JPH03215435A - アルドース還元酵素阻害剤を主成分とする潰瘍治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、アルドース還元酵素阻害剤を主成分とする潰
瘍治療剤に係り、殊に外用剤形態を有する口唇、皮膚潰
瘍、腐食性受傷、じよく瘤、火傷、凍傷、強皮症の治療
用薬剤、並びに内用剤形態を有する口腔、胃腸管潰瘍の
治療用薬剤を提供するものである． （従来の技術） 近年糖尿病に関連し、白内障、網膜症、各種神経障害の
原因として、ボリオール経路を介した細胞内ソルビトー
ルの蓄積が一因することが判明し、アルドース〜ボリオ
ール間の交換に関連する酵素の阻害が、ソルビトールの
産生や蓄積を低下させることから、各種アルドース還元
酵素阻害性物質が注目されている． 本出願人等は、本発明に使用する化合物としてすでに特
許出ＩｉＩｉ１（特願昭６０−４１２３４号、特願昭６
１−９９９２４号）している． 糖尿病合併症の治療用として多数のアルドース還元酵素
阻害剤が研究されているが、アルドース還元酵素阻害系
が組織代謝促進に関与し、潰瘍の発生抑制効果を合わせ
持つことは知られていない．（課題を解決するための手
段） 本発明に使用されるアルドース還元酵素阻害剤としては
、アルドース還元酵素阻害活性を有する化合物、例えば
、ソルビニール、メソソルビニール、エバレルスタット
、スタチール等の市販あるいは開発中の薬剤でも有効で
あるが、好ましくはヒダントイン系化合物が特に有効で
ある．本発明の補助的目的は、アルドース還元酵素阻害
性物質、殊に光学活性形のヒダントイン誘導体を含有す
る製剤で、内外用剤共に投与後、十分な吸収を示す製剤
組成を提供することにある．５イル基、−ＣＯＯＲ基、
〔Ｒは水素、アルキル基、−　（ＣＨ２ＣＨ２０）ｎＣ
Ｈ３基（ｎは１〜１１３の整数又は置換フエニル基を意
味する）〕、Ｒ１ ／ −ＣＯＮ　　　　　基（Ｒｌ及びＲ２は同一又は異＼ Ｒ２ なり、それぞれ水素、アルキル基、−　（ＣＨ２ＣＨ２
０）ｎＣＨ３基（ｎは１〜１１の整数）又は置換フェニ
ル基を意味し、又はＲ１及びＲ２は一緒にて窒素原子と
共に、あるいは更に他の窒素又は酸素原子と共に５〜６
員の複素環を形成していることができる）＋−ＣＨ２０
Ｒ３基（Ｒ３は水素又はアルキル基を意味する）又は Ｒ４ １ ＣＨ２　　Ｎ　　　　　基　（Ｒ４及びＲ５は同Ｒ５ 一又は異なり、それぞれ水素、又はアルキル基を意味す
る》を意味し、Ｘは酸素又は硫黄原子を意味し、Ｙ及び
Ｚは同一又は異なり、それぞれ水素、ハロゲンアルキル
基、アルコキシ基、又はアルキルメルカプト基を意味す
る｝にて示される光学活性型のヒダントイン誘導体、殊
にｄ−６−フルオロ−２、３〜ジヒドロ−２−，５−１
−ベンゾピラン−、４Ｈ−１−ベンゾピラン−，４．４
イミタゾリジン〕−２−カルボキサミド、ｄ−２クロロ
メチル−６−フルオロ−２．３−ジヒドロースピロ（４
Ｈ−１−ペンゾビラン−４．４一イミダゾリジン）−２
−，５−−ジオン、更にはｄ−２−ブロモメチル−６−
フル才ロー２．３−ジヒドロースピロ（４Ｈ−１−ペン
ゾピラン４．４一一イミダゾリジン〕−２゜，５−−シ
オンがあげられるが、所望により安定化剤、吸収促進剤
を添加した組成物形態で提供される．製剤用担体としは
、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン
、サイクロデキストリン等が使用される． （発明の効果》 本発明薬剤は、組成代謝が促進活性化されることから、
口腔潰瘍、皮膚潰瘍を含め、消耗性組織壊死全般に有効
である． 消耗性組織壊死、ことに外皮潰瘍としては、糖尿病性じ
空く瘤は勿論、老人性じよく瘤、外傷性じよく癒等に粋
に有効であるが、この他、火傷、凍傷治療用、強皮症治
療用としても使用可能である． その他の潰瘍としては、口唇潰瘍、胃腸管潰瘍、欠陥組
織潰瘍などにも利用可能である．以下に薬効薬理試験、
実施例をあげ、本発明を更に詳細に説明するが、本発明
は実施例に限定されるものではない． （実施例） 製剤例 ヒタントイン誘導体として ｄ−６−フルオロ−２．３−ジヒドロ−２−５一一ジオ
キソースピロ［４Ｈ−１−ベンゾピラン−，４．４−−
イミダゾリジン〕−２−カルポキサミド（以下化合物Ａ
と記す） ｄ−２−夕ロロメチル−６−フルオロ−２，３ジヒドロ
ースピロＣ４Ｈ−１−ベンゾピラン−４．４一〜イミダ
ゾリジン）−２−，５−−ジオン（以下化合物Ｂと記す
） ｄ−２−ブロモメチル−６−フルオロ−２．３，ジヒド
ロースピロＣ４Ｈ−１−ベンゾピラン−４４−−イミダ
ゾリジン〕−２−．５−−ジオン（以下化合物Ｃと記す
） を使用して、ａ》軟膏剤、ｂ》外用液剖、Ｃ》クリーム
剤、ｄ》坐薬、ｅ）錠剤を調整した。

ａ）軟膏剤 組　　成 化合物Ａサイクロデキストリン１０倍散１００ｇ ２５％加水ラノリン　　　　　　　　６００ｇ白色ワセ
リン　　　　　　　　　　　残　部全量　　　１０００
ｇ 上記成分を混合し軟膏剤とした．この軟膏剤は、ｌｔ中
化合物Ａを１０■含有する． （乳濁性ローション剤） ｂ）外用液剤 組成 化合物Ｂ カルボキシメチルセルロース ステアリルアルコール 流動パラフィン ラウリル硫酸ナトリウム プロピレングリコール バラオシ安息香酸メチル パラオキシ安息香酸プロビル Ｏｓｒ ５ｇ ５ｇ Ｏｒ Ｏｇ Ｏｇ ０２５ｔ ０１５＋ｒ 精製水　　　　　　　　　　　　残　部全　　量　　　
１００．００１１ 水浴上でステアリルアルコールを溶解させ、これにパラ
フィンを添加した後、７０度Ｃに加温しておく（油相）
．一方、残部成分を熱水中に添加し、７０度Ｃに保持し
て水相を調整する，この水相を上記の油相に添加し、撹
拌しながら４５度Ｃ迄冷却させ、次いで放冷して所望の
乳濁性ローションとする． Ｃ》クリーム剤 （Ａ相） ステアリン酸ポリオキシル４０ グリセリン脂肪酸エステル 牛脂肪酸グリセライド セタノール パラオキシ安息香酸ブチル ５０ｇ １４０　ｇ ７０ｇ ６０　　ｇ １ｇ （Ｂ相） 化合物Ｃ １　ｏｇ プロピレングリコール　　　　　　　　５０ｒパラオキ
シ安息香酸メチル　　　　　　　１ｇ３％アルブミン水
溶液　　　　　　　　１００ｇ精製水　　　　　　　　
　　　　　　残　部全量（Ａ十Ｂ相）　　１０００ｇ 上記のＡ及びＢ相をそれぞれ７０〜８０度Ｃに加温する
．Ａ相を撹拌しながら除々にＢ相を添加し、４５度Ｃで
減圧撹拌し、次いで放冷して所望のクリーム剤とする． ｄ）坐薬 化合物Ａを油脂性基剤であるカカオ脂（高級脂肪酸グリ
セライド）溶融物に分散させ、常法により成型して所望
の坐薬とする． 化合物　Ａ　　　　　　　　　　　　　１　０　０　Ｎ
ｚ力カオ脂　　　　　　　　　　　　１６００■１個あ
たり　　１７００■ ｅ）錠剤 化合物Ａを使用して、以下の処方にて常法により打錠し
て経口投与用錠剤１　０００錠を調整しな．（１錠あた
り活性成分５０■を含有） 化合物Ａ　　　　　　　　　　　　　　　５０ｇクエン
酸ナトリウム　　　　　　　　　　２５ｇアルギニン　
　　　　　　　　　　　　１０＋ｒポリビニルピロリド
ン　　　　　　　　１０ｇステアリン酸マグネシウム　
　　　　　　５ｇ薬効薬理試験例　１ 水浸スレス潰瘍抑制効果 体重２５０〜２７０ｇのＳ．Ｄ雄性ラットを２４時間絶
食した後、２３±１度Ｃの水槽中に胸部まで浸し、水浸
拘束ストレスを負荷した．７時間後に胃を摘出し、Ｊａ
ｐ，Ｊ，Ｐｈａｒｍａｃ第１８巻９〜１８頁（１９６８
年》に記載の方法により、２％ホルマリン溶液１０ｍ１
を胃内に注入し簡易固定した．胃を切開し、胃体部に発
生した潰瘍の長さの総和を潰瘍係数として評価した．本
発明化合物２０■／　ｋｇは生理食塩液に溶かし、スト
レス負荷１０分前に単独で経口投与した．以下表１に示
す如く、胃体部に発生する潰瘍を抑制した． 表　　　１ 動物数　潰瘍係数 対象群　　　　１０　　　　　１４．８±２．０化合物
Ａ　　　　１０　　　　　１１．５±１．５化合物８　
　　　１０　　　　　１０．６±１．２化合物Ｃ　　　
　１０　　　　　１２．２±２．６ソルビニール　１０
　　　　　１２．６±１．８薬効薬理試験例　２ 皮膚潰瘍、凍傷治療効果． 体重５０ｇ前後のＳＤ系ラット（一群三匹）を実験動物
として使用して、３０％ガラクトース含有粉末食の給餌
下に飼育し、４週目に皮膚を除毛後背部正中線に沿って
１−にわたりはぎ取り、同時にドライアイスで尾部付根
から２■下方部に０，５■角のドライアイス塊を接着気
化させ、約１．ｆｆｌ程度の２〜３度の凍傷を受傷させ
る．その後２週間にわたり飼育した（背通食、ガラクト
ース食〜ガラクチトール蓄積の皮膚形成に及ぼす影響調
査のため２群に分割）。

なお、受傷部分は細菌感染等防止のため、全群グ口カイ
ンペニシリンＧＭを塗布し、所定の試験群については製
剤例ａ）による軟膏剤を併用し、薬剤塗布は受傷後１週
間は毎日、その後は２日おきに行い、屠殺後受傷部分の
回復情況を観察した．創傷回復度は、傷口の回復か全動
物部に認められる場合を＋十十、過半数に認められる場
合を十＋とし、悪化した症例が認められなかった場合を
十とした．また、悪化した症例が１例でも認められた場
合を一とした． 凍傷受傷度は、水ほうが破れてびらん状態を呈する場合
を２度．組織が褐色化した場合を３度、骨に至る損傷が
ある場合を４度とし、凍傷回復度は受傷部分の皮膚強度
を対照群平均強度と比較し、凍傷受傷度２の場合、皮膚
組織の回復が全動物対照群より優位な場合を＋十＋、過
半数が優位な場合を士十とし、また凍傷受傷度３の場合
は対照群と比較して優位でなくとも悪化した症例が認め
られなかった場合を十とし、悪化した症例が１例でもあ
る場合を一とした． Ａ）受傷（皮膚潰瘍）回復情況 結果は以下の表２．３に示す如くガラクチトールの体内
蓄積は、凍傷受傷程度に相違があるばかりか、皮膚組織
の形成に有害であり、かつ、受偏に対してアルドースリ
ダクターゼ阻害剤が皮膚形成に極めて促進的に作用する
ことが判明した．表　　２　（受傷回復状況） 通常飼育ラット ■未処理　　　　　　　　　　　　十 ■軟膏剤治療　　　　　　　　　　士十十ガラクトース
給餌継続飼育ラット ■未処置 ■軟膏剤治療　　　　　　　　　　＋十ガラクトース飼
育受＠　ｔ！ｋ−１通食飼育ラッ■未処置 ■軟膏剤治療　　　　　　　　　　十 表　　３　（凍傷回復状況） ト 凍傷受症度 凍傷回復度 通常飼育ラット ■未処置 ■軟膏剤治療 ２ ２ 対照 十＋＋ カラクトース給餌飼育ラット ■未処置　　　　　３ ■軟膏剤治Ｗ！３ ＋ ガラクトース飼育受傷後背過食飼育ラット■未処置　　
　　　３ ■軟膏剤治療　　　３　　　　　　　十薬剤使用例　１ 寒冷時に手足にかゆみ、ヒビレ感、乾燥性荒症状を呈す
るボランテア８名に、製剤例Ｃ）のクリーム剤を適時使
用してもらい、１ケ月後にアンゲート調査を行った所、
次の結果が得られた．使用感（症状改善） 改善効果有りと思う．　　　　７名 良く分らない． 悪化した． １名 ０名 薬剤使用例　２ 化合物Ａ　ｌ　ｔを１００ｍｌ生理食塩液にサイクロデ
キストリンを使用して溶解したものを咳そう刑として使
用した． 風邪により、喉に炎症がみとめられるボランテア３名に
使用してもらい、使用感について以下の４点につきアン
ケート調査を行った所、次の結果が得られた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）アルドース還元酵素阻害活性を有する化合物を主
   成分とする皮膚代謝促進性潰瘍治療剤。 （２）皮膚潰瘍の治療用として使用し、外用剤形態を有
   する請求項１記載の潰瘍治療剤。（３）口腔、胃腸管潰
   瘍の治療として使用し、内用剤形態を有する請求項１記
   載の潰瘍治療剤。 （４）口唇潰瘍の治療用として使用し、ゲル状液剤、軟
   膏、クリーム剤形態を有する請求項１記載の潰瘍治療剤
   。 （５）皮膚潰瘍が、腐食性受傷、じょく瘡、火傷、凍傷
   である請求項１記載の潰瘍治療剤。 （６）強皮症治療用薬剤として用いる請求項１記載の潰
   瘍治療剤。 （７）アルドース還元酵素阻害活性を有する化合物がｄ
   −６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２＾−、５＾−−
   ジオキソ−スピロ〔４Ｈ−１−ベンゾピラン−、４，４
   ′−イミダゾリジン〕−２−カルボキサミドである請求
   項１〜６記載の潰瘍治療剤。 （８）アルドース還元酵素阻害活性を有する化合物がｄ
   −２−クロロメチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ
   −スピロ〔４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４＾−−イミ
   ダゾリジン〕−２＾−，５＾−−ジオンである請求項１
   〜６記載の外用剤。 （９）アルドース還元酵素阻害活性を有する化合物がｄ
   −２−ブロモメチル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ
   −スピロ〔４Ｈ−１−ベンゾピラン−４，４′−イミダ
   ゾリジン〕−２＾−、５＾−−ジオンである請求項１〜
   ６記載の外用剤。