CH640532A5 - Derives d'acides pyrrole-1 et pyrrolidine-1 carboxyliques et leur procede de preparation. - Google Patents
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Description
La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés d'acides pyrrole-1 et pyrrolidine-1 carboxyliques ainsi qu'à leur procédé de préparation.
Les dérivés de l'invention sont représentés par la formule générale:
Am
I
co2r dans laquelle R représente un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence éthyle, et Am représente un groupement:
\n/\r,
c02r 35
dans laquelle R, Rx et R2 ont la même signification que précédemment, au moyen d'une solution tampon d'acide acétique/acétate de métal alcalin, l'hydrolyse étant effectuée dans l'eau à une température conprise entre 10°C et la température de reflux du milieu, ce qui 40 fournit les oxo-3 pyrrolidine-1 carboxylates d'alkyle désirés.
16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que la solution tampon d'acide acétique/acétate de métal alcalin est une solution molaire en acide acétique/acétate de métal alcalin.
17. (Pyrrolidinyl-l')-3 dihydro-2,5 pyrrole-1 carboxylates d'alk- 45 yles correspondant à la formule générale:
N»
-n
V
ou B =
s
dans lequel Rt représente un radical oxo-3 alcoylique O O
Il II
R3 — C—CH2 — CH2 — ou oxo-3 alcénylique R3—C—CH=CH—
et R2 représente hydrogène; ou Rt et R2, lorsqu'ils sont identiques, représentent chacun hydrogène,
O
O
dans laquelle R représente un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 13.
18. Dérivé selon la revendication 17, dans laquelle R représente éthyle, pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 13.
19. Dérivés d'acide pyrrole-1 carboxylique correspondant à la formule générale:
55
r3-c-ch2-ch2- ou r3-c-ch=ch-,
r3 représentant un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone à condition que lorsque r, et r2 sont simultanément hydrogène, Am représente le groupement A.
Les composés de formule I selon l'invention sont des substances de départ très utiles dans la préparation d'azaprostaglandines.
Les dérivés de formule I peuvent être préparés de différentes façons eu égard à leur structure chimique, à savoir:
a) on chauffe dans un solvant organique inerte tel que, par exemple, le benzène, à la température de reflux du milieu, un oxo-3 pyrrolidine-1 carboxylate d'alkyle de formule:
65
■n/
l co2r
640 532
4
dans laquelle R a la même signification que précédemment, et la Pyrrolidine en présence d'acide p-toluènesulfonique, pour obtenir les énamines de formule I dans laquelle Am représente le groupement A dans lequel R! et R2 représentent chacun hydrogène, et notamment pour obtenir le (pyrrolidinyl-l')-3 dihydro-2,5 pyrrole-1 carboxylate d'éthyle;
b) on fait réagir une énamine, obtenue précédemment, corres pondant à la formule générale:
\n/
co_r dans laquelle R a la même signification que précédemment, avec une quantité appropriée d'une cétone de formule générale:
O
R3—C—R4 (IV)
dans laquelle R3 a la même signification que dans la formule I et R4 représente CH=CH2 ou C=CH, la réaction ayant lieu dans un solvant organique inerte tel que l'éther éthylique ou le benzène à une température comprise entre 10 et 100° C pour obtenir les énamino-cétones ou énaminodicétones de formule I dans laquelle Am représente le groupement A dans lequel Rj représente
R3-CO-CH2-CH2- ou R3—CO—CH=CH —
et R2 représente hydrogène, ou dans lequel R! et R2 sont identiques et représentent chacun
R3-CO-CH2-CH2- ou R3—CO—CH=CH— ;
c) on hydrolyse l'énaminocétone, ou l'énaminodicétone, obtenue précédemment, et correspondant à la formule générale:
co jr dans laquelle r a la même signification que précédemment, rj représente un radical r3-co-ch2-ch2- ou r3—co—ch=ch —
et r2 représente hydrogène, ou r! et r2, lorsqu'ils sont identiques, représentent chacun un radical r3-co-ch2-ch2- ou r3-co-ch=ch-,
r3 ayant la même signification que dans la formule I, l'hydrolyse étant effectuée dans l'eau au moyen d'une solution tampon d'acide acétique/acétate de métal alcalin telle qu'une solution aqueuse 1M, par exemple d'acide acétique et d'acétate de sodium, à une température comprise entre 10°C et la température de reflux du milieu, ce qui fournit les oxo-3 pyrrolidine-1 carboxylates d'alkyle de formule I, c'est-à-dire les composés de formule I dans laquelle Am représente le groupement B.
Le composé de formule II dans laquelle r représente éthyle, c'est-à-dire l'oxo-3 pyrrolidine-1 carboxylate d'éthyle, est un produit connu ayant été publié par exemple dans «J. Am. Chem. Soc.», 84, 630 (1962). Les autres composés de formule II peuvent être obtenus suivant la même méthode que celle décrite dans cette référence.
Quant aux cêtones de formule III, il s'agit, pour la plupart, de produits connus ou de produits pouvant être préparés par des méthodes connues.
Par exemple, l'octyne-1 one-3 a été décrite dans « Agr. Biol. Chem.», 1969, 33 (9), pp. 1264-1269, l'octène-1 one-3 dans «J. Org. Chem.», 22, pp. 92-93 (1957), la méthylvinylcétone dans «J. Soc. Chem. Ind.», 29, p. 1037 (1910) et la méthyléthynylcétone dans «J. Am. Chem. Soc.», 72, pp. 494-500 (1950). Les composés de formule I constituent de très intéressants produits intermédiaires de synthèse chimique.
Comme il a été décrit en détail ci-dessus, les composés de formule I dans laquelle Am représente le groupement A dans lequel Rj et R2 sont chacun hydrogène peuvent être utilisés avec grande facilité, par exemple pour l'obtention des autres dérivés d'acide pyrrole-1 carboxylique de l'invention, à savoir les autres composés de formule I dans laquelle Am représente le groupement A.
Ces autres dérivés d'acide pyrrole-1 carboxylique sont également des produits intermédiaires particulièrement avantageux puisqu'ils permettent par exemple, au moyen d'une simple hydrolyse comme décrit ci-dessus, d'obtenir les dérivés d'acide pyrrolidine-1 carboxylique de l'invention, à savoir les composés de formule I dans laquelle Am représente le groupement B.
Enfin, les dérivés d'acide pyrrolidine-1 carboxylique de formule I constituent également des produits intermédiaires très intéressants. Ces composés sont particulièrement utiles comme intermédiaires de synthèse dans le domaine des azaprostaglandines.
Cette application est tout à fait surprenante au vu des intermédiaires de synthèse décrits dans le brevet US N° 4003911 pour la préparation d'azaprostaglandines.
Ces intermédiaires de synthèse sont en fait des (p-phényl benzoyl)-l (carbométhoxyalkyl)-2 oxo-3 acétoxy-4 pyrrolidine-1, lesquels possèdent par conséquent une structure chimique complètement différente des composés de formule I, spécialement au niveau des radicaux fixés en positions 1, 2 et 4 de la Pyrrolidine.
Les exemples suivants, non limitatifs, illustrent la préparation des composés de l'invention:
Exemple 1:
Préparation du (pyrrolidinyl-1')-3 dihydro-2,5 pyrrole-1 carboxylate d'éthyle (Am = A avec Rj = R2=H)
On dissout 17,7 g (0,113 mol) d'oxo-3 pyrrolidine-1 carboxylate d'éthyle dans 50 ml de benzène anhydre et on ajoute 10 g (0,141 mol) de Pyrrolidine puis 0,1 g d'acide p-toluènesulfonique. On chauffe dans un appareil de Dean-Stark à la température de reflux du mélange, et ce pendant 12 h sous atmosphère d'azote, de manière à entraîner l'eau par distillation azéotropique. On évapore ensuite le benzène et on distille le résidu sous atmosphère d'azote.
De cette manière, on obtient 9,7 g de (pyrrolidinyl-1 ')-3 dihydro-2,5 pyrrole-1 carboxylate d'éthyle sous la forme d'un liquide que l'on conserve sous atmosphère d'azote, en congélateur.
Rendement: 41 %.
P.E.: 138°C sous 0,5 mm Hg.
Exemple 2:
Préparation de l'(oxo-3' butyl)-4 (pyrrolidinyl-1')-
3 dihydro-2,5 pyrrole-1 carboxylate d'éthyle (Am = A avec
R,=CH3-CO-CH2-CH2- et R2=H)
On ajoute goutte à goutte, à la température ambiante, 0,7 g (0,01 mol) de méthylvinylcétone fraîchement distillée en solution dans 20 ml d'éther à une solution de 2,1 g (0,01 mol) de (pyrrolidinyl-1 ')-3 dihydro-2,5 pyrrole-1 carboxylate d'éthyle dans 20 ml d'éther. On effectue la réaction sous atmosphère inerte (azote ou argon) et à l'abri de la lumière, et on agite le mélange pendant 6 h. On élimine ensuite l'éther sous vide.
De cette manière, on obtient l'(oxo-3' butyl)-4 (pyrrolidinyl-1 ')-3 dihydro-2,5 pyrrole-1 carboxylate d'éthyle à l'état brut.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
640 532
Exemple 3:
Préparation de l'(oxo-3' butylJ-4 oxo-3 pyrrolidine-1 carboxylate d'éthyle (Am = B avec Rt = CH3 — CO — CH2— CH2— et R2=H)
L'(oxo-3' butyl)-4 (pyrroIidinyl-l')-3 dihydro-2,5 pyrrole-1 carboxylate d'éthyle, obtenu à l'exemple précédent, est traité à l'état brut par 10 ml de tampon acétique préparé à partir de 1 mol d'acide acétique et de 1 mol d'acétate de sodium dissoutes dans 11 d'eau. Le traitement a lieu en agitant le mélange pendant 2 h à 20° C. On neutralise ensuite par addition de carbonate de sodium et on extrait avec du chlorure de méthylène. On sépare la phase organique, on la lave plusieurs fois avec de l'eau puis on la sèche sur du sulfate de sodium. On évapore le solvant sous pression réduite et on reprend le résidu par un mélange 10/1 d'acétate d'éthyle/hexane. On soumet cette solution à une Chromatographie sur colonne de gel de silice puis on évapore les solvants.
De cette manière, on obtient 1,07 g d'(oxo-3' butyl)-4 oxo-3 pyrrolidine-1 carboxylate d'éthyle sous la forme d'un produit huileux.
Rendement: 47%.
n2D°= 1,501.
Spectre d'absorption infrarouge (dans CC14) :
v max.: 1750 cm-1 (C=0 du cycle)
1710 cm-1 (C=0 de la chaîne latérale et de — COO—) Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans CDC13) : 8:1,3 ppm (t, CH3CH2)
O
II
2,2 ppm (s, CH3C)
2,7 ppm (m, CH2)
4,2 ppm (q, CH2CH3)
Chromatographie sur couche mince:
— plaque: Merck F 254
— solvant et éluant: acétate d'éthyle
— révélateur: UV et iode Rf = 0,5
Exemple 4:
Préparation de l'(oxo-3' octyl)-4 (pyrrolidinyl-1')-3
dihydro-2,5 pyrrole-1 carboxylate d'éthyle
(Am = A avec R1 = C5H1I — CO — CH2— et R2=H)
On ajoute goutte à goutte une solution de 1,26 g (0,01 mol) d'octène-1 one-3 dans 20 ml de benzène à une solution de 2,1 g (0,01 mol) de (pyrrolidinyl-1 ')-3 dihydro-2,5 pyrrole-1 carboxylate d'éthyle dans 20 ml de benzène en opérant sous atmosphère d'argon. On porte ensuite le mélange au reflux pendant 4 h et on évapore le solvant.
De cette manière, on obtient l'(oxo-3' octyl)-4 (pyrrolidinyl-1 ')-3 dihydro-2,5 pyrrole-1 carboxylate d'éthyle à l'état brut.
Exemple 5:
Préparation de l'(oxo-3' octylj-4 oxo-3 pyrrolidine-1 carboxylate d'éthyle (Am = B avec R/ — CsHjl — CO — CH2—CH2— et R2=H)
On hydrolyse, en 2 h, à la température ambiante et par addition de 10 ml du tampon acétique 1M décrit à l'exemple 3 précédent, l'(oxo-3' octyl-4(pyrrolidinyl-r)-3 dihydro-2,5 pyrrole-1 carboxylate d'éthyle obtenu sous forme brute à l'exemple précédent.
On neutralise ensuite par addition de carbonate de sodium et on extrait avec du chlorure de méthylène. On sépare la phase organique, on la lave plusieurs fois avec de l'eau puis on la sèche sur du sulfate de sodium. On évapore le solvant sous pression réduite et on reprend le résidu par un mélange 10/1 d'acétate d'éthyle/hexane. On soumet cette solution à une Chromatographie sur colonne de gel de silice et on élimine les solvants.
De cette manière, on obtient 1,16 g d'(oxo-3' octyl)-4 oxo-3 pyrrolidine-1 carboxylate d'éthyle sous la forme d'un produit huileux.
Rendement: 41%.
n2^ = 1,486.
Spectre d'absorption infrarouge (dans CC14) :
v max. : 1750 cm "1 (C = O du cycle)
1710 cm-1 (-C-O)
II
O
1670 cm -1 (C = O de la chaîne latérale)
Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans CDC13) : 8: 0,9 ppm (t, CH3)
1 à 2 ppm (m, CH2 de la chaîne latérale, CH2 du cycle,
CH3-CH2)
4,3 ppm (q, CH3-CH2 et N-CH2)
2.2 ppm (t, CH2CO)
Chromatographie sur couche mince:
— plaque: Merck F 254
— solvant et éluant: acétate d'éthyle
— révélateur: UV et iode Rf = 0,56
Exemple 6:
Préparation del'(oxo-3' octén-1' yl)-4 (pyrrolidinyl-1')-3 dihydro-2,5 pyrrole-1 carboxylate d'éthyle (Am = A avec Rj = CsHjj — CO — CH=CH— et R2 = H)
On ajoute peu à peu, et sous agitation, une solution de 1,24 g (0,01 mol) d'octyne-1 one-3 dans 20 ml d'éther à une solution de 2,1 g (0,01 mol) de (pyrrolidinyl-1 ')-3 dihydro-2,5 pyrrole-1 carboxylate d'éthyle dans 20 ml d'éther. La réaction est exothermique. On maintient l'agitation pendant 2 h. Après refroidissement de la solution éthérée vers — 5"C, le produit désiré cristallise. On essore le précipité et on le sèche. De cette manière, on obtient 1,9 g d'(oxo-3' octèn-1' yl)-4 (pyrrolidinyl-1 ')-3 dihydro-2,5 pyrrole-1 carboxylate d'éthyle.
Rendement: 57,5%.
P.F.: 118°C.
Spectre d'absorption infrarouge (dans CC14):
v max.: 1710 cm-1 (—O—C=0)
1670 cm ~1 (—C=O de la chaîne latérale)
1600 cm"1 (-C=C-)
Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans CDC13): 8: 0,9 ppm (t, CH3)
1,25 ppm (t, CH3CH2 et CH2 de la chaîne)
1,85 et 3,05 ppm (t, CH2 Pyrrolidine)
2.3 ppm (t, CH2CO)
4,1 ppm (q, COOCH2CH3)
5.4 ppm (d, C = C—H)
O
II
7,55 ppm (d, C=CH —C—)
Exemple 7:
Préparation du di(oxo-3' butyl)-2,4 (pyrrolidinyl-1')-3
dihydro-2,5 pyrrole-1 carboxylate d'éthyle
(Am = A avec RI = R2 = CH3—CO—CH2—CH2—)
On ajoute goutte à goutte, à température ambiante, une solution de 2,1 g (0,03 mol) de méthylvinylcétone dans 20 ml d'éther à une solution de 2,1 g (0,01 mol) de (pyrrolidinyl-l')-3 dihydro-2,5 pyrrole-1 carboxylate d'éthyle dans 20 ml d'éther, en opérant sous atmosphère d'azote et à l'abri de la lumière. On maintient l'agitation pendant 6 h. Après élimination du solvant, on reprend le résidu par un mélange d'éther éthylique/éther de pétrole dans lequel il cristallise. On sépare le précipité par filtration.
De cette manière, on obtient 1,5 g de di(oxo-3' butyl)-2,4 (pyrrolidinyl-l')-3 dihydro-2,5 pyrrole-1 carboxylate d'éthyle sous la forme d'un solide jaune pâle.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
640 532
6
Rendement: 43%.
P.F.: 109°C après recristallisation dans un mélange 95/5 d'éther éthylique/éther de pétrole.
Spectre d'absorption infrarouge (dans CC14) :
vmax.: 1710 cm-1 (O—C=0 et C=0)
1640 cm-1 (C=C)
Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans CDC13): 6:1,25 ppm (t, CH3CH2)
.1,8 ppm (m, CH2 cyclique et chaînes latérales)
2,15 ppm (s, CH3CO)
3,05 et 3,4 ppm (t, CH2 pyrrolidinique)
4,15 ppm (q, CH2—CH3)
Exemple 8:
Préparation du di(oxo-3' butyl)-2,4 oxo-3
pyrrolidine-1 carboxylate d'éthyle
(Am = Bavec R,=R2=CH3-CO-CH2-CH2-)
On hydrolyse 1,5 g de di(oxo-3' butyl)-2,4 (pyrrolidinyl-1 ')-3 dihydro-2,5 pyrrole-1 carboxylate d'éthyle obtenu à l'exemple précédent par chauffage au reflux, pendant 1 h, avec 10 ml du tampon acétique 1M décrit à l'exemple 3. On neutralise ensuite par addition de carbonate de sodium et on extrait avec du chlorure de méthylène. On lave la solution organique plusieurs fois avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate de sodium. Après élimination du solvant, on s reprend l'huile jaune obtenue par une petite quantité d'éther éthyli-que anhydre. On refroidit à 0°C et on filtre le précipité jaunâtre qui est ensuite recristallisé dans un mélange 95/5 d'éther éthylique/éther de pétrole.
De cette manière, on obtient 1,03 g de di(oxo-3' butyl)-2,4 oxo-3 io pyrrolidine-1 carboxylate d'éthyle.
Rendement: 83%.
P.F.: 104°C.
Spectre d'absorption dans l'infrarouge (film):
v max.: 1750 cm-1 (C=0, cycle)
15 1710 cm-1 (C=0 chaînes latérales et O—C=0)
Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans CDC13): 8: 1,3 ppm (t, CH3CH2)
1,35 ppm (m, CH2 chaînes latérales)
2,15 ppm (s, CH3CO)
20 2,4 ppm (t, NCH2)
4,2 ppm (t, NCH et CH2CH3)
r
Claims (16)
- 640 5322REVENDICATIONS1. Dérivés d'acides pyrrole-1 et Pyrrolidine-1 carboxyliques correspondant à la formule générale:5Am Ico2r dans laquelle R représente un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et Am représente un groupement: to-nVa =«■Nr„SouB- \,a dans lequel R] représente un radical oxo-3 alcoyliqueO OIl IIR,-C-CH,-CH,dans laquelle R représente un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on chauffe dans un solvant organique inerte à la température de reflux du mélange, un oxo-3 Pyrrolidine-1 carboxylate d'alkyle de formule générale:\n/\co2r15 dans laquelle R a la même signification que précédemment, et la Pyrrolidine en présence d'acide p-toluènesulfonique, ce qui fournit le composé désiré.
- 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que le solvant organique inerte est le benzène.20 13. Procédé de préparation de dérivés d'acide pyrrole-1 carboxy-lique correspondant à la formule générale:ou oxo-3 alcénylique R3 — C—CH = CH—et R2 représente hydrogène; ou Rj et R2, lorsqu'ils sont identiques, 25 représentent chacun hydrogène,
- R.o or„-CH2- OUR3 —C—CH = CH—,R3 représentant un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone à condition que lorsque Ri et R2 sont simultanément hydrogène, Am représente le groupement A.
- 2. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente éthyle.
- 3. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Am représente le groupement A dans lequel R représente éthyle et Rj et R2 sont chacun hydrogène.
- 4. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Am représente le groupement A dans lequel R représente éthyle, Rt représente le groupement A dans lequel R représente éthyle, R! représente oxo-3 butyle et R2 représente hydrogène.
- 5. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Am représente le groupement B dans lequel R représente éthyle, R! représente oxo-3 butyle et R2 représente hydrogène.
- 6. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Am représente le groupement A dans lequel R représente éthyle, Rt représente oxo-3 octyle et R2 représente hydrogène.
- 7. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Am représente le groupement B dans lequel R représente éthyle, représente oxo-3 octyle et R2 représente hydrogène.
- 8. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Am représente le groupement A dans lequel R représente éthyle, Rt représente oxo-3 octén-1 yle et R2 représente hydrogène.
- 9. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Am représente le groupement A dans lequel r représente éthyle et ri et r2 représentent chacun oxo-3 butyle.
- 10. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Am représente le groupement B dans lequel R représente éthyle et R! et R2 représentent chacun oxo-3 butyle.
- 11. Procédé de préparation de dérivés d'acide pyrrole-1 carboxy-lique correspondant à la formule générale:c02r dans laquelle R représente un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R! représente un radicalO OIl IIR3-C-CH2-CH2- ou R3 —C—CH=CH—,R2 représente hydrogène ou R! et R2 sont identiques et représentent chacun-Nn/Ico2r0o oR3-C-CH2-CH2 ou R3 —C—CH=CH—,R3 représentant un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on fait réagir une énamine de formule géné-45 raie:\n/co2r55 dans laquelle R a la même signification que précédemment, avec une quantité appropriée d'une cétone oxo-3 alcoylique ou oxo-3 alcénylique de formule générale:Oii r3—c r4dans laquelle R3 a la même signification que précédemment et R4 représente CH=CH2 ou CH=CH, la réaction ayant lieu dans un solvant organique inerte à une température comprise entre 10 et 65 100° C, ce qui fournit les énaminocétones ou énaminodicétones désirées.
- 14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que le solvant organique inerte est l'éther éthylique ou le benzène.3640 532
- 15. Procédé de préparation de dérivés d'acide pyrrolidine-1 carboxylique correspondant à la formule générale:dans laquelle R représente un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R, représente un radicalVO-CH, - ou R,OII-c—ch = ch-\n/nrR2 représente hydrogène ou R, et R2 sont identiques et représentent chacunOOco2r dans laquelle R représente un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R! représente un radicalOOR3 représentant un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 15.
- 20. Dérivés selon la revendication 19, dans, laquelle R représente éthyle, pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 15.R3-C-CH2-CH2- ou R3 —C—CH = CH —,R2 représente hydrogène ou R! et R2 sont identiques et représentent chacunOOr3-c-ch2-ch2 ou r3-c-ch = ch-,R3 représentant un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on hydrolyse une énaminocétone ou énamino-dicétone de formule générale:25r,-O30
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