CH640219A5

CH640219A5 - Verfahren zur ueberfuehrung eines stereoisomeren in sein diastereoisomer.

Info

Publication number: CH640219A5
Application number: CH639178A
Authority: CH
Inventors: John Hugh Davies; Basil Terence Grayson; Herbert Paul Rosinger
Original assignee: Shell Int Research
Priority date: 1977-06-13
Filing date: 1978-06-12
Publication date: 1983-12-30
Also published as: NL7806334A; BR7803757A; DE2825615A1; FR2394516A1; GB1599876A; IT7824483A0; JPS545941A; FR2394516B1; BE868034A; US4213916A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Überführung eines Stereoisomeren einer ein asymmetrisches Ben-zylkohlenstoffatom enthaltenden Verbindung in ihr Diastereoisomer.

Verbindungen, die zur Schädlingsbekämpfung oder auch als Pharmazeutika wirkungsvoll sind, weisen in ihrer Struktur meist eine oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome auf, und ausserdem ist meist eines oder eine Kombination aus den resultierenden Stereoisomeren biologisch aktiver als die übrigen. Um die beste biologische Wirkung zu erreichen erweist es sich daher als wünschenswert, das aktivste Isomer bzw. die aktivste Isomerkombination zu isolieren. Eine solche Isolation kann erreicht werden mit Hilfe einer physikalischen Trennung oder auch durch vorangehende chemische Modifizierung und anschliessende physikalische Trennung, jedoch bilden natürlich in jedem Fall die weniger aktiven Isomeren einen nicht verwertbaren Rückstand. Demgegenüber wurde nun ein Weg gefunden, auch das unerwünschte Stereoisomer von Verbindungen mit einem asymmetrischen Benzylkohlenstoffatom in das erwünschte, im obigen Sinn brauchbare Diastereoisomer zu überführen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Überführung eines Stereoisomeren einer Verbindungen der allgemeinen Formel

CH

H x f

(worin das unsymmetrische Kohlenstoffatom mit * bezeichnet ist und jedes X für sich Wasserstoff oder einen Alkyl-, Aryl-, Alkaryl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Nitro-, Hydroxy- oder Cyanrest oder ein Halogenatom bedeutet, R ein organischer Rest mit einem oder mehreren Asymmetriezen-

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tren ist und n eine Zahl von 1 bis 5 bedeutet) in sein Diastereoisomer, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man das Stereoisomer bei einer Temperatur von 20 bis 100°C, vorzugsweise von 20 bis 80°C, der Einwirkung eines Alkalicar-bonates und eines inerten polaren Lösungsmittels unterwirft und aus dem resultierenden Gemisch von Diastereoisomeren das gesuchte Diastereoisomer abtrennt.

Die chemische Konstitution des organischen Restes R ist unwichtig, solange er nur mindestens ein Asymmetriezentrum aufweist, und das erfindungsgemässe Verfahren verläuft befriedigend solange in dem Rest keine reaktiven Gruppen oder Stellen vorhanden sind, die mit den verwendeten Reagentien reagieren könnten. Es wurde gefunden,

dass das Verfahren dann von ganz besonderer Bedeutung ist, wenn R für einen gegebenenfalls substituierten Cyclopropan-carbonsäurerest oder einen gegebenenfalls substituierten Phe-nylessigsäurerest steht.

Im ersteren Fall, wenn R für einen gegebenenfalls substituierten Cyclopropancarbonsäurerest steht, entspricht R der folgenden allgemeinen Formel:

-C0-0-

(II)

worin Ra und Rb je eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, oder ein Halogen-, insbesondere ein Chloratom vertreten oder worin Ra und Rb zusammen eine Alkylengruppe mit 2 bis 6, insbesondere 3 Kohlenstoffatomen vertreten; in Formel II können Ra auch ein Wasserstoffatom und Rb eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Isobutenylgruppe vertreten oder Rb steht für eine Halogenalkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Fluor-, Chlor- oder Bromatomen, insbesondere für eine Mono- oder Dichlor-vinylgruppe oder eine Mono- oder Dibromvinylgruppe, allerdings mit dem Vorbehalt, dass, falls einer der Substituenten Ra und Rb eine Methylgruppe ist, dies für den anderen nicht zutrifft.

Vertritt R einen gegebenenfalls substituierten Phenyles-sigsäurerest, so entspricht es vorzugsweise der folgenden allgemeinen Formel:

Hai

0 -

(III)

worin Hai für ein Halogen-, vorzugsweise ein Chloratom steht und Y eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Gruppe mit verzweigter Kette, wie eine Isopropylgruppe, vertritt.

In der allgemeinen Formel I ist der Substituent X vorzugsweise ein Wasserstoff-, Chlor-, Fluor- oder Bromatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffato-men, eine Phenyl- oder Phenoxygruppe, eine Phenylalkyl-oder Alkylphenylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder eine Nitro-, Hydroxy- oder Cyanogruppe. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen nach Formel I worin X eine Phenoxy- oder Benzylgruppe oder ein Halogenatom, z.B. ein Chloratom sind und n gleich 1 ist.

Bei den im Folgenden aufgeführten Verbindungen haben die Diastereoisomeren eine ausserordentlich hohe Pestizid-

wirkung; die Stereoeisomeren der Verbindungen eignen sich daher besonders dazu, mit Hilfe des erfindungsgemässen Verfahrens in die Diastereoisomeren überführt zu werden:

5 [R] -a-Cyano-3-phenoxybenzyl-(lR, cis)-2,2-dimethyl-3--(2,2-dibromvinyl)-cyclopropancarboxylat; [R] -a-Cyano-3-phenoxybenzyl-(lR, cis)-2,2-dichlorvinyl-

-3,3-dimethylcyclopropancarboxylat; [R] -a-Cyano-3-phenoxybenzyl-2,2-dimethylvinyl-3,3-di-lo methylcyclopropancarboxylat;

[R] -a-Cyano-3-phenoxybenzyl-(lR, trans)-2,2-dimethyl-

-3-spirocyclobutan-cyclopropancarboxylat und [R] -a-Cyano-3-phenoxybenzyl- [S] -2-(4-chlorphenyl)-2--isopropylacetat.

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Das beim erfindungsgemässen Verfahren zu verwendende inerte polare Lösungsmittel kann ein Halogenkohlenwasserstoff, z.B. Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Perchloräthylen, oder ein Äther, wie Diäthyläther, 20 Dioxan, Dibutyläther oder Tetrahydrofuran, oder ein Alka-nol, wie Äthanol oder Isopropanol sein. Sehr gute Resultate wurden mit Äthanol oder Chloroform erzielt.

Das Alkalicarbonat ist vorzugsweise Natriumcarbonat.

Das Resultat der Einwirkung des Lösungsmittels und des 25 Alkalicarbonats ist gewöhnlich ein Gemisch aus dem Aus-gangsstereoisomer und dessen Diastereoisomer. Zur Abtrennung des gewünschten Diastereoisomers aus der Mischung kann eine der üblichen physikalischen Trennmethoden angewandt werden, z.B. fraktionierte Kristallisation oder chro-30 matographische Trennung. Wie bei derartigen Kristallisa-tions- und Trennmethoden bekannt ist, hängen sie weitgehend von der Wahl des geeigneten Lösungsmittels, aus dem das gewünschte Isomer gut auskristallisiert werden kann, ab. Im Falle der Verbindung nach Formel I worin R der (1R, 35 cis)-2,2-Dimethyl-3-(2,2-dibromvinyl)-cyclopropylcarbonyl-oxy-Rest, X die 3-Phenoxygruppe und n= 1 sind, kristallisiert das gewünschte Isomer aus dem Gemisch besonders gut aus, wenn man als Kristallisationslösungsmittel Hexan verwendet. Andere Einzelheiten dieser besonderen Kristallisa-40 tionsmethode sind den Beispielen zu entnehmen.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird an dem folgenden Beispiel näher erläutert. Die hier zur Beschreibung der räumlichen Konfiguration der Isomeren von Cyclopropancarbon-säureestern verwendete Nomenklatur ist die sogenannte 45 Elliott-Nomenklatur nach M. Elliott, A.W. Farnham, N.F. Janes, P.H. Needham und D. A. Pulman in «Nature», 1974, 248, 710.

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Beispiel

Überführung von [R]-a.-cyano-3-phenoxybenzyl-(lR, cis)--2,2-dimethyl-3-(2,2-dibromvinyl)cyclopropancarboxylat in die entsprechende [S],(1R cis)-Form

Ausgangsmaterial war die folgende Verbindung, bei der 55 der Säureteil in der (1R, cis)-Form war; in der Formel sind sämtliche asymmetrischen Kohlenstoffatome durch * gekennzeichnet.

H

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I CH3-

CH = CEr0

I d

•CO - 0 - c

Cil^

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jäureteil

Allcoholteil

Da die räumliche Konfiguration des Säureteiles des Moleküls festliegt, hat die Verbindung infolge des asymmetri-

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sehen Benzylkohlenstoffatoms im Alkoholteil 2 Stereoisomere; beim folgenden Beispiel sind die beiden Isomeren und ihr Gemisch wie folgt charakterisiert:

Isomer Absolute Absolute

Konfiguration Konfiguration des Alkoholteiles des Säureteiles

Isomer R R ' (1R, eis)

Gemisch SR S, R (1R, eis)

Isomer S S (IR, eis)

Was die Pestizidwirkung betrifft, so ist das Isomer S aktiver als sein stereoisomeres Isomer R und es besteht daher ein beträchtlicher Anreiz, das in dem Gemisch SR nach Entfernen des gewünschten Isomers S noch enthaltene Isomer R in die S-Form überzuführen. Das Beispiel zeigt, dass eine derartige Überführung ohne weiteres durchführbar ist, ohne dass man mit der (1R, cis)-Konfiguration des Säureteiles der Verbindung in Kollision gerät.

Zur Durchführung des Versuches wurden 20 g Isomer R (0,04 Mol) gelöst in 1000 ml Dioxan, worauf der Lösung unter Rühren 50 ml n-Natriumcarbonat zugesetzt wurden. Das Reaktionsgemisch wurde 4% Stunden auf 50°C gehal-5 ten. Das meiste Dioxan wurde auf einem Rotationsverdampfer bei Raumtemperatur entfernt und 1000 ml Wasser zugegeben; dann wurde das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert, die Methylenchloridlösung nach Waschen mit Wasser über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das io Lösungsmittel abgetrieben. Der Rückstand wurde im Hochvakuum entgast bis er ein konstantes Gewicht von 20 g hatte; es war in 100%iger Ausbeute ein Gemisch RS aus 30% Isomer S und 70% Isomer R erhalten worden, welches nach Umkristallisieren aus Hexan 4,0 g Isomer S und 15,2 g 15 Mutterlauge, die hauptsächlich das Isomer R enthielt, ergab.

Nachdem man der Mutterlauge das Hexan entzogen hatte, wurde das Isomer R wieder wie oben in Dioxan gelöst, wie oben mit Natriumcarbonat versetzt und durch Erwärmen wie oben in ein Gemisch SR überführt. Daraus konnte man 20 durch Behandlung mit Hexan weitere 1,0 g Isomer S isolieren. Die Mutterlauge aus diesem Verfahrensschritt konnte selbstverständlich in gleicher Weise weiterbehandelt werden.

v

Claims

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-(2,2-dibromvinyl)-cyclopropancarboxylat; [R] -a-Cyano-3-phenoxybenzyl-(lR, cis)-2,2-dichlorvinyl-

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man es in einem Temperaturgebiet von 20 bis 80°C durchführt.

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Überführung eines Stereoisomers einer Verbindung der allgemeinen Formel worin * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom bedeutet, X jeweils für Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Alkaryl, Aralkyl, Alk-oxy, Aryloxy, Halogen oder die Nitro-, Hydroxy- oder Cyan-gruppe steht, R einen organischen Rest mit einem oder mehreren Asymmetriezentren vertritt und n gleich 1 bis 5 ist, in sein Diastereoisomer, dadurch gekennzeichnet, dass man das Stereoisomer bei einer Temperatur von 20 bis 100° der Einwirkung eines Alkalicarbonates und eines inerten polaren Lösungsmittels unterwirft und das gesuchte Diastereoisomer aus dem erhaltenen Gemisch von Diastereoisomeren abtrennt.
-3,3-dimethylcyclopropancarboxylat; [R] -a-Cyano-3-phenoxybenzyl-2,2-dimethylvinyl-3,3-di-

methylcyclopropancarboxylat; [R] -a-Cyano-3-phenoxybenzyl-(lR, trans)-2,2-dimethyl-3-

-spirocyclobutancyclopropancarboxylat oder [R] -a-Cyano-3-phenoxybenzyl- [S] -2-(4-chlorphenyl)-2--isopropylacetat.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass in Formel (I) R für den Rest einer gegebenenfalls substituierten Cyclopropancarbonsäure oder einer gegebenenfalls substituierten Phenylessigsäure steht.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R für einen gegebenenfalls substituierten Cyclopropan-carbonsäurerest der allgemeinen Formel:

CH

steht, worin Ra und Rb je eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom oder Ra und Rb zusammen eine Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen vertreten oder worin Ra für ein Wasserstoffatom und Rb für eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Halogenalkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Fluor-, Chlor- oder Bromatomen stehen, wobei jedoch, falls einer der Substituenten Ra und Rb eine Methylgruppe vertritt, dies für den anderen nicht zutrifft.
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R einen gegebenenfalls substituierten Phenylessigsäure-rest der allgemeinen Formel:

Hai worin Hai für ein Halogenatom und Y für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, vertritt.
6. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass in Formel (I) X für ein Wasserstoff-, Chlor-, Fluor- oder Bromatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-oder Phenoxygruppe, eine Phenylalkyl- oder Alkylphenyl-gruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder eine Nitro-, Hydroxy- oder Cyanogruppe steht.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass X für eine Phenoxy- oder Benzylgruppe oder für ein Halogenatom steht und n gleich 1 ist
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Ausgangsverbindung nach der allgemeinen Formel (I) eine der folgenden Verbindungen ist:

[R] -a-Cyano-3-phenoxybenzyl-(lR, cis)-2,2-dimethyl-3-
9. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel einen Halogenkohlenwasserstoff, einen Äther oder ein Alkanol verwendet,
10. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base Natriumcarbo-nat verwendet.
11. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man das gesuchte Diastereoisomer aus dem Gemisch von Diastereoisomeren durch fraktionierte Kristallisation oder auf chromatographischem Wege abtrennt.