CH638780A5 - Cyclohexenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung der entsprechenden aldehyde. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue Cyclohexenderivate der Formel I

(I>,

wonn

R1 und R2 Wasserstoff oder Methyl; und fahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Her-

R3 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten; Ver- Stellung von Aldehyden der Formel Ia

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Verbindungen der Carotinoidreihe, insbesondere das Vitamin A, auf einem neuen, von der Wittigschen Ylid-Synthese unabhängigen Weg zugänglich zu machen. Im Rahmen dieser allgemeinen Problemstellung war es speziell Aufgabe, einen für die Synthese dieser Carotinoid-Verbindungen geeigneten Baustein zu finden. Unter Carotinoid-Verbindungen geeigneten Bau-10 stein zu finden. Unter Carotinoid-Verbindungen seien hierbei die Carotinoide und deren Derivate sowie auch deren Vorstufen verstanden.

Es wurde gefunden, dass man Cyclohexenderivate der Formel I

(I),

erhält, wenn man Cyclohexenderivate der Formel II

a

(II)

sa

(v)

bei — 30 bis + 60 °C und in Gegenwart saurer Kondensationsmittel mit Orthoameisensäureestern der Formel III

HC:

.OR" ■OR-OR'

umsetzt.

Die Ausgangsverbindungen II sind neue Verbindungen, die leicht und in guten Ausbeuten nach dem Verfahren der nicht vorveröffentlichten DE-OS 2 558 807 durch Dehydra-tisierung der Cyclohexanolderivate IVa oder IVb nach an sich bekannten Methoden erhältlich sind. Die Verbindungen der Formeln IVa und IVb können ihrerseits durch Kondensation der Cyclohexanderivate der Formel V

mit 3-Methyl-but-l-in-3-en bzw. 3-Methyl-but-I-in-3-ol hergestellt werden.

35 Dass sich die Verbindungen der Formel II mit den handelsüblichen Orthoameisensäureestern in glatter Reaktion selektiv zu den Verfahrensprodukten umsetzen lassen, ist insofern bemerkenswert, als diese Reaktion bisher nur im Falle spezieller einfacher olefinisch ungesättigter Verbindungen (III) 40 wie Isobuten, Styrol, Inden und Cyclopentadien gelang (vgl. US-PS 2 677 707 und 2 677 708).

Als saure Kondensationsmittel eignen sich vor allem starke Lewis-Säuren wie z.B. BF3, A1C13, FeCl3, SbCls, AlBr3, CuS04 und SnCl4 in freier Form oder in Form von 45 organischen Addukten, z.B. den Ätherarten wie

BF3-0(C2H5)2. Mit schwächeren Lewis-Säuren, wie ZnCl2 oder TiCI4 verläuft die Reaktion wesentlich langsamer. Mit Protonensäuren wie p-Toluolsulfonsäure, Trichloressig-säure, konz. H2S04 oder HF gelingt die Reaktion zwar so auch, jedoch nach den bisherigen Beobachtungen mit geringeren Ausbeuten an I. Bevorzugt werden Bortrifiuoridäthe-rat oder FeCl3 als Kondensationsmittel verwendet. Die Menge an den sauren Kondensationsmitteln beträgt vorzugsweise 0,01 bis 0,1 Mol, bezogen auf die Verbindung der 55 Formel III. Bei Verwendung geringerer Mengen, etwa unter 0,01 Mol pro Mol der Verbindung der Formel III verläuft die Reaktion unrationell langsam, grössere Mengen an Katalysator, etwa Mengen bis 0,3 Mol pro Mol der Verbindung der Formel III, beschleunigen die Reaktion im allgemeinen 6o nicht in dem Mass, dass ihre Anwendung wirtschaftlich sinnvoll wäre.

Unter den Orthoameisensäureestern der Formel III haben der Trimethylester und der Triäthylester die grösste Bedeutung, weil sie handelsüblich und am reaktionsfähigsten 65 sind und weil auch die entsprechenden Verbindungen der Formel I die grösste Reaktionsfähigkeit fur weitere Umsetzungen aufweisen. In diesen Fällen werden meist alle drei Alkoxy-Gruppen unter Ausbildung einer En-al-Gruppie-

(IVa)

(IVb)

638 780

rung abgespalten. Möchte man hingegen gezielte Reaktionen an nur einer dieser OR3-Funktionen vornehmen, so empfiehlt es sich wegen der verminderten und besser differenzierbaren Reaktionsgeschwindigkeiten Verbindungen der Formel I mit höheren Alkoxygruppen herzustellen, d.h. man geht bei der Synthese von den entsprechenden höheren Orthoameisensäureestern der Formel III aus.

Da die Lewis-Säuren, vor allem BF3, starke Isomerisie-rungskatalysatoren sind, ist es zweckmässig, die Konzentration der Ausgangs verbindungen der Formel II im Reaktionsgemisch möglichst gering zu halten, etwa indem man in der 1- bis 5fachen Menge eines inerten Verdünnungsmittels wie Toluol, Methylenchlorid oder Äther oder aber in einem Überschuss an Orthoester arbeitet. Besonders vorteilhaft ist es, eine Lösung des Kondensationsmittels im Orthoameisen-säureester vorzulegen und hierzu langsam die reine oder nur geringfügig verdünnte Verbindung der Formel II zuzugeben.

Innerhalb des angegebenen Temperaturbereiches von —30 bis + 60 °C werden im Hinblick auf Reaktionsgeschwindigkeit und Ausbeute die besten Ergebnisse zwischen —20 und +20 °C erzielt. Bei tieferen Temperaturen wird die Bildung von Nebenprodukten auf Kosten längerer Reaktionszeiten zurückgedrängt, bei höheren ist in der Regel der umgekehrte Effekt zu beobachten.

Da für das Arbeiten unter vermindertem oder erhöhtem Druck normalerweise kein Grund besteht, nimmt man die Reaktion im allgemeinen unter Normaldruck vor.

Die Reaktionsdauer beträgt im allgemeinen etwa zwischen 2 und 50 Stunden.

Mittels Dünnschichtchromatographie von Proben des Reaktionsgemisches lässt sich die Umsetzung gut verfolgen. Findet kein nennenswerter Umsatz mehr statt, neutralisiert man das Gemisch zweckmässigerweise mit einer organischen Base, wie z. B. Äthanolamin oder Triäthylamin oder wässrigen anorganischen Basen wie z.B. wässrigen Lösungen von Na2C03 oder NaHC03 und arbeitet es wie üblich destillativ zur Verbindung der Formel I auf.

Will man die Verbindungen der Formel I unmittelbar für s weitere Synthesen verwenden, so erübrigt sich deren Reindarstellung.

Die Verbindungen der Formel I, d.h. das 1[3-Methyl-3,5,5-trialkoxy-pent-l-in-l-yl]-2,6-dimethyl-cyclohex-l-en und seine definitionsgemässen Derivate lassen sich in an sich io bekannter Weise, ohne dass die Verbindung der Formel I zuvor isoliert zu werden braucht, durch Umsetzung mit Säuren, wie z. B. wässriger Essigsäure, wässriger Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Ameisensäure oder Phosphorsäure bei 20 bis 100 °C, vorzugsweise mit überhitztem Wasser-15 dampf in Gegenwart von Oxalsäure, besonders vorzugsweise durch Erhitzen mit Natriumacetat gepufferter konzentrierter wässriger Essigsäure auf 95 °C gemäss dem in Helv. Chim. Akta. XXXIX (1956), S. 2041 bis 53, insbesondere S. 2050, beschriebenen Verfahren in die Aldehyde der Formel Ia

20

25

30

(Ia)

überführen, aus denen sich ihrerseits auf dem nachfolgend schematisch dargestellten Wege z.B. Vitamin A herstellen lässt:

(Ia)

Aceton ROH

Grignard-IVinylierunc

I.

D ime fc hyX fo rm am i d)

Halogen

O-CO-R

Vitamin A-Ester

Hiermit ist ein neuer Zugang zu den Verbindungen der Synthese über Phosphor-Ylid-Verbindungen zumindest er-Carotinoidchemie eröffnet, welcher die bisherige klassische gänzt. Ein grosser Vorteil der neuen Totalsynthese des Vit-

amin A läge darin, ohne die grossen stöchiometrischen Mengen der giftigen Phosphine arbeiten zu können, die sich einerseits nicht auf wirtschaftliche Weise aus den anfallenden Phosphinoxiden regenerieren lassen und anderseits erhebliche Probleme bei ihrer umweltunschädlichen Beseitigung bieten.

Die Aldehyde der Formel Ia, Zwischenstufe in der angegebenen Synthese, sind zwar bekannt (vgl. J. Chem. Soc. 1949, Nr. 12, S. 3123 bis 3126; GB-PS 674 089 und US-PS 2 531 567) waren jedoch bisher nicht auf wirtschaftliche Weise zugänglich, so dass sie bisher für technische Synthesen nicht in Betracht kamen.

Beispiel 1

l-[3-Methyl-3,5,5-trimethoxy-pent-l-in-I-yl]-2,6,6-trimethyIcyclohex-1 -en Eine Lösung aus 85 g (0,8 Mol) Orthoameisensäure-trimethylester und 5 g (0,03 Mol) BF3-Ätherat wird im Laufe von 30 bis 60 Minuten bei 0°C mit 11g (0,059 Mol) l-[3-MethyI-but-3-en-1 -in-1 -yl]-2,6,6-trimethyl-cyclohex-1 -en versetzt, wobei sich das Reaktionsgemisch violett färbt.

Nach 6stündigem Rühren bei 0 °C ist die Umsetzung beendet, was anhand von Dünnschichtchromatogrammen sowie NMR- oder IR-Spektren festgestellt werden kann. Das Reaktionsgemisch wird mit etwa 5 g Äthanolamin schwach basisch gestellt und anschliessend destillativ aufgearbeitet. Hierbei fällt das oben genannte Verfahrensprodukt in 65%iger Ausbeute, bezogen auf einen Enin-Umsatz von 45% an.

Die Verbindung, deren Struktur IR- und NMR-spek-troskopisch nachgewiesen werden kann, ist eine ölige Flüssigkeit vom Siedepunkt Kp 150 °C/0,02 mm Hg. Die Struktur wurde durch Umsetzung zu dem bekannten Aldehyd Ia gesichert.

Beispiel 2

1 -[3-Methyl-3,5,5-triäthoxy-pent-1 -in-1 -yl]-2,6,6-trimethylcyclohex-1 -en Auf analoge Weise wie in Beispiel 1 werden 60 g (0,42 Mol) Orthoameisensäuretriäthylester, 5 g (0,038 Mol) wasserfreies A1C13 und 25 g (0,133 Mol) der dort genannten Ausgangsverbindung unter Eiskühlung miteinander umgesetzt, wonach man anschliessend das Reaktionsgemisch noch 20 Stunden bei Raumtemperatur rührt. Die Roh-Aus-beute am Verfahrensprodukt beträgt 95% der Theorie, bezogen auf einen Umsatz von 65%. 1H-NMR (CDC13; TMS) 5 = 1,09 (s) 6 Protonen; 1,5 (s) 3 Protonen; 1,0 bis 1,6 (m) 15 Protonen; 1,6 bis 2,2 (m) 5 Protonen; 3,6 (m) 6 Protonen; 4,8 (t) 1 Proton.

Beispiel 3 1 -[3-Methyl-pent-1 -in-3-en-5-al-1 -yl]-2,6,6-trimethyl-cyclohex-l -en 27,5 g des Verfahrensproduktes von Beispiel 2 werden zusammen mit einer Mischung aus 100 ml Eisessig, 16 g Na-Acetat und 30 ml Wasser 3 Stunden auf 90 °C erhitzt, das Reaktionsgemisch danach mit 200 g Wasser versetzt, wonach es 4 x mit 100 ml Petroläther extrahiert wird. Die übliche destillative Aufarbeitung liefert den oben genannten Aldehyd in 59% Ausbeute, bezogen auf einen Umsatz von 100%.

Beispiel 4 1 -[3-Methyl-pent-1 -in-3-en-5-al-1 -yl]-2,6,6-trimethyl-cyclohex-1-en Eine Mischung aus 180 g (1,22 Mol) Orthoameisensäuretriäthylester und 10 g BF3 0(C2H5)2 wurde bei 0 °C innerhalb von 10 Minuten mit 80 g (0,425 Mol) l-[3-Methyl-but-

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3-en-l-in-l-yl]-2,6,6-trimethylcyclohex-l-en versetzt und 8 Stunden bei 0 °C sowie 12 Stunden bei 20 °C gerührt.

Danach wurde die Reaktion durch Zerstörung des BF3-Katalysators mit wässriger Na2C03-Lösung abgebrochen. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch nach Zugabe von 480 g Eisessig, 75 g Na-Acetat und 140 g Wasser 8 Stunden lang auf 90 °C erhitzt.

Hierbei bildete sich das l-[3-Methyl-pent-l-in-3-en-5-al-1 -yl]-2,6,6-trimethyl-cyclohex-1 -en, das nach üblicher Aufarbeitung in 59%iger Ausbeute, bezogen auf umgesetztes Enin, isoliert wurde.

Beispiel 5

I -[3-Methyl-3,5,5-trimethoxy-pent-1 -in-1 -yl]-2,6,6-trimethylcycIohex- 1-en Eine Mischung von 148 g (1 Mol) Orthoameisensäuretriäthylester und 5 g (0,032 Mol) FeCl3 wurde im Laufe von 60 Minuten bei 0 °C mit 88,5 g (0,47 Mol) l-[3-MethyI-but-3-en-l-in-I-yl]-2,6,6-trimethyl-cyclohex-l-en versetzt und das Reaktionsgemisch noch 16 Stunden bei 20 °C gerührt. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch mit 70 ml gesättigter Sodalösung alkalisch gestellt, die wässrige Phase abgetrennt und die organische Phase getrocknet. Das NMR-Spektrum zeigt das Vorliegen eines Gemisches aus Ausgangsmaterial und dem Verfahrensprodukt an.

Das aus der organischen Phase durch Einengen erhaltene Rohprodukt wurde analog Beispiel 3,3 Stunden mit CH3COOH/CH3COONa/Wasser erhitzt. Anschliessende destillative Aufarbeitung ergibt 30 g unumgesetzte Ausgangsverbindung und 27 g l-[3-Methyl-pent-l-in-3-en-5-aI-l-yl}-2,6,6-trimethylcycIohex-I-en. Das entspricht einer Ausbeute von 41 %, bezogen auf das Enin bei einem Umsatz von 70%.

Beispiel 6

l-[3-Methyl-3,5,5-triäthoxy-pent-l-in-l-yl]-2,6,6-trimethylcyclohex-l-en Zu einer Mischung aus 80 g (0,54 Mol) Orthoameisensäuretriäthylester und I g (0,0053 Mol)TiCl4 fügte man innerhalb von 40 Minuten bei 0 °C 32,5 g (0,173 Mol) l-[3-Me-thyl-but-3-en-l-in-l-ylI-2,6,6-trimethyl-cyclohex-l-en. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch 12 Stunden bei 20 °C gerührt. Nach Aufarbeitung analog Beispiel 1 erhielt man 27,8 g unumgesetztes Enin und 2,2 g des oben genannten Produktes, das NMR-spektroskopisch identifiziert wurde. Umsatz: 15%.

Beispiel 7

1 -[3-Methyl-3,5,5-trimethoxy-pent-1 -in- 1-yl]-2,5,6,6-tetramethyl-cyclohex-1 -en Zu einer Mischung aus 53 g (0,5 Mol) Orthoameisen-säuretrimethylester und 3 g BF3-Ätherat tropft man bei 0 °C innerhalb von 40 Minuten 25,5 g (0,13 Mol) l-[3-Methyl-but-3-en-l-in-l-yl]-2,5,6,6-tetramethyl-cyclohex-l-en. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Äthanolamin neutralisiert, in Diäthyläther aufgenommen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Bei der anschliessenden destillativen Aufarbeitung erhält man 29,5 g eines Öls, das nach Kernresonanz-spektroskopischer Untersuchung und Dünnschichtchromatographie aus einem 2:1-Gemisch von dem Ausgangscy-clohexen und dem gewünschten l-[3-Methyl-3,5,5-trimetho-xy-pent-l-in-l-yl]-2,5,6,6-tetramethylcyclohex-l-enbesteht.

Destillation über eine Kurzwegdestillationsapparatur ergab das reine gewünschte Produkt mit einem Siedepunkt Kp = 160 °C (Badtemperatur) bei 0,65 Torr.

5

5

10

is

20

25

30

35

40

45

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55

60

65

S

Claims (3)

1. 638780
2. I. Cyclohexenderivate der Formel l

   2

   PATENTANSPRÜCHE

   -CH

   OR-

   QR-

   (I),

   worin

   R1 und R2 Wasserstoff oder Methyl; und R3 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten. 2. l-[3-Methyl-3,5,5-trimethoxy-pent-I-in-l-yl]-2,6,6-tri-methylcyclohex-1 -en als Verbindung nach Anspruch 1.

   3.1 -[3-MethyI-3,5,5-triäthoxy-pent-1 -in-l-yl]-2,6,6-tri-methylcyclohex-l-en als Verbindung nach Anspruch 1. 15 4. Verfahren zur Herstellung neuer Cyclohexenderivate der Formel I

   worin

   R1 und R2 Wasserstoff oder Methyl; und R3 Alkyl mit I bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Cyclohexenderivate der Formel II

   R1

   R2

   CI>,
3. 5. Verwendung der neuen Cyclohexenderivate der Formel I zur Herstellung von Aldehyden der Formel Ia

   30

   (II)

   bei —30 bis +60°C und in Gegenwart saurer Kondensationsmittel mit Orthoameisensäureestern der Formel III

   35

   40

   HC:

   umsetzt.

   .OR"" QR^ -OR'

   dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der ( XII ) Formel I bei Temperaturen von 20 bis 100 °C mit Säuren 45 umsetzt.