CH640414A5 - Preparato terapeutico per il trattamento delle iperlipoproteinemie, dislipemie e malattie correlate. - Google Patents

Preparato terapeutico per il trattamento delle iperlipoproteinemie, dislipemie e malattie correlate. Download PDF

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CH640414A5 CH106279A CH106279A CH640414A5 CH 640414 A5 CH640414 A5 CH 640414A5 CH 106279 A CH106279 A CH 106279A CH 106279 A CH106279 A CH 106279A CH 640414 A5 CH640414 A5 CH 640414A5
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Description

La presente invenzione riguarda un preparato terapeutico per il trattamento delle iperlipoproteinemie, delle dislipemie e di alcune malattie ad esse correlate, quali ad esempio il diabete, l'arteriosclerosi, le sindromi nefrotiche ecc., nelle quali un alterato metabolismo lipidico può costituire un elevato fattore di rischio. I preparati secondo l'invenzione contengono come sostanza farmaceuticalmente attiva la carnitina, oppure i sali, esteri od ammidi farmaceuticalmente accettabili di carnitina.
La carnitina è normalmente presente nell'organismo, ove svolge la funzione di trasportatrice degli acidi grassi liberi a lunga catena attivati attraverso la membrana mitocondriale che, essendo impermeabile ai derivati dell'adi CoA, consente l'entrata degli acidi grassi liberi a lunga catena soltanto quando l'esterificazione con la carnitina ha avuto luogo.
La funzione di trasporto della carnitina viene esercitata secondo due distinte direzioni:
— trasportando gli acidi grassi attivi a lunga catena dai siti della loro biosintesi, per esempio i microsomi, ai mitocondri ove essi vengono ossidati;
— trasportando l'acetil CoA dai mitocondri, ove esso si forma, ai siti extramitocondriali ove si verifica la sintesi degli acidi grassi a lunga catena, ad esempio nei microsomi, in cui l'acetil CoA può venir utilizzato per sintetizzare il colesterolo e gli acidi grassi.
Poiché i livelli tissutali e la distribuzione della carnitina sono influenzati dalla dieta e dallo stato nutrizionale, delle variazioni nelle concentrazioni di carnitina sono associate a differenti condizioni patologiche, ad esempio l'accumulo di lipidi, le distrofie muscolari ecc.
La carnitina è stata per la prima volta isolata dagli estratti di carne (donde il suo nome) nel 1905 (V.S. Gulewitsch und R. Krimberg, Zur Kenntnis der Extraktivstoffe der Muskeln . Z. Physio. Chem., 45, 326-330, 1905). La struttura chimica della carnitina venne definita nel 1927 (M. Tomita und Y. Senju, «Über die Oxyaminoverbindungen, welche die Biuretreaktion zeigen». «Spaltung der Y-Amino-ß-oxy-buttersäure in die optisch aktiven Komponenten». Z. Physiol. Chem., 169, 263-277, 1927).
Anche i procedimenti per la preparazione di carnitina sono già noti:
(a) l'articolo «New Synthesis of (RS) - Carnitine Chloride» di Sharon G. Boots and Marvin R. Boots pubblicato in Voi. 64, n. 7, luglio 1975 pagine 1262-1264 del Journal of Phar-maceutical Sciences illustrante un metodo per la preparazione della carnitina e le sue caratteristiche chimico-fisiche;
(b) domanda di brevetto francese 2 286 127 della Società svizzera Lonza su un procedimento per la preparazione di carnitina; e
(c) brevetto belga 1 281 230 della Société Belge de l'Azote et des produits chimiques du Marly relativa ad un altro procedimento per la preparazione della L-carnitina.
Come è noto un precedente uso terapeutico della carnitina è stato descritto nei brevetti statunitensi 3 830 931 e 3 968 241 ri-5 lasciati a De Felice, in relazione al trattamento di aritmie cardiache e dell'alterata funzione cardiaca associate a scompenso cardiaco congestizio e shock cardiogeno.
Diversi farmaci, fra i quali l'acido nicotinico e i suoi derivati, il Clofibrate e la destrotiroxina sono da tempo impiegati per 10 il trattamento delle iperlipoproteinemie e delle dislipemie.
Si è tuttavia trovato che, mentre da un lato questi farmaci non garantiscono dei risultati terapeutici costantemente affidabili, essi sono a volte intollerabilmente tossici, particolarmente nei trattamenti di lunga durata, ed esibiscono inoltre indeside-15 rabili effetti collaterali.
Per esempio, fra gli effetti collaterali rilevati per il Clofibrate si annoverano nausea, disturbi gastrointestinali, frequentemente associati a diarrea, torpore, mal di testa e vertigini. Sono stati inoltre segnalati aumento di peso, mialgia, prurito, esante-2o mi, alopecia e leucopenia.
In accordo alla presente invenzione è stato ora scoperto un preparato terapeutico per il trattamento delle iperlipoproteinemie, dislipemie e malattie ad esse correlate che non è intollerabilmente tossico e particolarmente utile per trattamenti di lunga 25 durata.
L'oggetto della presente invenzione è un preparato terapeutico per il trattamento delle iperlipoproteinemie, dislipemie e malattie ad esse correlate che è caratterizzato dal fatto che contiene come componente farmaceuticamente attivo D,L-30 carnitina, D-carnitina, L-carnitina oppure suoi sali, esteri e ammidi farmaceuticamente accettabili.
Il preparato farmaceutico secondo l'invenzione può contenere inoltre un eccipiente farmaceutico, in preferenza un eccipiente solido od un eccipiente liquido.
35 In preferenza il preparato terapeutico è un preparato per la somministrazione per via orale oppure un preparato per la somministrazione per via parenterale.
I preparati terapeutici secondo la presente invenzione sono estremamente efficaci nel trattamento delle iperlipoproteinemie 40 e delle dislipemie, non presenta d'altro alcuno degli inconvenienti dei metodi terapeutici noti, in quanto la carnitina è totalmente priva degli indesiderabili effetti collaterali esibiti dai farmaci precedenti.
Gli effetti della carnitina nel trattamento delle iperlipopro-45 teinemie e delle dislipemie sono stati dimostrati su animali sperimentali da laboratorio e nel corso di studi clinici.
— Nel ratto normale, dopo una somministrazione di D,L-car-nitina, D-carnitina oppure L-carnitina a dosi di 50-100 mg/ kg e 400 mg/kg per via orale, intraperitoneale, endovenosa
50 e sottocutanea, i livelli plasmitici dei trigliceridi e del colesterolo sono risultati ridotti (si veda la Tabella I).
— Nel ratto normale, due somministrazioni giornaliere per sette giorni consecutivi di D,L-carnitina, D-carnitina oppure L-carnitina, hanno provocato una sostanziale riduzione dei
55 livelli dei lipidi totali, trigliceridi e colesterolo (si veda la Tabella II).
— Nel ratto tenuto a digiuno per 17 ore, l'aumento degli A.G.L. (acidi grassi liberi) dovuto alla mobilizzazione lipidica è stato fortemente ridotto (—30, —40% con D,L-car-
60 nitina;—10, —20% con D-carnitina; —35, —50% con L-carnitina) da dosi di 100 mg/kg e 400 mg/kg di D,L-carni-tina, di D-carnitina e L-carnitina somministrate per via intraperitoneale con somministrazioni singole (si veda la Tabella III).
65 Una identica riduzione è stata conseguita nel topo (si veda la Tabella IV) e nel cane, alle stesse condizioni sperimentali.
— Nel ratto, l'aumento dei livelli di trigliceridi plasmatici indotto da una dieta ad alto tenore di trigliceridi (Tiengo A.,
3
640 414
Conferenza Internazionale sulla aterosclerosi - Milano, Italia, novembre 1977) è risultato ridotto del 40-50% dopo somministrazione orale di D,L-carnitina e L-carnitina due volte al giorno per 7 giorni consecutivi, ad una dose di 200 mg/kg.
— Nel ratto, la ipertrigliceridemia indotta dalla somministrazione di olio di oliva (15 mg/kg per via orale) è stata ben antagonizzata da 500 mg/kg di D,L-carnitina oppure L-carnitina somministrati per via intraperitoneale (si veda la Tabella V).
La frazione di lipoproteine ad alta densità (HDL) che in ratti alimentati con dieta ipercolesterolemica risultava ridotta, aumentava in animali trattati con D,L-carnitina e L-carnitina mentre le frazioni delle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) e di lipoproteine a bassa densità (LDL) venivano ridotte, così come risultò ridotto il rapporto VLDL + LDL/HDL, mostrando che la carnitina agisce sul meccanismo principale responsabile della aterosclerosi.
— Nel ratto, l'aumento nelle /3-lipoproteine e colesterolo plasmatici indotto da una dieta ad alto contenuto di colesterolo (Nath N., A.E. Harper and C.A. Elvelyem - J. of Nutr., 1959, 67, 289) venne fortemente antagonizzato dalla D,L-carnitina e L-carnitina somministrate intraperitonealmente oppure oralmente in due somministrazioni giornaliere di 100 mi ciascuna, per 7 giorni (si veda la Tabella VI).
— La transaminasi ossalacetica glutammica serica (SGOT) e i livelli serici dei trigliceridi nel ratto vennero aumentati somministrando etanolo (4 g/kg) e riportati al valore normale mediante dosi di 100-200 mg/kg di D,L-carnitina oppure L-carnitina somministrate per via intraperitoneale, orale oppure sottocutanea. L'ipertrigliceridemia epatica venne ridotta quando delle dosi superiori — circa 400-500 mg/kg — di D,L-carnitina e L-carnitina furono somministrate per via orale (si veda la Tabella VII).
— Nel ratto affetto da diabete indotto da streptozotocina (60 mg/kg, 48 ore prima che iniziasse il trattamento con carnitina), i livelli di glucosio ematico e dei trigliceridi e colesterolo plasmatico vennero ridotti da D,L-carnitina somministrata intraperitonealmente ogni giorno per 5 giorni consecutivi alla dose di 1 g/kg (si veda la Tabella Vili).
— Nel cane, la riserva alcalina e i livelli dei corpi chetonici alterati da condizioni di digiuno e da infusione lipidica, vennero riportati alla normalità dall'infusione per 6 ore e per 12 ore di 5 mg di D,L-carnitina/kg/ora (si veda la Tabella IX).
— Nell'uomo, dosi di 1-3 g di D,L-carnitina somministrata oralmente ridussero i lipidi totali del 15%, le /3-lipoproteine del 12% e il colesterolo del 15% (si veda la Tabella X) e causarono dei livelli alterati di acidi grassi con una diminuzione negli acidi palmitico, stearico e in alcuni acidi grassi insaturi: C 18, C 20, C 22 e C 24 che richiedono la presenza di carnitina per il loro passaggio attraverso la membrana mitocondriale.
— Nell'uomo, la dislipemia diabetica associata ad un aumento dei lipidi plasmatici totali e del colesterolo, è stata ridotta del —25% e —30% rispettivamente, dopo somministrazione di D,L-carnitina dopo un trattamento prolungato per 6 mesi a dosi giornaliere di 500 mg. La L-carnitina, nelle stesse dosi e alle stesse condizioni sperimentali, ha ridotto i lipidi plasmatici totali del 36% e il colesterolo del 40% (si veda la Tabella XI).
— In pazienti affetti da dislipemia, la somministrazione di D,L-carnitina in 2 dosi giornaliere di 2 capsule ciascuna, per 28-30 giorni consecutivi, ha provocato una marcata diminuzione dei lipidi totali, associata ad un notevole abbassamento dei livelli del colesterolo e soprattutto ad un ripristino del rapporto delle lipoproteine LDL/HDL ai valori normali, provocato principalmente da un aumento della frazione HDL (si veda la Tabella XII).
Come è noto, la carnitina contiene un atomo di carbonio as-simmetrico e conseguentemente esiste in due forme stereoisome-5 re. Nel metodo terapeutico della presente invenzione possono venir convenientemente impiegati la miscela racemica oppure gli isomeri ottici isolati, sebbene risulti che l'isomero L è il più attivo, mentre l'isomero D è leggermente più tossico. Così, la LDsonel ratto e nel topo, determinata per varie vie di sommini-io strazione in accordo al metodo di Litchfield e Wilcoxon e come è illustrata nella seguente Tabella A. (Litchfield, J.T., and Wilcoxon , F., J. Pharm. Exptl. Therap. 96, 99, 1949).
Tabella A
20
prodotto animale via
LD5o mg/kg
D,L-carnitina ratto e.v.
995
D-carnitina
»
se
10 000
D, L-carnitina topo e.v.
610
D, L-carnitina
»
se
6 000
D-carnitina
»
se
5 400
L-carnitina
»
se
7 000
25 II preparato terapeutico secondo l'invenzione può contenere la carnitina sotto forma di miscela racemica oppure nelle forme stereoisomere separate. I preparati dell'invenzione generalmente vengono preparati mediante procedure convenzionali, ben note agli esperti di queste tecniche.
30 I preparati dell'invenzione sono usati in qualsiasi delle forme farmaceutiche e queste forme comprendono forme di dosaggio unitario orale, sia solide che liquide, come ad esempio pastiglie, capsule, soluzioni, sciroppi e simili, e forme iniettabili quali ad esempio soluzioni sterili per ampolle e fiale. Di seguito 35 vengono forniti alcuni esempi non limitativi di composizioni atte alla somministrazione orale e parenterale.
m Esempio 1
Soluzione oppure soluzione acquosa sterile contenente carnitina (sotto forma di miscela racemica o di forma stereoisome-ra) o suoi derivati in concentrazioni da 50 mg a 500 mg per mi.
a) L'eccipiente per ampolle/fiale iniettabili viene preparato in 45 accordo alla seguente composizione non limitativa:
sodio carbossimetil cellulosa 10 mg/ml
(a bassa viscosità)
polisorbato 80 4 mg/ml propilparaben 0,4 mg/ml
50 acqua per iniezioni sufficiente per ampolle/fiale da 1 mi, 2 mi, 5 mi e 10 mi.
b) L'eccipiente per flaconi per la fleboclisi contenenti 50 mi, 100 mi, 250 mi, 500 mi e 1000 mi, viene preparato in ac-
SJ cordo alla seguente composizione non limitativa:
NaCl 8,6 g/lt
KCl 0,3 g/lt
CaCl2 0,33 g/lt acqua per iniezioni sufficiente per formare un litro.
60 c) L'eccipiente per bottiglie per l'uso orale, contenenti da 5 mi a 100 mi viene preparato in accordo alla sequente composizione non limitativa:
mannitolo 11 mg/ml sorbitolo 600 mg/ml
65 sodio benzoato 3 mg/ml estratto di arancia 200 mg/ml vitamina Bi2 3 mcg/ml acqua pura a sufficienza.
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4
Esempio 2
Pastiglie contenenti da 25 mg a 500 mg di carnitina (sotto forma di miscela racemica oppure sotto forma di stereoisomeri separati) oppure di uno qualsiasi dei suoi derivati. L'eccipiente viene preparato in accordo alla seguente composizione non limitativa:
amido 45%
avicol 45 %
talco 10%
Esempio 3
Capsule contenenti da 25 mg a 500 mg di carnitina (sotto forma di miscela racemica oppure sotto forma di stereoisomeri separati) oppure di uno qualsiasi dei suoi derivati, senza ecci-5 pienti in senso non limitativo.
La dose che viene somministrata verrà determinata dal medico curante tenendo conto dell'età, peso e condizioni generali del paziente, sulla base di una appropriata valutazione professionale. Sebbene dei risultati efficaci possano venir notati perfi-io no a delle dosi di soli 5-8 mg/kg di peso corporeo al giorno, una dose fra circa 10 e circa 50 mg/kg di peso corporeo risulta preferita. Qualora dovesse venir ritenuto necessario, si potranno somministrare delle dosi maggiori, a causa della tossicità estremamente bassa della carnitina e dei suoi derivati.
Tabella I
Effetto della D,L-carnitina e della L-carnitina, sui lipidi totali, trigliceridi e colesterolo serici nel ratto.
trattamento mg kg"1 via min. lipidi totali trigliceridi colesterolo mg/100 mi mg/100 mi mg/100 mi h2o
—
OS
60
270,28 ±16,80
129,51 ±14,25
75,80±3,16
»
200
»
»
210,58 ± 13,62A
98,15±13,25A
61,19±4,16A
»
400
»
»
206,35 ± 12,11*
82,07 ±10,12*
55,34±5,11*
sol. fisiol.
—
S.C.
60
279,75 + 14,50
98,76 ± 8,65
77,51+4,16
D,L-carnitina
200
»
»
250,77 ±17,73
76,18 ± 7,14
71,54±5,26
400
»
»
226,15 ±15,51*
60,23 ± 7,36*
54,15 ±3,42*
sol. fisiol.
—
e.v.
30
306,15 ±18,89
102,46±10,15
D,L-carnitina
50
»
»
254,14 ±14,18
94,15 ±12,06
—
100
»
»
240,13 ±15,26"
71,33±11,94"
sol. fisiol.
—
e.p.
60
311,75±25,18
90,33 ± 8,89
71,67+3,32
D,L-carnitina
100
»
»
296,58 ±19,76
75,15± 7,18"
64,55 ±5,15
200
»
»
250,36 + 14,18"
63,71 ± 8,26*
58,44 ±3,81
sol. fisiol.
—
e.p.
60
240,18 ±19,15
115,36±19,18
86,19±8,24
L-carnitina
200
»
»
196,75 ± 12,56*
91,45±16,15*
51,22±7,15A
Test «t» di Student: ", A e * indicano rispettivamente P < 5%, 1% e l°/oo nei confronti del gruppo trattato con H2O o soluzione fisiologica. N = 6
Tabella II
Effetto della D,L-carnitina e L-carnitina somministrate due volte al giorno per sette giorni sui lipidi, trigliceridi e colesterolo serici nel ratto.
Media ± SEM
trattamento mg kg-1
via lipidi totali mg/100 mi trigliceridi mg/100 mi colesterolo mg/100 mi sol. fisiol. D,L-carnitina D-carnitina L-carnitina
100 100 100
OS
OS »
»
418,17 ±35,52 360,71+19,88 385,15+20,16 345,12+24,12*
101,25±13,17 85,14 + 12,14 94,16± 13,46 62,14 ±11,27*
78,45 ±7,07 59,22 ±5,64A 65,18 ±6,23 50,15 ±2,18A
Test «t» di Student: A e * indicano rispettivamente P < 1% e l%o nei confronti del gruppo di controllo. N = 8
640 414
Tabella III
Effetto della D,L-carnitina, L-carnitina e D-carnitina e sulla mobilità lipidica in ratti a digiuno da 17 ore.
Media ± SEM degli A.G.L. (acidi grassi liberi) /t Eq/1 due ore dopo il trattamento
Tabella IV
Effetto della D,L-carnitina sulla mobilizzazione lipidica in topi a digiuno da 17 ore.
Media ± SEM degli A.G.L. (acidi grassi liberi) e TG (trigliceridi) due ore dopo il trattamento trattamento mg kg-1
via
A.G.L. ± SEM
trattamento mg kg"1 via A.G.L. ± SEM TG
H Eq/1
/x Eq/1 mg/100 mi sol. fisiol.
—
e.p.
1314,32±66,22
10 sol. fisiol. — e.p. 1948,86 ±145,84 192,42± 4,61
D,L-carnitina
100
»
920,15 ±51,28"
D,L-carnitina 100 e.p. 1726,72 ±110,39 144,61 ± 9,78A
»
400
»
750,29 ±38,16*
» 400 e.p. 1216,18 ± 91,37* 120,51 ±10,15*
L-carnitina
100
»
850,18 + 61,12A
»
400
»
680,29 ±36,47*
Test «t» di Student: A e * indicano rispettivamente P < 1% e
D-carnitina
100
»
1183,37±29,51
1510/00 nei confronti del gruppo trattato con sol. fisiol. N = 8.
»
400
»
1069,45 ±35,48
Test «t» di Student: *,AeA indicano rispettivamente P <
5%, 1% e Woo nei confronti del gruppo trattato con soluzione fisiologica. N=6 20
Tabella V
Effetto della D,L-carnitina e L-carnitina sulla ipertrigliceridemia provocata da una singola somminitrazione di olio di oliva nel ratto.
Media ± SEM di lipidi e trigliceridi in mg/100 mi tre ore dopo il trattamento con carnitina trattamento mg/kg via olio mi/kg lipidi totali mg/100 mi trigliceridi mg/100 mi
Sol. fisiol. A
e.p.
—
275,92 ±10,46
61,59 ± 4,24
Sol. fisiol. B
—
»
15 a +60 min
510,75 ±31,55*
210,53 ±23,75*
L-carnitina
500
»
15 a +60 min
415,07 +21,420
151,87± 17,02#
L-carnitina
500
»
15 a +60 min
352,15 ±18,31*
96,54± 8,61*
Test «t» di Student: * indica P < 1 °/o nei riguardi del gruppo trattato con sol. fisiol. A, *, $ e 4- indicano P < 5°/0, 1 % e Woo nei riguardi del gruppo trattato con soluzione fisiologica B. N = 10
Tabella VI
Effetto della D,L-carnitina e L-carnitina sui livelli di colesterolo plasmatico e di lipoproteine in ratti alimentati con dieta ipercolesterolemica. (Nath 1959)
Medie ± SEM dopo 7 giorni di dieta e trattamento con 200 mg kg'1 ep ogni giorno lipoproteine trattamento mg kg"1 via dieta colesterolo serico HDL VLDL + LDL VLDL + LDL
mg/100 mi % % HDL
sol. fisiol. — e.p. normale 75,29±2,20 45,6 54,38 1,38
sol. fisiol. — e.p. ipercolester. 130,46±3,58 12,8 87,17 7,82
D,L-carnitina 100x2 e.p. » 102,19 ±2,84* 13,39 86,56 6,45
L-carnitina 100x2 e.p. » 98,61 ±2,73* 22,61 76,80 3,83
Test «t» di Student: * indica P < Woo nei confronti del gruppo trattato con sol. fisiol. B. N= 10
Tabella VII
Effetto della D,L-carnitina e L-carnitina somministrate per via orale o endoperitoneale sui trigliceridi serici, transaminasi ossalacetica glutammica serica (SGOT) e trigliceridi epatici in ratti trattati con etanolo (4 mg kg"1 e.p.).
Medie ± SEM 12 ore dopo il trattamento trattamento mg kg"1
via
SGOT m jit/ml trigliceridi serici mg/100 mi trigliceridi epatici mg/100 mi
Sol. fisiol. A
—
268 ±26,45
84,32+6,41
0,784±0,036
Sol. fisiol. B
4 mg kg
—
351 ±25,18
103,42 ±9,27
0,947 ±0,042
D,L-carnitina
200
4 mg/kg e.p.
277 ±24,12A
103,42 ±7,33A
0,912±0,038
L-carnitina
400
4 mg/kg
OS
265 ±23,74*
98,51 ±6,54*
0,803 ±0,041*
Test «t» di Student: A e * indicano P < 1% e Woo nei confronti del gruppo trattato con sol. fisiol. B. N = 8
640 414
6
Tabella VIII
Effetto della D,L-carnitina, 1 g kg e.p. per 5 giorni sul glucosio ematico e sui livelli di trigliceridi e colesterolo plasmatici in ratti affetti da diabete indotto da streptozotocina (60 mg/kg e.p. a —48 ore dalla prima iniezione di carnitina)
Medie ± SEM
trattamento mg kg"1
streptozotocina glucosio ematico trigliceridi colesterolo
mg/kg mg/100 mi mg/100 mi mg/100 mi
Sol. fisiol. A
74 ± 4
170±15
63 ±5
Sol. fisiol. B
60
373+30
180±35
80±6
D,L-carnitina
1000
—
81+ 7
100±18±
63 ±4
D,L-carnitina
1000
60
324 ±39
80 ±140
58±5
Test «t» di Student: A indica P < 1% nei confronti del gruppo trattato con soluzione fisiologica A; ¥ indica P < 5% nei confronti del gruppo trattato con soluzione fisiologica B. N= 10
Tabella IX
Effetto della D,L-carnitina sulla riserva alcalina e sulla chetonemia provocate da condizioni di digiuno e dalla infusione di una emulsione lipidica e da una soluzione ipertonica di glucosio nel cane condizioni sperimentali riserva alcalina H Eq/1
corpi chetonici mg/%
no. di cani a) cani non a digiuno
26,2 ±4
1
4
b) cani a digiuno
9,3 ±2
1
4
c) digiuno e infusione di emulsione lipidica e di soluzione ipertonica di glucosio
10,2±3
5,5
6
d) condizioni dello stadio C per 10 ore e infusione di D,L-carnitina, 5 mg/kg/ora per 6 ore per 12 ore
21,2±5 24 ±4
1,3 1,1
6 6
Tabella X
Effetto della D,L-carnitina somministrata giornalmente per 30 giorni sui lipidi totali, trigliceridi, colesterolo plasmatici e /3-lipoproteine nell'uomo
Medie ± SEM
trattamento mg kg"1
prima della sommini dopo prima della sommini dopo
strazione di D,L-carnitina strazione di D,L-carnitina
(1000 mg/giorno)
(3000 mg/giorno)
lipidi totali mg/100 mi
560±15
501 ±13D
553 ±14
470 ±15
trigliceridi »
97,2±5,1
88,4 ±4,2
96,4 ±5,3
70,2 ±4,6*
colesterolo »
175 ±7
150±5D
178 ± 6
144 ±7*
/3-lipoproteine »
439 ±16
370±15A
431 ±14
36,5 ±15*
Test «t» di Student: D, A e A indicano rispettivamente P < 5%, 1% e Woo nei confronti dei valori ottenuti prima del trattamento. N=15
Tabella XI
Effetto della D,L-carnitina e L-carnitina somministrata giornalmente per sei mesi sui lipidi totali e colesterolo plasmatici in pazienti diabetici.
Medie ± SEM
prima dopo prima dopo prima dopo
D,L-carnitina L-carnitina placebo 500 mg ^00 mg lipidi totali mg/100 mi 864,98±27,35 643,50±22,33± 868,81 ±31,02 580,19±27,41A 839,80±33,08 805,90+22,98
colesterolo totale » 265,00±15,14 179,59±17,20A 270,36 + 14,27 162,47 + 13,25A 262,00 + 13,31 241,19 + 12,23
Test «t» di Student: A e A indicano rispettivamente P < 1% e Woo nei confronti dei valori ottenuti prima del trattamento. N= 10
7
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Tabella XII
Effetto della D,L-carnitina somministrata in due dosi giornaliere di 500 mg ciascuna per 28-30 giorni sui livelli di lipidi totali, trigliceridi e colesterolo e sul rapporto delle lipoproteine in pazienti affetti da dislipemie.
Valori medi ± SEM di lipidi totali (mg/100 mi), trigliceridi (mg/100 mi), colesterolo (mg/100 mi) e rapporto LDL/HDL
lipidi totali mg/100 mi varia- colesterolo zione % mg/100 mi varia- trigliceridi zione % mg/100 mi varia- LDL zione % HDL
varia- età zione %
prima del trattamento dopo il trattamento
855,0 ±37,92 678,5 ± 21,82*
250,0 ±8,67 —20,6 223,7±7,58"
190,38 ±7,89 —10,5 165,9 ±7,34"
3,4±0,12 —12,8 2,8 ±0,89*
—16,7 58,4
Test «t» di Student: ■ e * indicano rispettivamente P < 5% e 1% nei confronti dei valori prima del trattamento. N= 10
Qui di seguito vengono indicate le procedure per realizzare gli esperimenti precedentemente menzionati:
A) Studio dell'effetto ipolimelizzante in animali normali da laboratorio. Valutazione di alcuni parametri biochimici serici in animali sperimentali da laboratorio dopo un unico trattamento o trattamenti ripetuti con dosi variabili delle sostanze in esame. ASSUS E. et al. Therapie, 27, 395, 1972.
B) Studio dell'effetto antilipolitico nei confronti della mobilizzazione lipidica indotta da digiuno. Valutazione dei trigliceridi e acidi grassi liberi serici a vari intervalli temporali dopo un singolo trattamento con le sostanze in esame
Carlsson L.A., NyeE.R. Acta Med. Scand. 179, 453, 1966 Dalton C., Van Trabert C., et al. Bioch. Pharmacol. 19, 2609, 1970
C) Studio dell'effetto delle sostanze in esame nei confronti della ipertrigliceridemia indotta da etanolo.
B.B. BRODIE, W.M. BUTLER et al.
Am. J. Clin. Nutr. 9, 432, 1961
15 D) Le determinazioni biochimiche dei parametri esaminati furono effettuate usando le seguenti procedure:
— lipidi totali: Zoellner, N., K. Kirsch, Z. ges. exp. Med. 135,
545 (1962)
: Biochemia test.
20 — trigliceridi: Van Handel, E. D.B. Zilversmit,
J. Lab. Clin. Med. 50, 152, (1957)
— colesterolo: Zlatkis, A., Zack, A.K. et al.
J. Lab. Clin. Med. 41, 485 (1953)
— acidi grassi liberi: Dole, V.P., J. Clin. Investigation 35, 25 150, (1956)
Trout, D.L., et al. J. Lipid. Research, 1, 199, (1960)
— SGOT (transaminasi ossalacetica glutammica serica): Wroblewski F.; J. S. La Due
Proc. Soc. exp. Biol. Med. 91, 569 (1956) 30 — lipoproteine: Burstein, M.; J. Samaille La presse Medicale 43, 974 (1958)
Metodo Elettroforetico
— glucosio: Enzymatic method - Biochemia test Werner, W., H.G. Rey et al.
35 Z. Analyt. Chem. 252, 224 (1970).
v

Claims (4)

640 414
1. Preparato farmaceutico per il trattamento delle iperlipo-proteinemie, dislipemie e malattie ad esse correlate, caratterizzato dal fatto che contiene come componente farmaceuticamente attivo D,L-carnitina, D-carnitina, L-carnitina oppure suoi sali, esteri e ammidi farmaceuticamente accettabili.
2. Preparato farmaceutico secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che contiene inoltre un eccipiente farmaceutico, in preferenza un eccipiente solido o un eccipiente liquido.
2
RIVENDICAZIONI
3. Preparato terapeutico secondo la rivendizione 1 o 2, caratterizzato dal fatto che è un preparato per la somministrazione per via orale.
4. Preparato terapeutico secondo la rivendicazione 1 o 2, caratterizzato dal fatto che è un preparato per la somministrazione per via parenterale.
CH106279A 1978-02-03 1979-02-02 Preparato terapeutico per il trattamento delle iperlipoproteinemie, dislipemie e malattie correlate. CH640414A5 (it)

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Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1156741B (it) * 1978-05-15 1987-02-04 Sigma Tau Ind Farmaceuti Applicazione terapeutica della carnitina e di alcuni derivati acilati della carnitina nell'emodialisi
DE2921852A1 (de) * 1979-05-29 1980-12-11 Fresenius Chem Pharm Ind Lipide senkendes mittel
IT1119853B (it) * 1979-09-21 1986-03-10 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composizione farmaceutica comprendente l-carnitina per il trattamento delle dislipidemie ed iperlipo proteinemie
IT1142934B (it) * 1981-11-06 1986-10-15 Sigma Tau Ind Farmaceuti Uso della carnitina e delle acilcarnitine inferiori nel trattamento terapeutico della patologia delle vene
IT1157238B (it) * 1982-10-29 1987-02-11 Sigma Tau Ind Farmaceuti Impiego di 1-carnitina per migliorare i paramenti biochimici e comportamentali dell'eta' senile
CH655005A5 (it) * 1983-02-16 1986-03-27 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composizione farmaceutica ad azione metabolica ed energetica utilizzabile in terapia cardiaca e vascolare.
US4897355A (en) * 1985-01-07 1990-01-30 Syntex (U.S.A.) Inc. N[ω,(ω-1)-dialkyloxy]- and N-[ω,(ω-1)-dialkenyloxy]-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
US5545412A (en) * 1985-01-07 1996-08-13 Syntex (U.S.A.) Inc. N-[1, (1-1)-dialkyloxy]-and N-[1, (1-1)-dialkenyloxy]-alk-1-yl-n,n,n-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
JPH0667833B2 (ja) * 1985-11-28 1994-08-31 雪印乳業株式会社 経腸栄養剤
JP2518636B2 (ja) * 1987-02-13 1996-07-24 雪印乳業株式会社 重症感染症及び広範囲熱症治療経腸栄養剤
IT1231944B (it) * 1989-05-05 1992-01-16 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composizione farmaceutica per il trattamento di protozoosi, particolarmente della tripasonomiasi comprendente d-carnitina o un alcanoilderivato della d-carnitina
CA2018137C (en) * 1989-06-14 2000-01-11 Thomas Scholl L-carnitine magnesium citrate
US5073376A (en) * 1989-12-22 1991-12-17 Lonza Ltd. Preparations containing l-carnitine
JP2543382Y2 (ja) * 1991-10-22 1997-08-06 住友電装株式会社 フラットワイヤーハーネス
US6746691B2 (en) 1993-09-20 2004-06-08 Kos Pharmaceuticals, Inc. Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia having unique biopharmaceutical characteristics
US6818229B1 (en) 1993-09-20 2004-11-16 Kos Pharmaceuticals, Inc. Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia
US6080428A (en) * 1993-09-20 2000-06-27 Bova; David J. Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor
US6129930A (en) * 1993-09-20 2000-10-10 Bova; David J. Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night
US6676967B1 (en) * 1993-09-20 2004-01-13 Kos Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia
US20060263428A1 (en) * 1993-09-20 2006-11-23 Eugenio Cefali Methods for treating hyperlipidemia with intermediate release nicotinic acid compositions having unique biopharmaceutical characteristics
IT1276253B1 (it) * 1995-12-15 1997-10-27 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composizione farmaceutica contenente l-carnitina o alcanoil l-carnitine per la prevenzione ed il trattamento di stati morbosi
IT1291127B1 (it) * 1997-04-01 1998-12-29 Sigma Tau Ind Farmaceuti Integratore alimentare per soggetti dediti ad intensa e prolungata attivita' fisica
IT1294227B1 (it) * 1997-08-01 1999-03-24 Sigma Tau Ind Farmaceuti Composizione farmaceutica contenente l-carnitina o una alcanoil l-carnitina e alcoli alifatici a lunga catena utile per la prevenzione
IT1306178B1 (it) * 1999-07-27 2001-05-30 Sigma Tau Ind Farmaceuti Uso della l-carnitina e dei suoi alcanoil derivati per la preparazionedi un medicamento utile nel trattamento del paziente affetto da
IT1307278B1 (it) * 1999-11-18 2001-10-30 Sigma Tau Healthscience Spa Composizione per la prevenzione e/o il trattamento di disturbi dovutiad un alterato metabolismo dei lipidi, che comprende propionil
DE10128934A1 (de) * 2001-06-18 2003-02-06 Bernhard Sibbe Wirkstoffzusammensetzung zur Vorbeugung gegen Angina-Pectoris-Beschwerden
US20030194423A1 (en) 2002-04-15 2003-10-16 Mars, Inc. Composition for enhancing nutritional content of food
DE10331202A1 (de) * 2003-07-10 2005-03-31 S.K. Enterprise Gmbh Verwendung von Molkenpermeat zur Behandlung des Metabolischen Syndroms
US8173618B2 (en) * 2003-07-25 2012-05-08 University Of Massachusetts Formulations for reducing neuronal degeneration
US20070072910A1 (en) * 2005-09-29 2007-03-29 Smith Michael L Compositions and methods for lowering plasma concentrations of low density lipoproteins in humans
JP5713535B2 (ja) 2005-11-11 2015-05-07 チャンドラン, ブイ., ラビChandran, V., Ravi 血小板凝集低下用薬学的組成物、血小板凝集低下用栄養組成物、および血小板凝集低下用食品又は飲料あるいは水性液体
DE102006036285A1 (de) 2006-08-03 2008-02-07 "S.U.K." Beteiligungs Gmbh Fraktionen aus Molkepermeat und deren Verwendung zur Prävention und Therapie des Typ-2 Diabetes und des Metabolischen Syndroms
US7777071B2 (en) * 2006-08-11 2010-08-17 Ssv Therapeutics, Inc. Production of carnitine conjugate intermediates
KR101097006B1 (ko) 2006-11-09 2011-12-20 미츠비시 레이온 가부시키가이샤 베타인의 제조 방법
US20080279967A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-13 Marvin Heuer Composition and method for increasing the metabolism of free fatty acids and facilitating a favorable blood lipid
US20080279968A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-13 Marvin Heuer Composition and method for inducing lipolysis and increasing the metabolism of free fatty acids
US8597640B2 (en) * 2007-10-31 2013-12-03 University Of Massachusetts Lowell Over-the-counter vitamin/nutriceutical formulation that provides neuroprotection and maintains or improves cognitive performance in alzheimer's disease and normal aging
EP2353596A1 (en) 2010-02-02 2011-08-10 SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. Combination composition, comprising as active ingredients L-carnitine or propionyl L-carnitine, for the prevention or treatment of chronic venous insufficiency
SI2704734T1 (sl) 2011-05-03 2015-08-31 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Sestavek, uporaben za zdravljenje motenj lipidnega metabolizma

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1435916A (en) * 1972-05-11 1976-05-19 Beecham Group Ltd Pharmaceutical weight-reducing compositions
US3810994A (en) * 1972-06-01 1974-05-14 Ethyl Corp Method and composition for treating obesity
US3830931A (en) * 1972-11-06 1974-08-20 Felice S De Carnitine and its use in the treatment of arrhythmia and impaired cardiac function
US3968241A (en) * 1972-11-06 1976-07-06 Defelice Stephen L Method of treating cardiac arrhythmias and of improving myocardial contractility and systolic rhythm with carnitive or a pharmaceutically acceptable salt thereof
US4032641A (en) * 1976-06-09 1977-06-28 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Nicotinoyl carnitine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NL7900871A (nl) 1979-08-07
JPS649287B2 (it) 1989-02-16
DE2903558A1 (de) 1979-08-09
DE2903558C2 (de) 1994-09-01
GB2013495A (en) 1979-08-15
JPS54113409A (en) 1979-09-05
US4255449A (en) 1981-03-10

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