CH639973A5 - Verfahren zur herstellung von thiazolidin-4-on-essigsaeure-derivaten. - Google Patents
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Description
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
durch Einwirkung des bei der Bromierungsreaktion gebildeten Bromvvasserstoffs eine Esterspaltung bewirkt und die so so erhaltene Verbindung der Formel IV
■CH —Br
HOOC— CH;
N
/
c=o
R
1
r
CH —N
55
V
ßV) HOOC—CH=C^ C=0
R1
(I).
ohne Zwischenisolierung mit einer mindestens äquimolaren Menge Piperidin, bezogen auf die Verbindung der Formel IV, umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als inertes Lösungsmittel einen halogenierten Koh-
65
worin Ri eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel II
3
639 973
R200C—CH:
N
/
-CH2 C=0
(II),
R1
worin R; eine Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, bei einer Temperatur von -25°C bis Raumtemperaturin einem inerten Lösungsmittel mit einer mindestens äquimolaren Menge Brom umsetzt; bei der so erhaltenen Verbindung der Formel III
CH —Br
R200C — CH'
'N
/
c=o
(III)
R1
durch Einwirkung des bei der Bromierungsreaktion gebildeten Brom Wasserstoffs eine Esterspaltung bewirkt und die so erhaltene Verbindung der Formel IV
■CH —Br
HOOC— CH;
'N
/
^0
(IV)
R
1
heren Stufe, und zwar mehr oder weniger als Nebenreaktion abläuft.
Gleichzeitig wird die bei der Bromierungsreaktion gebildete, bei den bekannten Verfahren in einem Waschturm aus s der Abluft zu entfernende Brom wasserstoffsäure beim erfin-dungsgemässen «Eintopf»-Verfahren intern unter Bildung von Alkylbromiden verbraucht. Dies stellt einen weiteren wichtigen Vorteil, insbesondere im Hinblick auf eine Durchführung des Verfahrens im grosstechnischen Masstab, dar. io Das erfindungsgemässe Verfahren ermöglicht es, die gewünschten Thiazolidin-essigsäure-Derivate der Formel I in nur zwei hintereinander im selben Gefäss ablaufenden Verfahrensschritten mit einer Gesamtausbeute von etwa 80% d.Th. gegenüber etwa 20% d.Th. nach dem Verfahren der i5 DE-OS 2 414 345 herzustellen. Dies bedeutet eine Ausbeutesteigerung um 300%, bei wesentlicher vereinfachter Verfahrensführung.
Bevorzugt werden als Ausgangsmaterial Verbindungen der Formel II, worin Ri eine Methyl- oder Aethylgruppe und R: 2o eine tertiäre Butylgruppe bedeuten, verwendet.
Als inerte Lösungsmittel werden bevorzugt halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Chloroform oder Dichlorme-than, verwendet.
Die Bromierung wird bei einer Temperatur von -25°C bis 25 Raumtemperatur durchgeführt. Die Esterspaltung wird zweckmässig durch Temperaturerhöhung bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels beschleunigt und in relativ kurzer Zeit durchgeführt. Man kann die Reaktion aber auch bei nur schwach erhöhter Temperatur unter Inkaufnahme 30 einer längeren Reaktionszeit durchführen.
Die anschliessende Umsetzung der Verbindungen der Formel IV mit Piperidin erfolgt zweckmässig wieder in der Kälte, vorzugsweise bei etwa — 15°C, wobei das Piperidin in dem für die Reaktion gewählten Lösungsmittel gelöst zuge-35 geben werden kann. Die Isolierung der Verbindungen der Formel I kann in bekannter Weise, z.B. durch Extraktion mit Basen, vorzugsweise verdünnter wässriger Alkalihydroxydlösung, und Freisetzung der freien Säuren mittels geeigneter Säuren, wie z.B. Essigsäure, erfolgen.
40 Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfin-dungsgemässen Verfahrens:
ohne Zwischenisolierung mit einer mindestens äquimolaren Menge Piperidin, bezogen auf die Verbindung der Formel IV, umsetzt.
Wegen der freiwerdenden Bromwasserstoffsäure empfiehlt es sich, bei der Umsetzung der Verbindung der Formel IV mit Piperidin, dieses in einem grösseren molaren Überschuss einzusetzen. Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, die Verbindung der Formel IV mit der fünffachen molaren Menge an Piperidin umzusetzen.
Es ist als äusserst überraschend zu bezeichnen, dass der bei der Bromierung der Verbindungen der Formel II freiwerdende Brom wasserstoff in einem inerten Lösungsmittel in der Lage ist, die Estergruppe quantitativ abzuspalten, obwohl bekannt war, dass in der für solche Reaktionen geeigneteren Essigsäure mit überschüssigem, 40%igem Bromwasserstoff nur Ausbeuten von etwa 56% erzielt werden konnten. Es ist weiterhin überraschend, dass die Verbindungen der Formel IV so stabil sind, dass sie trotz der vorzugsweise in der Wärme stattfindenden Reaktion praktisch ohne Verluste in einer Eintopfreaktion mit Piperidin umgesetzt werden können.
Das erfindungsgemässe Verfahren zeichnet sich gegenüber den bekannten Verfahren vorallem durch den grossen Vorteil aus, dass die bei den bekannten Verfahren in der letzten Synthesestufe vorzunehmende und nur mit unbefriedigenden Ausbeuten verlaufende Esterspaltung, jetzt auf einer frü-
Beispiel 1
45 (Z)-3-Methyl-4-oxo-5N-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäure
In einem 2-Liter-Dreihalskolben mit Rührer, Kühler, Innenthermometer und Tropftrichter mit verlängertem Auslaufrohr werden 114,6 g (0,5 Mol) (3-Methyl-4-oxo-thiazo-50 lidin-2-yliden)-essigsäure-tert.-butylesterin 1000 ml Chloroform gelöst. Unter Kühlung mit einem Kältebad von -25°C lässt man dann bei — 15°C Innentemperatur 80,0 g (0,5 Mol) Brom in 220 ml Chloroform innerhalb 15 Minuten unter die Oberfläche einfliessen. Das Kältebad wird entfernt und die ss Temperatur innerhalb 1 Stunde auf 20°C gebracht.
Anschliessend wird 30 Minuten am Rückfluss gekocht. Dann wird wieder auf — 15°C abgekühlt und es werden 212,8 g (2,5 Mol) Piperidin in 250 ml Chloroform innerhalb 30 Minuten zugetropft. Es wird nochmals 1 Stunde bei Raumtemperatur 60 gerührt und anschliessend 2mal mit je 500 ml ln-Natronlauge und 2mal mit je 250 ml ln-Natronlauge extrahiert. Die vereinigten alkalischen Extrakte werden mit 250 ml Eisessig angesäuert und das ausgefallene Produkt abgesaugt. Es wird mit 750 ml Wasser nachgewaschen und bei 50°C getrocknet. 65 Man erhält 110g (92,6% d.Th.) (Z)-3-Methyl-4-oxo-5N-pipe-ridino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäure; Schmp. 165°C (Zers.).
Der als Ausgangsprodukt verwendete (3-Methyl-4-oxo-
639 973
4
thiazolidin-2-yIiden)-essigsäure-tert.-butylester wird wie folgt hergestellt:
In einem 2-Liter-Dreihalskolben mit Rührer, Kühler, Tropftrichter und Innenthermometer werden 141,17 g ( 1,00 Mol)Cyanessigsäure-tert.-butylesterund 120,17 g (1,00 Mol) Thioglykolsäure-äthylester vorgelegt. Unter Rühren werden bei Raumtemperatur 145,12 g (1,05 Mol) Kaliumcarbonat eingetragen. Nach kurzer Zeit tritt exotherme Reaktion ein und der Kolbeninhalt verfestigt sich. Der Rührer wird abgestellt und der Ansatz ohne Heizung oder Kühlung stehen gelassen. Die Innentemperatur steigt dabei vorübergehend bis auf ca. 60°C an. Nach 1 Stunde werden 1000 ml Aceton zugegeben und die Substanz unter vorsichtigem Rühren bei 40°C gelöst. Anschliessend wird auf 30°C abgekühlt, 132,43 g (1,05 Mol) Dimethylsulfat in 15 Minuten zugetropft und unter Rühren bei 40°C 2 Stunden nachreagieren gelassen.
Das Aceton wird anschliessend am Rotationsverdampfer bei 40°C Wasserbadtemperatur etwa zur Hälfte abdestilliert und der Rückstand mit 1000 ml Wasser versetzt. Es wird weiter destilliert bis kein Aceton mehr übergeht, auf Raumtemperatur abgekühlt und so lange gerührt, bis das zuerst ölige Produkt durchkristallisiert ist. Es wird abgesaugt, mit 500 mi Wasser nachgewaschen und bei 40 bis 50°C getrocknet. Man erhält 212,4 g (92,6% d.Th.) (3-Methyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäure-tert.-butylester; Schmp. 76,6°C in einer dünnschichtchromatografischen Reinheit von 98 bis 99°o.
Beispiel 2
(Z)-(3-Aethyl-4-oxo-5N-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäure
In einem 2-Liter-Dreihalskolben, ausgestattet mit mechanischem Rührer, Kühler, Innenthermometer und Tropf-trichter mit verlängertem Auslaufrohr werden 121,6 g (0,5 Mol) (3-Äthyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäure-tert.-butylester in 1000 ml Chloroform gelöst. Unter Kühlung mit einem Kältebad von —25°C lässt man dann unter starkem Rühren bei — 15°C Innentemperatur 80,0 g (0,5 Mol) Brom in 220 ml Chloroform unter die Oberfläche zulaufen. Das Kältebad wird entfernt und die Temperatur innerhalb 1 Stunde auf 20°C gebracht. Anschliessend wird zum Sieden erhitzt und 30 Minuten am Rückfluss gekocht. Dann wird wieder auf — 15°C abgekühlt und es werden 212,8 g (2,5 Mol) Piperidin in 250 ml Chloroform innerhalb 30 Minuten zugetropft. Der Ansatz wird auf Raumtemperatur gebracht, 1 Stunde gerührt und anschliessend 2mal mit je 500 ml 1 n-Natronlauge s und 2mal mit je 250 ml ln-Natronlauge extrahiert. Die vereinigten alkalischen Extrakte werden mit 250 ml Eisessig angesäuert und das ausgefallene Produkt abgesaugt.
Das Kristallisat wird auf der Nutsche mit 1000 ml Wasser nachgewaschen und bei 50°C getrocknet. Man erhält 112 g io (82,9% d.Th.) (Z)-3-Äthyl-4-oxo-5N-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäure in einer dünnschichtchromatografischen Reinheit von >99%.
Der als Ausgangsprodukt verwendete (3-Äthyl-4-oxo-thia-ls zolidin-2-yliden)-essigsäure-tert.-butylester wird wie folgt hergestellt:
In einem 2-Liter-Dreihalskolben, ausgestattet mit mechanischem Rührer, Kühler, Tropftrichter und Innenthermo-20 meter werden 141,17 g (1,00 Mol) Cyanessigsäure-tert.-butyl-ester und 120,17 g ( 1,00 Mol) Thioglykolsäure-äthylester vorgelegt. Unter Rühren werden bei Raumtemperatur 145,12 g (1,05 Mol) Kaliumcarbonat eingetragen. Nach kurzer Zeit tritt exotherme Reaktion ein und der Kolbeninhalt verfestigt 25 sich. Der Rührer wird abgestellt und der Ansatz ohne Heizung oder Kühlung stehen gelassen. Die Innentemperatur steigt dabei vorübergehend bis auf ca. 60°C an. Nach 1 Stunde werden 1000 ml Aceton und 154 ml (2 Mol) Dimethyl-formamid zugegeben, dann wird die erstarrte Substanz unter so vorsichtigem Rühren bei 30°C gelöst. Anschliessend werden 161,89 g (1,05 Mol) Diäthylsulfat in 15 Minuten unter Rühren zugetropft, bei 40°C lässt man 3 Stunden nachreagieren. Das Aceton wird anschliessend am Rotationsverdampfer bei 40°C Wasserbadtemperatur etwa zur Hälfte 35 abdestilliert und der Rückstand mit 1000 ml Wasser versetzt. Es wird weiter destilliert bis kein Aceton mehr übergeht, auf Raumtemperatur abgekühlt und so lange gerührt, bis das zuerst ölige Produkt durchkristallisiert ist. Es wird abgesaugt, mit 1000 ml Wasser nachgewaschen und bei 40 bis 50°C 40 getrocknet. Man erhält 218,3 g (89,7% d.Th.)
(3-Äthyl-4-oxo-thiazolidin-2-yIiden)-essigsäure-tert.-butyl-ester; Schmp. 72,7°C in einer dünnschichtchromatografischen Reinheit von ca. 97%.
B
Claims (5)
- 639 9732PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1S CH —N\I | N—/ (I1'HOOC —CH=C C=0IR1lenwasserstoff verwendet.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als halogenierten Kohlenwasserstoff Chloroform oder Dichlormethan verwendet.s 4. Vefahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Esterspaltung durch Temperaturerhöhung bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels beschleunigt.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel IV mit der fünffachen io molaren Menge an Piperidin umsetzt.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit Piperidin bei etwa -15°C durchführt.
- 7. Thiazolidin-4-on-essigsäure-Derivate der Formel I, her-15 gestellt nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1.worin Ri eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IIR200C—CH:•CH2N/c=o(II).R1worin R2 eine Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, bei einer Temperatur von —25°C bis Raumtemperatur in einem inerten Lösungsmittel mit einer mindestens äquimolaren Menge Brom umsetzt; bei der so erhaltenen Verbindung der Formel IIIR200C-•CH:VCH—Br■■0(III)R120 Aus der DE-PS 1 160 441 sind 2-Carbalkoxy-methylen-3-alkyl-5-brom-thiazolidin-4-on-Derivate bekannt, die durch Umsetzung von 2-Carbalkoxy-methylen-3-alkyl-thiazolidin-4-on-Derivaten mit elementarem Brom in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden.25 Diese Verbindungen dienen als Zwischenprodukte für die Herstellung der bekannten diuretisch bzw. choleretisch wirkenden Arzneimittel, Etozolin und Piprozolin (WHO-Namen) sowie für die Herstellung von diuretisch und choleretisch wirksamen Verbindungen, wie sie in der DE-OS 2414 30 345 beschrieben sind.Bei der Überführung in Verbindungen nach der DE-OS 2 414345 bestand die Schwierigkeiten, die Carboxymethylen-gruppe ohne Zerstörung des bekanntermassen labilen Ringsystems zu hydrolysieren. In der DE-OS 2 414 345 wurde vor-35 geschlagen, die Esterspaltung mit 40%iger Bromwasserstoffsäure durchzuführen, die sich hierfür als besonders geeignet erwiesen hatte. Die Reaktion konnte nach dem bekannten Verfahren mit einer Ausbeute um 55% durchgeführt werden.Es wurde nun gefunden, dass die in der DE-OS 2 414 345 40 beschrieben freien Thiazolidin-essigsäure-Derivate in hoher Ausbeute mittels eines überraschend einfachen und eleganten Eintopfverfahrens hergestellt werden können, wenn man die Schritte der Bromierung, der Esterspaltung und der Einführung der Piperidinogruppe in bestimmter Reihenfolge und 45 unter besonderen Bedingungen miteinander kombiniert.
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