7-dwiume- toksychinaizolin z amoniakiem lub przez alkilowa¬ nie, alkanoilowanie, aroilowanie albo alkoksylo- wanie 2-/l-piperazynylo/-4-aimino-6,7-dwumetoksy- chinazoliny. W przeciwienstwie do nowego sposo¬ bu wytwarzania omawianych zwiazków znany spo¬ sób przebiega z niska wydajnoscia, gdyz jak wy¬ nika z przykladów I i LX opisu nr 3 511 836 pier¬ wszy etap reakcji przebiega z wydajnoscia 60— 7D°/o, czyli pozostaje, co do których nie podano danych, musialyby miec wydajnosc wyzsza od 90%, aby calkowita wydajnosc znanego procesu byla porównywalna z wydajnoscia uzyskana w przylkla- 15 20 25 30 dach I—III ilustrujacych sposób wedlug wynalaz¬ ku, która wynosi 31%.Ponadto znany sposób wymaga przeprowadzenia wieloetapowej reakcji a nowy przebiega w dwóch etapach.Zwiazki o wzorze 1 i o wzorze 2, w którym Y oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—5 ato¬ mach wegla, hydroksyalkilowa o 2—5 atomach wegla, alkanokarbonylowa o 2—7 atomach wegla, lobenzoilowa^ furoilowa, benzofuroilowa, tenoilo- benzylowa, benzoilowa, chlorobenzoiiowa, bromo- benzoilowa, trójfluorometylowa, metoiksyfenylowa, metylofenylowa, metylobenzoilowa, trójfluorotmety- lobenzoilowa, furoilowa, benzofuroilowa, tenoilo- wa, pirydynokarboinylowa, 3,4,5-trójtmetoksyiben- zoilowa, grupe estru alkilowego kwasu karboksy- lowego, w której grapa alkilowa zawiera 1—6 ato¬ mów wegla i grupa estru alkanyilowego kwasu karboksylowego, w której grupa alkenylowa za¬ wiera 3—6 atomów wejgla, sa znane z opisu pa¬ tentowego St. Zjedn. Ameryki nr 3 51.1 836. Jednak inne zwiazki posrednie, uzyteczne w sposobie we¬ dlug wynalazku, sa zwiazkami nowymi.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazku 0 wzorze 3, polega na poddaniu reakcji równomo- 1 owych ilosci zwiazku o wzorze 4 i zwiazku o wzo¬ rze 5, w obojetnymi wobec reagentów rozpuszczal¬ niku organicznym, w temperaturze 50—200°C, przy czym otrzymuje sie produkt posredni. We wzo- 111221111 221 rach 3, 4 i 5 X oznacza atom chloru lub bromu, Ri oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe furoi- lowa, a R3 i R4 wraz z atomem azotu do którego sa przylaczone tworza pierscieniowa grupe ftali- midowa, maleimidowa lub sukcynimidowa. W wy¬ niku reakcji otrzymuje sie zwiazek o wzorze G, w którym Rj, R2, R3 i R4 maja wyzej podane zna¬ czenie. Zwiazek o wzorze 6 poddaje sie w tempe¬ raturze 0^100°C w hydrolizie lub reakcji z raw- nomolowa iloscia hydrazyny, w obecnosci obojet¬ nego wobec reagentów rozpuszczalnika organicz¬ nego.Szczególnie korzystny zakres temperatur reakcji zwiazku o wzorze 4 ze zwiazkiem o wzorze 5 za¬ wiera sie w granicach 80—130°C.Szczególnie korzystna temperatura hydrolizy zwiazków posrednich o wzorze 6 lub ich reakcji z hydrazyna wynosi 20—50°.Jezeli prowadzi sie hydrolize, to korzystnie prze¬ biega ona w obecnosci kwasu, takiego jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy lub fosforowy.Sposób wedlug wynalazku jest uzyteczny do wy¬ twarzania znanych srodków obnizajacych cisnie¬ nie o wzorze 3, a szczególnie uzyteczny do wy¬ twarzania specjalnie cennego zwiazku z tej gru¬ py a mianowicie 2-[4-/2-furailo/piperazynylo-l]-4- -amino-6,7-dwumietoksychinazoliny, znanego pod nazwa prazosin. Prazosin zostal niedawno opisany jako srodek terapeutyczny dla ludzi [Cohen, Jo¬ urnal of Chemical Pharmacology, 10, 408 (1970), De Cuia i in., Current Therapeutic Research, 15, 339, (1973)].Nowymi zwiazkami posrednimi uzytecznymi w sposobie wedlug wynalazku sa zwiazlki o wzorze 4, w którym X, Ri, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, i ich sole addycyjne z kwasami.Równiez uzytecznymi jako zwiazki posrednie w sposobie wedlug wynalazku sa zwiazki o wzorze 6, w którym Ri, R?, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie i ich sole addycyjne z kwasami.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 3 i ich soli z chlorowodorem lub bromowodoretm polega jak wspomniano na reakcji zwiazku o wzorze 4 ze zwiazkiem o wzorze 5, przy czym otrzymuje sie poczatkowo produkt posredni o wzorze 6 lub jego sól, który to produkt poddaje sie go dalszej reakcji w celu otrzymania zwiazków o wzorze 3.Reakcje zwiazków o wzorach 4 i 5 prowadzi sie w obecnosci odpowiedniego wobec reagentów roz¬ puszczalnika organicznego. Odpowiednim jest taki rozpuszczalnik, który bedzie sluzyl do rozpuszcze¬ nia reagentów, a nie bedzie niekorzystnie oddzia¬ lywal na reagenty lub produkty reakcji. Przy¬ kladami takich rozpuszczalników sa alkohole, ta¬ kie jak izopropanol, butanol, izobutanol, alkohol izoamylowy, 2-metylopentanol-2, 3,5-dwumetylobu- tanol-1, glikole, etery glikoli, takie jak eter jedno- metylowy, glikolu etylenowego, 1,2-dwumetoksy- etan i eter dwumetylowy glikolu dwuetylenowego, trzeciorzedowe amidy, takie jak N,N-dwuimetylo- formamid, N,N-dwuetyloacetamid i N-metylopiro- lidon, dwumetylosulfotlenek i pirydyna.Mimo, ze reakoje mozna prowadzic w szerokim 20 zakresie temperatur, to korzystne temperatury te zawieraja sie w zakresie 50—200°C, przy czym szczególnie korzystnym zakresem temperatur sa temperatury 80—130°C. 5 Czas potrzebny do przeprowadzenia procesu i 0- siagniecia praktycznie calkowitej przemiany zalezy od kilku parametrów, takich jak, na przyklad tem¬ peratura reakcji, reaktywnosc poszczególnych zwiazków wyjsciowych w procesie i stezenie rea- 10 gentów. Dla znajacych zagadnienie bedzie oczy¬ wiste, ze w nizszych temperaturach potrzebny jest dluzszy czas reakcji, natomiast w wyzszych tem¬ peraturach reakcja przebiega w krótszym czasie.Zazwyczaj jednak czas reakcji 15 minut — 50 go- 15 dzin jest wystarczajacy.Reakcja zwiazków o wzorze 4 ze zwiazkami o wzorze 5 prowadzi do zwiazku posredniego o wzo¬ rze 6, który poddaje sie dalszej reakcji aby 0- trzymac zwiazki o wzorze 3. Proces prowadzony sposobem wedlug wynalazku ilustruje schemat na rysunku.Jak wspomniano zwiazki o wzorach 4 i 5 sto¬ sowane jako reagenty w procesie prowadzonym sposobem wedlug wynalazku sa to zwiazki, w któ¬ rych X oznacza atom chloru lub bramu, przy czym, szczególnie korzystnym jako Y jest atom chloru, Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, a R3 i R4 oznaczaja grupy ftalimidowa, sukcynimidowa i w pierwszym etapie reakcji otrzymuje sie zwiazki posrednie o wzorze 6, ich chlorowodorki lub bro- mowodorki. Jezeli takie zwiazki o wzorze 6 sa po¬ trzebne, to korzystne jest prowadzenie reakcji przy uzyciu w przyblizeniu równomolowych ilosci rea¬ gentów ze wzgledów ekonomicznych i z uwagi na wydajnosc. Jednakze nie ma to zasadniczego wply¬ wu na pomyslny przebieg reakcji, gdyz mozna sto¬ sowac nadmiar jednego z reagentów. Zwiazki po¬ srednie o wzorze 6 mozna dogodnie oddzielac w postaci soli chlorowodorowej lub bromowodorowej, które sa zazwyczaj nierozpuszczalne w stosowa¬ nym rozpuszczalniku, a zatem moga byc poprostu otrzymane przez odsaczenie i przemycie.Alternatywnie wymienione sole mozna podczas 45 obróbki mieszaniny reakcyjnej poddac dzialaniu reagenta alkalicznego, takiego jak na przyklad wo¬ dorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, weglan po¬ tasu lub alkoholan sodu, a nastepnie wyekstraho¬ wac wolna zasade nie mieszajacym sie z woda 50 rozpuszczalnikiem, takim jak na przyklad chloro¬ form, dwuchlorometan lub benzen i odparowac do sucha. W razie potrzeby albo zwiazek o wzorze 6 albo sole tego zwiazku mozna dalej oczyszczac zwyklymi metodami, takimi jak krystalizacja lub 55 chromatografia kolumnowa. Jednakze zwiazki te sa czesto dostatecznie czyste dla dalszej reakcji, w której tworza sie zwiazki o wzorze 3, bez ta¬ kiego dalszego oczyszczania.Jak wspomniano poprzednio zwiazki o wzorze 6 60 lub sole chlorowcowodorowe poddaje sie hydroli¬ zie lub reakcji z hydrazyna w celu usuniecia pod¬ stawników 4-aminowych R3 i R4 i otrzymania zwiazków o wzorze 3.Hydrolize zwiazków o wzorze 6 mozna prowa- 65 dzic w warunkach alkalicznych w obecnosci, na 30 35 40111 221 przyklad, wodorotlenku sodu lub wodorotlenku potasu, albo w warunkach kwasowych, stosujac odpowiedni kwas. Przykladami takich odpowied¬ nich kwasów sa kwas chlorowodorowy, bromowo- clorowy, siarkowy, fosforowy, jodowodorowy, dwu- chlorooetowy i trójfluorooctowy. Stwierdzono, ze- w celu przeprowadzenia hydrolizy korzystnych pierscieniowych zwiazków imidowych o wzorze 6 jest szczególnie dogodne i wydajne stosowanie od¬ powiedniego kwasu dobranego sposród kwasu chlorowodorowego, brornowodorowego, siarkowego i fosforowego. Korzystne jest prowadzenie hydro¬ lizy z jednym z tych kwasów, w temperaturze za¬ wartej w zakresie 0—100°C, a szczególnie korzyst¬ nym zakresem temperatury dla hydrolizy jest tem¬ peratura 20—50°C. W temperaturach ponizej 0°C szybkosc hydrolizy jest bardzo mala. W tempera¬ turach wyzszych od 100°C wywiazuja sie nadmier¬ ne ilosci produktów rozkladu.Stosunek molowy kwasów do zwiazku o wzorze 6 moze zmieniac sie w bardzo szerokim zakresie, a wiec z zadawalajacymi wynikami mozna stoso¬ wac stosunki molowe od 1:1 do 200:1. Czas po¬ trzebny do osiagniecia praktycznego zakonczenia hydrolizy zmienia sie w zaleznosci od temperatury reakcji i zwykle, jezeli hydrolize prowadzi sie w temperaturze 100°C, wystarcza kilka minut, a je¬ sli hydrolize prowadzi sie w temperaturze 0°C, to do zakonczenia procesu moze byc potrzebne az do 24 godzin.Hydrolize mozna prowadzic w srodowisku wodnym lub wodno-organicznym, stosujac rozpuszczalnik organiczny nie mieszajacy sie z woda, taki jak na przyklad, chloroform, dwuchlorek metylenu, ben¬ zen lub toluen. Po zakonczeniu hydrolizy, co mo¬ ze byc latwo ustalone metoda chromatografii cien¬ kowarstwowej na zelu krzemionkowym, na przy¬ klad, przy uzyciu ukladu rozpuszczalnikowego oc¬ tan etylu-dwuetyloamina w stosunku 95:5, wytwa¬ rzany produkt o wzorze 3 mozna wydzielic w po¬ staci soli kwasu uzywanego w procesie hydrolizy, stosujac dobrze znane metody. Jednakze zwykle wygodniej doprowadzic mieszanine reakcyjna do wartosci pH odpowiadajacej odczynowi alkalicz¬ nemu przez dodanie, na przyklad, wodorotlenku sodu, wodorotlenku potasu lub weglanu sodu, a nastepnie wyekstrahowac zwiazek o wzorze 3 w postaci wolnej zasady, stosujac na przyklad jeden z wymieniowych powyzej rozpuszczalników, uzy¬ wanych ewentualnie w procesie hydrolizy. Pro¬ dukt otrzymuje sie nastepnie z latwoscia na dro¬ dze odparowania rozpuszczalnika.Alternatywnie, zwiazki posrednie o wzorze 6 mozna poddac reakcji z hydrazyna w celu otrzy¬ mania koncowego produktu o wzorze 3. Uzycie hydrazyny do usuniecia grupy ftaloilowej z kwa¬ sów ftalimidowych lub odpowiadajacych im niz¬ szych estrów alkilowych jest znane, na przyklad z Boissanuas, Advanoes in Org. Chem. 3, 179—183 (1963) i Sheehan i in. Jour. Amer. Chem. Soc. 76, 6329 (1954). Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 6 zawierajace jedna z wymienionych poprzednio pierscieniowych grup imidowych, a zwlaszcza te, które zawieraja grupe ftalimidowa, maleirnidowa 10 15 20 25 30 40 65 lub sukcynimidowa, reaguja równiez, przy czym otrzymuje sie pozadany zwiazek o wzorze 3. Re¬ akcje prowadzi sie w obecnosci obojetnego wobec reagentów rozpuszczalnika organicznego. Przykla¬ dami rozpuszczalników organicznych, które mqga byc stosowane do tej reakcji sa nizsze alkohole, takie jak etanol, propanol, izopropanol, butanol i alkohol izoamylowy, N,N-dwumetyloformaimid, N,N-dw.umetyloacetamid, dwumetylosulfotlenek, e- ter dwumetylowy glikolu dwuetylenowego, eter jednoetylowy glikolu dwuetylenowego.Hydrazyne uzywana do reakcji stosuje sie w praktycznie czystej postaci lub jako pochodna, ta¬ ka jak wodzian hydrazyny, chlorowodorek hydra¬ zyny lub siarczan hydrazyny. Jezeli stosuje sie sole addycyjne, to hydrazyne wytwarza sie in si¬ tu przez dodanie odpowiedniej zasady w celu zo¬ bojetnienia kwasu. Przykladami zasad nadajacych sie do tego celu sa metanolan sodu, weglan pota¬ su, trójetyloamina, trójetanoloamina lub wodoro¬ tlenek sodu. Chociaz hydrazyne mozna z powo¬ dzeniem stosowac w procesie w nadmiarze wy¬ noszacym w stosunku molowym od pieciu moli na mol zwiazku o wzorze 6, to korzystne jest uzycie równomolowej ilosci hydrazyny w celu ogranicze¬ nia do minimum mozliwosci zachodzenia reakcji ubocznych i ze wzgledów ekonomicznych.Korzystnie reakcje z hydrazyna prowadzi sie w temperaturze 0—100°C. Szczególnie korzystny jest zakres temperatur 20—50PC. W temperaturach po¬ nad 100°C, zachodza niepozadane reakcje uboczne, natomiast w temperaturach ponizej 0°C, szybkosc reakcji jest bardzo niska.Czas potrzebny do praktycznego zakonczenia re¬ akcji bedzie oczywiscie zmienial sie z temperatura i dokladnym charakterem reagentów i rozpuszczal¬ nika. Jednak zwykle reakcja z hydrazyna prowa¬ dzaca do otrzymania produktu koncowego o wzo¬ rze 3 bedzie praktycznie zakonczona w czasie 1— 48 godzin. Reakcja hydrazyny z pierscieniowymi zwiazkami imidowymi równiez doprowadza do o- trzymania pierscieniowego hydrazydowego produk¬ tu ubocznego, takiego jak na przyklad ftalo.ilohy- drazyd w przypadku uzycia ftalimidowego zwiaz¬ ku posredniego. Mieszanine reakcyjna mozna u- wolnic od pierscieniowych zwiazków hydrazydo- wych i wydzielic produkt o wzorze 3 znanymi me¬ todami, na przyklad przez odparowanie pod obni¬ zonym cisnieniem do sucha, roztarcie pozostalosci z rozcienczonym mocnym kwasem mineralnym, ta¬ kim jak kwas chlorowodorowyv lub siarkowy, w którym pierscieniowe hydrazyny sa zwykle tylko skromnie rozpuszczalne, a nastepnie odsaczenie i doprowadzenie wartosci pH przesaczu do alkalicz¬ nego, po czym wydzielanie produktu przez eks¬ trakcje lub odsaczenie.Nowe zwiazki posrednie o wzorach 4 i 6 róznia sie od znanych zwiazków o podobnej budowie tym, ze grupy R3~i R4 sa usuwane w celu otrzymania zwiazku o wzorze 3 w inny sposób. Oznacza to, ze znane zwiazki o wzorze 4, w którym Rg ozna¬ cza atom wodoru, a R4 oznacza grupe benzylowa, reaguja ze zwiazkami o wzorze 5 dajac odpowied¬ nie, znane zwiazki o wzorze 6, w którym R3 ozna-111221 cza atom wodoru, a R4 oznacza grupe benzylowa.W celu usuniecia grupy benzylowej zwiazek o wzorze 6 poddaje sie hydrogenolizie. W przeci¬ wienstwie do tego nowe zwiazki o wzorze 4 da¬ jac zwiazki o wzorze 6, z których z kolei otrzy¬ muje sie zwiazki o wzorze 3 na drodze hydrolizy lub w wyniku reakcji z hydrazyna.Opisano powyzej zwiazki posrednie o wzorze 4 otrzymuje sie z odpowiednich 2,4-dwuehlorowco- -6,7-dwumetoksychinazolin lub 2,4-dwuchlorowco- -6,7,8-trójmetoksychinazolin, w których chlorow¬ cem jest atom chloru lub bromu. Wytwarzanie wspomnianych zwiazków zostalo podane w opisach patentowych St. Zjedn. Ameryki nr 3 511836 i 3 669 968 i przez Curda i in., Jour. Chem. Soc.(Londyn), 777 (1947); tamze, 1759 (1948).W procesie wytwarzania nowych zwiazków po¬ srednich o wzorze 4 jedna z powyzszych 2,4-dwu- chlorowcochinazolin reaguje z odpowiednim pier¬ scieniowym imidem, w rozpuszczalniku organicz¬ nym obojetnym wobec reagentów, w obecnosci mocnej zasady, takiej jak na przyklad wodorek sodu, wodorek potasu, wodorek wapnia, metanolan sodu, etanolan sodu, butanolan litu i butylolit, w warunkach bezwodnych. Po praktycznym zakon¬ czeniu reakcji produkt o wzorze 4 oddziela sie zwyklymi, znanymi metodami, na przyklad przez oziebienie mieszaniny reakcyjnej w nadmiarze wo¬ dy lub rozcienczonego kwasu i odsaczenie, prze¬ mycie i wysuszenie otrzymanego produktu. Ozie¬ bienie w rozcienczonym kwasie jest korzystniej¬ sze, jezeli w reakcji stosuje sie amid lub uretan, a nie imid.Przykladami rozpuszczalników obojetnych wobec reagentów, które mozna stosowac sa N,N-dwume- tyloformamid, N,N-dwumetyloacetamid, N-metylo- pirolidon, eter etylowy, czterowodorofuran, 1,2- -dwumetoksyetan, dwumetylosulfotlenek, toluen i benzen. Korzystnymi obojetnymi rozpuszczalnika¬ mi organicznymi sa N,N-dwumetyloformamid i czterowodorofuran.W reakcji prowadzonej w celu otrzymania no¬ wych zwiazków posrednich o wzorze 4 korzystna z punktu widzenia ekonomiki i wydajnosci zasada jest wodorek . sodu, zwykle stosowany stosunek molowy mocnej zasady do 2,4-dwuehlorowcochina- zoliny wynosi co najmniej 1:1, a korzystnie wyno¬ si 1:1 do 2:1.Chociaz powyzsze reakcje mozna prowadzic w szerokim zakresie temperatur, .to temperatury w zakresie 0—150°C, a zwlaszcza 65—100°C sa ko¬ rzystne. Ponizej 0°C reakcja jest niezwykle po¬ wolna, natomiast w temperaturze powyzej 150°C otrzymuje sie nadmierne ilosci niepozadanych produktów ubocznych. Oczywiscie szybkosc reakcji jest wieksza w wyzszych temperaturach, a czas potrzebny do zakonczenia reakcji zmienia sie z temperatura, jak równiez w zaleznosci od charak¬ teru reagentów i rozpuszczalnika. Jednak reakcja jest zwykle zakonczona w czasie 2—24 godzin.Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. 2-chIoro-4-ftalimidQ-6J7-d'Wume- toksychinazolina, 10 20 25 30 35 Do 100 ml okraglodennej kolby z trzema szyja¬ mi, zaopatrzonej w termometr, mieszadlo i rurke suszaca wprowadza sie 50 ml N,N-dwumetylofor- mamidu, 1,47 g (0,010 mola) ftalimidu i 0,48 g (0,010 mola) 50°/a wagowo/wagowych wodorku so¬ du. Po 30 minutowym mieszaniu w temperaturze pokojowej otrzymuje sie przejrzysty roztwór, do którego dodaje sie nastepnie 2,59 g (0,010 mola) 2,4-dwuchiloro-6,7-dwumetO'ksychinazoliny i otrzy¬ mana mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 100°C w ciagu 5 godzin.Mieszanine reakcyjna chlodzi sie do tempera¬ tury pokojowej, dodaje sie 150 ml wody i wytra¬ cony produkt wydziela sie przez odsaczenie i wy¬ suszenie pod obnizonym cisnieniem otrzymujac 3,1 g (84°/o wydajnosci) tytulowego zwiaziku o tempe¬ raturze topnienia 255°C. Budowe potwierdza HMR i dane spektrografii masowej.Przyklad II. 2-[4-/2-furoilo/piperazynylo-l]-4- -ftaliimido-6,7-dwumetoksychinazolina.W 35 ml okraglodennej kolbie z jedna szyja zaopatrzonej w chlodnice i rurke suszaca umiesz¬ cza sie 1,0 g (0,0027 mola) 2-cihloro-4-£talimido-6,7- -dw-umetoksyehinazoliny, 10 ml alkoholu izoamy- lowego i roztwór 0,550 g (0,003 mola) l-/2-furoilo/ /piperazyny. Otrzymana mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 150°C w ciagu 4 godzin, a nastep¬ nie chlodzi sie do temperatury pokojowej. Do mie¬ szaniny reakcyjnej dodaje sie 35 ml heksanu i wy¬ tracony produkt odsacza sie i suszy otrzymujac 0,70 g (47%) chlorowodorku tytulowego zwiazku.Oczyszczona wolna zasade otrzymuje sie z tej soli metoda chromatograficzna na zelu krzemion¬ kowym w kolumnie o wymiarach 5,08 cm X 30,48 cm, eluujac ja octanem etylu — dwuetyloamina (90:10). Oczyszczony produkt topnieje w tempera¬ turze 305°C.Jezeli powtarza sie powyzsze postepowanie, ale stosujac wskazane rozpuszczalniki zamiast alkoho¬ lu izoamylowego i podane temperatury oraz czas reakcji, otrzymuje sie w podobny sposób tytulowy zwiazek. 45 50 35 Rozpuszczalnik Izobutanol 1,2-dwumetoksy- etan eter jednoetylo- wy glikolu dwu- etylenowego Temperatura reakcji °C 50° 80° * 200° Czas reakcji godziny 48 30 1 65 Przyklad III. Roztwór 95 miligramów (0,185 milimoli) 2-[4-/2-furoilo/piperazynylo-l]-4-ftalimi- do-6,7-dwumetoiksychinazoliny w 2,0 ml stezonego kwasu solnego miesza sie w temperaturze pokojo¬ wej w ciagu 2 godzin. Nastepnie dodaje sie 4,0 ml chloroformu i mieszanine doprowadza sie do pH o wartosci 10 dodajac roztwór weglanu potasu. War¬ stwe chloroformowa oddziela sie i odparowuje do sucha otrzymujac 55 mg (77,6%) 2-[4-/2-furoilo/pi-o mm perazynylo-l]-4-amino-6,7-dwumetoksychinazoliny o temperaturze topnienia 270°C.Budowe potwierdza sie przez porównanie widma w podczerwieni z otrzymanym z autentycznej próbki i przez chromatografie cienkowarstwowa na zelu krzemionkowym, stosujac uklad rozpusz¬ czalnikowy 95:5 octan etylu-dwumetyloamina.Przyklad IV. Zawiesine 5,14 g (0,01 mola) 2- -[4-/2-furoilo/-piperazynylo-l]-4-f,talimido-6,7-dwu- metoksychinazoliny w 200 ml alkoholu izoamylo- wego ogrzewa sie. az do uzyskania roztworu i do¬ daje sie 0,55 g (0,01 mola) wodzianu hydrazyny.Otrzymany roztwór przechowuje sie w tempera- " turze 20°C w ciagu 18 godzin, a nastepnie odpa¬ rowuje sie do sucha pod obnizonym cisnieniem.Pozostalosc rozciera sie z 30 ml 0,5 n roztworu kwasu solnego i przechowuje sie w temperaturze 4°C w ciagu 2 godzin. Roztwór saczy sie w celu usuniecia wytraconego hydrazydu ftalilu.Przesacz alkalizuje sie (pH 1.0) wodorkiem sodu, roztwór poddaje sie ekstrakcji chloroformem i ekstrakty odparowuje sie do sucha otrzymujac 2- -/4-/2-furoilo/piperazynylo-l/-4-amino-6,7-dwumeto- ksychinazollne.Zastrzezenia patentowe s 1. Sposób wytwarzania zwiazku o ^nt.oxt.q. 3, w którym Rj oznacza atom wodoru a R2 oznacwa ió 10 15 25 grupe furoilowa lub kwasowej soli addycyjnej te^ go zwiazku z kwasem chlorowodorowym lub bro- mowodorowym, znamienny tym, ze równomolowe ilosci zwiazku o wzorze 4, w którym Rj ma wyzej podane znaczenie, X oznacza atom chloru lub bro¬ mu a R3 i R4 wraz z atomem azotu, do którego sa przylaczone tworza pierscieniowa grupe ftali- midowa, maleimidowa lub sukcynimidowa, i zwiaz¬ ku o» wzorze 5, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji w obojetnym wobec reagentów rozpuszczalniku, w temperaturze 50— 200°C i otrzymany zwiazek o wzorze 6, w którym Ri, R2, R 3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie w temperaturze 0—100°C hydrolizie lub reakcji z równomolowa iloscia hydrazyny, w obecnosci obojetnego wobec reagentów rozpuszczal¬ nika organicznego. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o wzorze 4 ze zwiazkiem o wzo¬ rze 5 prowadzi sie w temperaturze 80—130°C. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze hydrolize prowadzi sie w obecnosci kwa¬ su chlorowodorowego, bromowodorowego, siarko¬ wego lub fosforowego. 4. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 3, znamienny tym, ze reakcje zwiazku posledniego o wzorze 6 prowadzi sie w temperaturze 20—50°C.lii m yjzór 2 NHCHfiH* wzór r 1 R, /^\ h/zor 3 HlflHRt wzór a ^ n WTcr + HN N-R,—- kJLri CH*° n t ch3o A R3 Ha R3 R4 wzoW / wzór,6 r{ji-R* Schemal wzór 3 DN-3, 2. 147/81 Cena 45 zl PL PL PL PL PL PL PL