DD141834A5 - Verfahren zur herstellung von thiazolidin-4-on-essigsaeurederivaten - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein neues chemisch eigenartiges Eintopfverfahren zur Herstellung von Thiazolidin-4-on-essigsäure-derivaten der allgemeinen Formel I, in welcher R-j eine niedere Alkyigruppe bedeutet. Bei dem Verfahren werden zunächst durch Umsetzung mit elementarem Brom in wenig, polaren Lösungsmitteln die 5-Brom-derivate entsprechender · Carbonsäurealkylester hergestellt. Der dabei entstehende Bromwasserstoff spaltet bei höherer Temperatur die Esterbindung, worauf die 5~3rom-derivate der freien Säure in situ direkt mit Piperidin umgesetzt werden können. - Formel I
Description
210491
Anwendung gebiet der Erfindung,
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung yon
Thiazolidin-4-on-essigsäure-derivaten.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Aus der DT-PS I 60 441 sind 2-Carbalkoxy-methylen-3-alkyl-5-bromthiazolidin-4-on-derivate bekannt, die durch Umsetzung von 2-Carbalkoxy-methylen-3-alkyl-thiazolidin-4-onderivaten mit elementarem Brom in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden.
Diese Verbindungen dienen als Zwischenprodukte für die Herstellung der bekannten diuretisch, bzw. choleretisch wirkenden Arzneimittel, Etozolin und Piprozolin (WHO-Namen) sowie für die Herstellung von diuretisch und choleretisch wirksamen Verbindungen gemäß DT-OS 24 14 345.
Bei der Überführung in Verbindungen gemäß. DT-OS 24 14 345 bestand die Schwierigkeit, die Carboxymethylengruppe ohne Zerstörung des bekanntermaßen labilen Ringsystems zu hydrolysieren. In der DT-OS 24 14 345 wurde vorgeschlagen, die Esterspaltung mit 40%iger Bromwasserstoffsäure durchzuführen, die sich hierfür als besonders geeignet'erwiesen hatte. Die Reaktion konnte nach dem bekannten Verfahren mit einer Ausbeute um 55% durchgeführt werden. Darlegung des Wesens der Erfindung;
Es wurde nun gefunden, daß die in der DT-OS 24 14 345 beschriebenen freien Thiazolidin-essigsäure-derivate in hoher Ausbeute mittels eines überraschend einfachen und eleganten EintopfVerfahrens hergestellt werden können, wenn man die Schritte der Bromierung, der Esterspaltung und der Einführung der Piperidinogruppe in bestimmter Reihenfolge und unter besonderen Bedingungen miteinander kombiniert.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
CH-N )
R1
in welcher R^ einen niederen Alkylrest mit bis.zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
CH2
R2OOC-CH=^ C=O (H)1
in v/elcher FL, die obengenannte Bedeutung hat und Rp einen niederen Alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, '
bei niederer Temperatur in einem inerten und wenig polaren Lösungsmittel mit einer mindestens äquimolaren Menge Brom umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel III
- 3 - 21049 1
-CH—Br R2OOC-CH-\ C=O (III).
R1
in welcher die Reste RJ, und Rp die obengenannte Bedeutung haben,
durch Einwirkung des im Reaktionsgemisch vorhandenen Bromwasserstoffs in situ einer Esterspaltung unterwirft und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV
CH-Br
I (IV).
HOOC—CH=k C==0
R1
in welcher R^ die obengenannte Bedeutung hat,
ohne Isolierung mit einer äquivalenten Menge Piperidin umsetzt.
Die Umsetzung der Verbindungen IV mit Piperidin wird wegen der freiwerdenden Bromwasserstoffsäure tatsächlich mit einem größeren molaren Überschuß, bevorzugt mit der fünffachen molaren Menge durchgeführt.
Es ist als äußerst überraschend zu bezeichnen, daß der bei der Bromierung der Verbindungen II freiwerdende Bromwasserstoff in einem wenig polaren Lösungsmittel in der Lage ist, die Estergruppe quantitativ abzuspalten, obwohl bekannt war, daß in der für solche Reaktionen geeigneten hoch-polaren Essigsäure mit überschüssigem, 40/oigen Bromwasserstoff nur Ausbeuten von etwa 56% erzielt werden konnten. Es ist weiterhin überraschend, daß die Verbindungen gemäß allgemeiner Formel IV so stabil sind, daß sie trotz der vorzugsweise in der Wärme stattfindenden Reaktion praktisch ohne Verluste in einer Eintopfreaktion mit Piperidin umgesetzt werden können.
Das erfindungsgemäße Verfahren besitzt den großen Vorteil, daß die sonst in der letzten Synthesestufe vorzunehmende und mit bisher nicht befriedigenden Ausbeuten verlaufende Esterspaltung auf einer früheren Stufe quasi als Nebenreaktion quantitativ abläuft. Gleichzeitig wird die bisher in einem Waschturm aus der Abluft zu entfernende Bromwasserstoffsäure im Eintopfprozeß "intern" verbraucht unter Bildung von Alkylbromiden, was einen weiteren wichtigen Vorteil, insbesondere im Hinblick auf eine technische Herstellung darstellt.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht es, die gewünschten Thiazolidin-essigsäure-derivate der allgemeinen Formel I in nur zwei hintereinander im selben Gefäß ablaufenden Verfahrensschritten mit einer Gesamtausbeute von etwa 80% d.Th. gegenüber etwa 20% d.Th. nach dem Verfahren der DT-OS 24 14 345 herzustellen. Dies bedeutet eine Ausbeute- · steigerung um 300%, bei wesentlich vereinfachter Verfahrens führung.
21049Ί
Bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel II eingesetzt, in denen R^ einen Methyl- oder Äthylrest und Rp einen tertiären Butylrest bedeutet.
Als inerte Lösungsmittel werden bevorzugt halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Chloroform oder Dichlormethan, verwendet.
Die Bromierung wird bevorzugt bei einer Temperatur zwischen -25°C und Raumtemperatur durchgeführt. Die Esterspaltung wird zweckmäßig durch Temperaturerhöhung bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels beschleunigt und in relativ kurzer Zeit durchgeführt. Man kann die Reaktion aber auch bei nur schwach erhöhter Temperatur unter Inkaufnahme einer längeren Reaktionszeit durchführen.
Die anschließende Umsetzung der Verbindungen IV mit Piperidin erfolgt zweckmäßig wieder in der Kälte, vorzugsweise bei etwa -15°C, wobei das Piperidin in dem für die Reaktion gewählten Lösungsmittel gelöst zugegeben wird. Die Isolierung der Verbindungen I erfolgt in bekannter Weise durch Extraktion mit Basen, vorzugsweise verdünnter Alkalilauge und Freisetzung der freien Säuren mittels geeigneter Säuren, wie z.B. Essigsäure. Ausfüb-üungsbeispiele
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens:
B. e JL s ρ i e· 1 1
(Z)-5~Methvl-4-oxo-5N-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäure
-X-
In einem 2-Liter-Dreihalskolben mit Rührer, Kühler, Innenthermometer und Tropftrichter mit verlängertem Auslaufrohr v/erden-114,6 g (0,5 Mol) (3-Methyl-4-oxo~thiazolidin~ 2-yliden)-essigsäure-tert.-butylester in 1000 ml Chloroform gelöst. Unter Kühlung mit einem Kältebad von -25°C läßt man dann bei -150C Innentemperatur 80,0 g (0,5 Mol) Brom in 220 ml Chloroform innerhalb 15 Minuten unter die Oberfläche einfließen. Das Kältebad wird entfernt und die Temperatur innerhalb 1 Stunde auf 200C gebracht. Anschließend wird 30 Minuten am Rüc-kfluß gekocht. Dann wird wieder auf -150C abgekühlt und es werden 212,8 g (2,5 Mol) Piperidin in 250 ml Chloroform innerhalb 30 Minuten zugetropft. Es wird nochmals 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 2mal mit je 500 ml In-Natronlauge und 2mal mit je 250 ml In-Natronlauge extrahiert. Die vereinigten alkalischen Extrakte werden mit 250 ml Eisessig angesäuert und das ausgefallene Produkt abgesaugt. Es wird mit 750 ml Wasser nachgewaschen und bei 50 C getrocknet. Man erhält 110 g (92,6?b d.Th.) (Z)-3-Methyl-4-oxo-5N-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäure; Schmp. 1650C (Zers.).
Der als Ausgangsprodukt verwendete (3-Methyl-4-oxo-thiazo·^ lidin-2-yliden)-essigsäure~tert.-butylester wird wie folgt hergestellt;
In einem 2-Liter-Dreihalskolben mit Rührer, Kühler, Tropftrichter und Innenthermometer werden 141,17 g 0>00 Mol.) Cyanessigsäure-tert.-butylester und 120,17 g (1,00 Mol) Thioglykolsäure-äthylester vorgelegt. Unter Rühren werden bei Raumtemperatur 145,12 g (1,05 Mol) Kaliumcarbonat eingetragen. Nach kurzer Zeit tritt exotherme - Reaktion ein und der Kolbeninhalt verfestigt sich. Der Rührer wird ab-
-X-
210491
gestellt und der Ansatz ohne Heizung oder Kühlung stehen gelassen. Die Innentemperatur steigt dabei vorübergehend bis auf ca. 600C an. Nach 1 Stunde werden 1000 ml Aceton zugegeben und die Substanz unter vorsichtigem Rühren bei 400C gelöst. Anschließend wird auf 300C abg-kühlt, 132,43 g (1,05 Mol) Dimethylsulfat in 15 Minuten zugetropft und unter Rühren bei 400C 2 Stunden nachreagieren gelassen.
Das Aceton wird anschließend am Rotationsverdampfer bei 400C Wasserbadtemperatur etwa zur Hälfte abdestilliert und der Rückstand mit 1000 ml Wasser versetzt. Es wird weiter destillier^ bis kein Aceton mehr übergeht, auf Raumtemperatur abgekühlt und so lange gerührt, bis das zuerst ölige Produkt durchkristallisiert ist. Es wird abgesaugt, mit 500 ml Wasser nachgewaschen und bei 40 bis 500C getrocknet. Man erhält 212,4 g (92,6% d.Th.) (3-Methyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäure-tert.-butylester; Schmp. 76,60C in einer dünnschichtchromatografischen Reinheit von 98 bis 99%.
(Z)-3-Äthyl-4-oxo-5N-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäure ·
In einem 2-Liter-Dreihalskolben, ausgestattet mit mechanischem Rührer, Kühler, Innenthermometer und Tropftrichter mit verlängertem Auslaufrohr, werden 121,6 g (0,5 Mol) (3-Äthyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäure-tert.-butylester in 1000 ml Chloroform gelöst. Unter Kühlung mit einem Kältebad von -250C läßt man dann unter starkem Rühren bei -15°C Innenteniperatur 80,0 g (0,5 Mol) Brom in 220 ml Chloroform unter die Oberfläche zulaufen. Das Kältebad wird entfernt und die Temperatur innerhalb 1 Stunde
— O m.
auf 200C gebracht. Anschließend wird zum Sieden erhitzt und 30 Minuten am Rückfluß gekocht. Dann wird wieder auf -150C abgekühlt und es werden 212,3 g (2,5 Mol) Piperidin in 250 ml Chloroform innerhalb 30 Minuten zugetropft. Der Ansatz wird auf Raumtemperatur gebracht, 1 Stunde gerührt und anschließend zweimal mit Je 500 ml In-Natronlauge und zweimal mit je 250 ml In-Natronlauge extrahiert. Die vereinigten alkalischen Extrakte werden mit 250 ml Eisessig angesäuert und das ausgefallene Produkt abgesaugt.
Das Kristallisat wird auf der Nutsche mit 1000 ml Wasser nachgewaschen und bei 5O0C getrocknet. Man erhält 112 g (82,9% d.Th.) (Z)-3-Äthyl-4-oxo-5N-piperidino~thiazolidin-2-yliden)-essigsäure in einer dünnschichtchromatografisehen Reinheit von
Der als Ausgangsprodukt verwendete (3-Äthyl-4-oxo-thiazolidin--2~yliden)-essigsäure~tert.-butylester wird wie folgt hergestellt:
In einem 2-Liter-Dreihalskolben, ausgestattet mit mechanischem Rührer, Kühler, Tropftrichter und Innenthermometer, werden 141,17 g (1,00 Mol) Cyanessigsäure-tert.-butylester und 120,17 g (1,00 Mol) Thioglykolsäure-äthylester vorgelegt. Unter Rühren werden bei Raumtemperatur 145,12 g (1,05 Mol) Kaliumcarbonat eingetragen. Nach kurzer Zeit tritt exotherme Reaktion ein und der Kolbeninhalt verfestigt sich. Der Rührer v/ird abgestellt und der Ansatz ohne Heizung oder Kühlung stehen gelassen. Die Innentemperatur steigt dabei vorübergehend bis auf ca. 600C an. Nach 1 Stunde werden 1000 ml Aceton und 154 ml (2 Mol) Dimethylformamid zugegeben, dann wird die erstarrte Substanz unter vorsichtigem Rühren bei 3O0C gelöst. Anschließend werden -161,89 g (1,05 Mol) Diäthylsulfat in 15 Minuten .unter
- 10 -
- ·3
210491
Rühren zugetropft, bei 40°C läßt man 3 Stunden nachreagieren. Das Aceton wird anschließend am Rotationsverdampfer bei 40°C Wasserbadtemperatur etwa zur Hälfte abdestilliert und der Rückstand mit 1000 ml Wasser versetzt. Es wird weiter destilliert, bis kein Aceton mehr übergeht, auf Raumtemperatur abgekühlt und so lange gerührt, bis das zuerst ölige Produkt durchkristallisiert ist. Es wird abgesaugt, mit 1000 ml Wasser nachgewaschen und bei 40 bis 500C getrocknet. Man erhält 218,3 g (89,7% d.Th.) (3-Äthyl-4-oxo-thiazolidin-2-yliden)-essigsäure-tert.-butylester; Schmp. 72,7°C in einer dünnschichtchromatografischen Reinheit von ca. 97%.
-11 -
Claims (7)
- i Brfindungsanspruch.1. Verfahren'zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel ICH—NHOOC—CH-C C=OV-in welcher IL· einen niederen Alkylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II .R2OOC-CH=L C=O (Π).R1in welcher R^ die obengenannte Bedeutung hat und "Rp einen niederen Alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,bei niederer Temperatur in einem inerten und wenig polaren Lösungsmittel mit einer mindestens äquimolaren- 12210491Menge Brom umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IIICH-BrR2OOC-— \ U U(III),R1in welcher die Reste R1 und R2 die obengenannte Bedeutung haben,durch Einwirkung des im Reaktionsgemisch vorhandenen Bromwasserstoffs in situ einer Esterspaltung unterwirft und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IVCH—BrHOOC-CH=I C=^Rl(IV),in welcher R1 die obengenannte Bedeutung hat,ohne Isolierung mit einer äquivalenten Menge Piperidin umsetzt.
- 2. Verfahren gemäß Punkt if dadurch gekennzeichnet, daß als inerte Lösungsmittel halogenierte Kohlenwasserstoffe eingesetzt werden.- 13 -
- 3. Verfahren gemäß Punkten 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als inerte Lösungsmittel Dichlormethan oder Chloroform eingesetzt werden.
- 4. Verfahren gemäß Punkten 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Bromierung bei einer Temperatur zwischen -25°C und Raumtemperatur durchführt.
- 5. Verfahren gemäß Punkten 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Esterspaltung durch Temperaturerhöhung bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels beschleunigt.
- 6. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit Piperidin in der -^aIte durchführt.
- 7. Verfahren nach Punkt 6, dadurch gekennzeichnet, daß man di<
führt.man die Umsetzung mit Piperidin bei etwa -150C durch-
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