CH640533A5 - 2-brom-9,10-dihydroergosin, verfahren zu dessen herstellung sowie diese verbindung enthaltende arzneimittel. - Google Patents
2-brom-9,10-dihydroergosin, verfahren zu dessen herstellung sowie diese verbindung enthaltende arzneimittel. Download PDFInfo
- Publication number
- CH640533A5 CH640533A5 CH798979A CH798979A CH640533A5 CH 640533 A5 CH640533 A5 CH 640533A5 CH 798979 A CH798979 A CH 798979A CH 798979 A CH798979 A CH 798979A CH 640533 A5 CH640533 A5 CH 640533A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- acid
- bromo
- dihydroergosin
- effect
- blood pressure
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 24
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 19
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 6
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 6
- QHZUABXEBRGBLP-LKWYKXIFSA-N (6aR,9R,10aR)-N-[(2R,4R,9aS,9bR)-4-benzyl-9b-hydroxy-3,5-dioxo-2-propan-2-yl-3a,4,7,8,9,9a-hexahydrofuro[3,2-g]indolizin-2-yl]-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide (6aR,9R,10aR)-N-[(2R,4R,9aS,9bR)-9b-hydroxy-3,5-dioxo-2,4-di(propan-2-yl)-3a,4,7,8,9,9a-hexahydrofuro[3,2-g]indolizin-2-yl]-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide (6aR,10aR)-N-[(2S,4S,9bS)-9b-hydroxy-4-(2-methylpropyl)-3,5-dioxo-2-propan-2-yl-3a,4,7,8,9,9a-hexahydrofuro[3,2-g]indolizin-2-yl]-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)C4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)C(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C1=CC([C@H]2CC(CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@@]3(C(=O)C4[C@@H](C(N5CCCC5[C@@]4(O)O3)=O)CC(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@](C(C21)=O)(NC(=O)[C@H]1CN(C)[C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 QHZUABXEBRGBLP-LKWYKXIFSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 4
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 4
- NESVMZOPWPCFAU-ZPRCMDFASA-N ergosine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 NESVMZOPWPCFAU-ZPRCMDFASA-N 0.000 description 4
- ZXYJWXZEYMJKGE-NRUQAJJTSA-N ergosine methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 ZXYJWXZEYMJKGE-NRUQAJJTSA-N 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 4
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 4
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 3
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 3
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 3
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 3
- 230000010344 pupil dilation Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTLTUUJDCNTTSN-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;molecular bromine Chemical compound BrBr.C1COCCO1 DTLTUUJDCNTTSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N 0.000 description 2
- 229960004704 dihydroergotamine Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROBFUDYVXSDBQM-UHFFFAOYSA-N hydroxymalonic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)=O ROBFUDYVXSDBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- JIRHAGAOHOYLNO-UHFFFAOYSA-N (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)methanol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1OC1CCCC1 JIRHAGAOHOYLNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFENDNXGAFYKQO-VKHMYHEASA-N (S)-2-hydroxybutyric acid Chemical compound CC[C@H](O)C(O)=O AFENDNXGAFYKQO-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GJNCXCPHNRATIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromoazepan-2-one Chemical compound BrN1CCCCCC1=O GJNCXCPHNRATIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 2-bromoisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(Br)C(=O)C2=C1 MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNURPFVONZPVLA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Cl MNURPFVONZPVLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- VYWYYJYRVSBHJQ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 VYWYYJYRVSBHJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- VCCNKWWXYVWTLT-CYZBKYQRSA-N 7-[(2s,3r,4s,5s,6r)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-[(2s,3r,4r,5r,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C(OC1=C2)=CC(=O)C1=C(O)C=C2O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 VCCNKWWXYVWTLT-CYZBKYQRSA-N 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XWMMZDZUHSYSPU-UHFFFAOYSA-N Dihydroergosine Natural products C1=CC(C2CC(CN(C)C2C2)C(=O)NC3(C(=O)N4C(C(N5CCCC5C4(O)O3)=O)CC(C)C)C)=C3C2=CNC3=C1 XWMMZDZUHSYSPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NESVMZOPWPCFAU-UHFFFAOYSA-N Ergoclavinine Natural products C1=CC(C=2C(N(C)CC(C=2)C(=O)NC2(C(=O)N3C(C(N4CCCC4C3(O)O2)=O)CC(C)C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 NESVMZOPWPCFAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000000794 anti-serotonin Effects 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCS(O)(=O)=O QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- XWMMZDZUHSYSPU-ZADNKJPOSA-N dhesn Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)CC(C)C)C)=C3C2=CNC3=C1 XWMMZDZUHSYSPU-ZADNKJPOSA-N 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000001834 epinephrinelike Effects 0.000 description 1
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 229960001903 ergotamine tartrate Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical group CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N ortho-methoxybenzoic acid Natural products COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical compound OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001688 serotonin response Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/02—Ergot alkaloids of the cyclic peptide type
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind das neue 2-Brom-9,10-dihydroergosin, seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, ein Verfahren zu dessen Herstellung sowie Arzneimittel zur Behandlung von arterieller Hypertension, zerebralen Zirkulationsstörungen und
Migräne, die die neue Verbindung oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionsalz davon als mindestens eine Wirkstoffkomponente enthalten.
Das erfindungsgemässe 2-Brom-9,10-dihydroergosin weist 5 die folgende Formel auf co — nh
N CH
'ch, —ch ch, / 3
xch.
(i)
Die Verbindung der Formel I kann auch als physiologisch verträgliches Säureadditionssalz vorliegen.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel
I ist dadurch gekennzeichnet, dass 9,10-Dihydroergosin der Formel
CH3 NH •••• r 0
o
J
(ii)
selektiv in 2-Stellung bromiert wird.
Die selektive Bromierung wird z.B. mit Dioxandibromid, N-Bromverbindungen, wie N-Bromsuccinimid, N-Bromacet-amid, N-Bromphthalimid und N-Bromcaprolactam [für ähnliche Alkaloide ist dieses Bromieren in Troxler, F. und Hofmann, A., Helv. Chim. Acta, 40,2160 ( 1957) und in DE-OS 1 926 045 beschrieben] oder mit Pyrrolidon-(2)-hydrotri-bromid (DE-OS 2 752 532) durchgeführt.
Mit N-Bromverbindungen und mit Dioxan-dibromid werden niedrige Ausbeuten erzielt. Auch für die Alkaloide verwandter Struktur sind aus der Literatur Ausbeuten von nur 30 bis 38% bekannt [Schneider, H.R. et al., Experientia, 33,1412(1977)].
Das günstigste Bromieren wird durch Pyrrolidon-(2)-hydrotribromid ermöglicht. Der Reaktions verlauf ist besser, die Reaktionszeit ist sehr kurz und die Ausbeute beträgt über 50%.
Es sei bemerkt, dass sich beim erfindungsmässigen Bro-mierungsverfahren mit Pyrrolidon-(2)-hydrotribromid die Zugabe eines Radikalinitiators, die für das in der bereits erwähnten DE-OS 2 752 532 beschriebene Verfahren erforderlich ist, erübrigt.
Die Umsetzung wird gewöhnlich bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur in einem unter den Reak-
4s tionsbedingungen inerten Lösungsmittel und in einer inerten Atmosphäre durchgeführt. Auf 1 Mol 9,10-Dihydroergosin werden vorzugsweise 1 bis 1,7 Mol Pyrrolidon-(2)-hydrotri-bromid eingesetzt. Als Lösungsmittel können in der Reaktion cyclische Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Tetra-so hydropyran oder Chlorkohlenwasserstoffe, wie Chloroform oder Methylenchlorid eingesetzt werden.
Praktisch wird die Reaktion so durchgeführt, dass man die 9,10-Dihydroergosinlösung bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur in einer inerten Atmosphäre und unter 55 Rühren mit dem in demselben Lösungsmittel gelösten Bro-mierungsmittel, Pyrrolidon-(2)-hydrotribromid, versetzt. Die Umsetzung ist innerhalb weniger Minuten beendet. Das überschüssige Reagens kann durch Zugabe von Aceton und Ammoniumhydroxyd desaktiviert werden, so dass es bei der 60 Isolierung der erfindungsmässigen Verbindung nicht stört.
Der Ausgangsstoff 9,10-Dihydroergosin ist eine bekannte natürliche Verbindung, kann jedoch auch auf bekannte Weise durch Hydrogenierung von Ergosin synthetisiert werden. Die genannten Bromierungsmittel sind entweder 65 handelsübliche Reagenzien oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Da 2-Brom-9,10-dihydroergosin in Wasser nur schwer löslich und als solches für die therapeutische Verwendung
640533
4
ungeeignet ist, wird es bevorzugt in ein Säureadditionssalz mit einer physiologisch annehmbaren organischen oder anorganischen Säure überführt. Zu diesem Zweck können z.B. Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und ähnliche anorganische Säuren sowie nicht toxische organische Säuren, wie z.B. Essigsäure, Diäthylessigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Caprylsäure, Capronsäure, Acrylsäure, Ameisensäure, Propiolsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Sube-rinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Milchsäure, Mandelsäure, Butin-1,4-dionsäure, Hexin-1,6-dionsäure, Benzoesäure, Chlorbenzoesäure, Nitrobenzoesäure, Salicylsäure, Methylbenzoesäure, Dinitrobenzoesäure, Methoxybenzoesäure, Phtalsäure, Terephtalsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure. Chlorbenzolsulfonsäure, Xylolsulfonsäure, Phenylessig-säure, Phenylpropionsäure, Phenylbuttersäure, Naphtalin-1-sulfonsäure, Naphtalin-2-sulfonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Propansulfonsäure, Butansulfonsäure, a-Hydroxybuttersäure, Gly kolsäure, Tartronsäure, und andere ähnliche Säuren verwendet werden.
Das erfmdungsmässige 2-Brom-9,10-dihydroergosin und seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen die im folgenden beschriebenen pharmakologischen Eigenschaften. Die Verbindung weist eine starke biologische Wirkung auf, die bisher weder beschrieben noch für die Verbindungen dieses Typus bekannt worden ist.
1. Akute Toxizität
Die mittlere lethale Dosis LDso wurde an Mäusen beiderlei Geschlechts mit einem Körpergewicht von 18 bis 25 g bestimmt. 2-Brom-9,10-dihydroergosin-methansulfonat wurde intraperitoneal appliziert. Das Volumen der injizierten Lösung betrug 0,01 ml/g Körpergewicht. Es wurden jeweils 10 Mäuse verwendet. In der Tabelle 1 sind akute Toxizitäten von 2-Brom-9,10-dihydroergosin-methansulfonat, verglichen mit Ergosin, bei intraperitonealer Applikation nach 24 Stunden zusammengefasst.
Tabelle 1
Verbindung
LDso (mg/kg)
2-Brom-9,10-dihydroergosin-
409,0*
methansulfonat
Ergosin-methansulfonat
206,3(158,2-268,9)**
* ermittelt nach der Methode von Körber, G., Arch. exp. Path. Pharmakol., 162,480(1931).
** ermittelt nach der Methode von Litchfield, J. und Wilcoxon, F., J. Phar-macol. exp. Therap., 96,99 (1949).
Aus den obigen Ergebnissen geht hervor, dass das Ergosin-Derivat im Vergleich zum natürlichen Alkaloid Ergosin bei Mäusen weniger toxisch ist.
2. Wirkung auf den arteriellen Druck a) Wirkung auf den Blutdruck normotensiver narkotisierter Ratten mit intaktem Rückenmark
Wistar-Ratten wurden narkotisiert, die Arterie carotis communis wurde kanüliert und der Blutdruck mittels eines Mini-Transducers auf einem Dynograph (Typ Beckmann) registriert. Die Pulsfrequenz wurde auf demselben Dynograph mittels eines Kardiotachmeters registriert.
2-Brom-9,10-dihydroergosin-methansulfonat wurde mittels einer Apparatur zur langsamen Infusion (B. Melsungen) in Dosen von je 10,20,50,150,450,1500 und 4500 mcg/kg Körpergewicht intravenös in die Vena jugularis appliziert.
2-Brom-9,10-dihydroergosin-metahnsulfonat bewirkt in Dosen von 150,450, 1500 und 4500 mcg/kg Körpergewicht eine langzeitige, mehr als 60 Minuten dauernde arterielle Blutdrucksenkung (bei systolischem Blutdruck um 6 bis 20%, bei diastolischem Blutdruck um 12 bis 30%).
b) Wirkung auf den Blutdruck hypotensiver narkotisierter Spinalratten
Wistar-Ratten in Urethannarkose wurden spinalisiert (das Rückenmark wurde im Bereich des zweiten Halswirbels durchgetrennt) und auf einen Apparat für künstliche Atmung (B. Nelsungen) angeschlossen. Durch diesen Eingriff wurde die zentrale Blutdruckregulierung ausgeschaltet. Bei den Tieren kam es zu einer Blutdrucksenkung von etwa 50 mm Hg. Dieser Versuch diente zur Ermittlung, ob die untersuchte Verbindung eine unmittelbare Wirkung auf die glatte Muskulatur der Blutgefässe besitzt.
Die Ergebnisse der Versuche haben bewiesen, dass 2-Brom-9,10-dihydroergosin-methansulfonat auf die Blutdrucksenkung lediglich in intravenösen Dosen von 450 mcg/kg Körpergewicht so wirkt, dass es einen Anstieg in der Richtung des normalen Blutdrucks bewirkt. Somit besitzt die Verbindung eine dem Dihydroergotamin und Dihydroer-gotoxin ähnliche, d.h. vasokonstriktorische Wirkung bzw. sie bewirkt die Kontraktion der glatten Muskulatur der Blutgefässe [Rothlin, E. und Cerletti, A., Verh. Dtsch. Ges. Kreislaufforsch., 15,158 (1949)].
c) Wirkung auf die Herzfrequenz bei narkotisierten Ratten mit intaktem Rückenmark und bei Spinalratten
Bei Versuchen mit normotensiven narkotisierten Ratten mit intaktem Rückenmark und Spinalratten bewirkt 2-Brom-9,10-dihydroergosin in aktiven Dosen eine Bradykardie. Diese Wirkung wurde auf bei Dihydroergotoxin und bei anderen bekannten Derivaten von Ergotalkaloiden festgestellt [Rothlin, E., Wien Klin. Wschr., 62, 893 (1950)].
d) Wirkung auf den Blutdruck bei spontan hypertensiven Ratten (SHP)
In diesem Versuch wurden Gruppen von je 10 spontan hypertensiven Okamoto Aoki F33-Ratten beiderlei Geschlechts mit einem Körpergewicht von 200-250 g verwendet. 2-Brom-9,10-dihydroergosin-methansulfonat in einer Dosis von 50 mcg/kg Körpergewicht bzw. Ergosin-methansulfonat in einer Dosis von 150 mcg/kg Körpergewicht wurden jeden zweiten Tag intaperitoneal appliziert und der systolische Blutdruck mit der plethysmographischen Methode am Rattenschwanz ermittelt [Okamoto, K. und Aoki, I., Jap. Circulât. J., 27,282 (1963)].
Die Ergebnisse der Versuche sind in der Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2
Verbindung
Systolischer Blutdruck in mm Hg am vor 2. 4. 6. 8. 10. Tag Versuchsbeginn
2-Brom-9,10-dihydroer-
181
160 148 137 141
140
gosin-methansulfonat
Ergosin-methansulfonat
188
183 178 176 175
177
Die Versuchsergebnisse zeigen, dass 2-Brom-9,10-dihydro-ergosin-methansulfonat allmählich eine Senkung des systolischen Blutdrucks bewirkt. Ergosin-methansulfonat besass keine Wirkung auf den systolischen Blutdruck bei spontan hypertensiven Ratten.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
640533
2. Wirkung auf adrenergische Rezeptoren a) Wirkung auf die Adrenalin-Hypertension bei narkotisierten Ratten
Bei Wistar-Ratten, die mit Urethan narkotisiert und für die Blutdruckregistrierung nach der blutigen Methode [Condon, N.E., Brit. J. Pharmacol., 6,19 (1951)] präpariert wurden, wurde im Kontrollteil des Versuchs durch intravenöse Applikation von Adrenalin in einer Dosis von 10 mcg/kg Körpergewicht zuerst zweimal ein kurzdauernder Blutdruckanstieg bewirkt. Danach wurde in Dosen von je 50,150,450, 1500 und 4500 mcg/kg Körpergewicht 2-Brom-9,10-dihydroer-gosin-methansulfonat infundiert und nach 5 Minuten erneut Adrenalin in gleicher Dosis wie im Kontrollteil des Versuchs appliziert.
Durch die erfmdungsmässige Verbindung wurde die adre-nalinpressorische Antwort nur bei einer Dosis von 450 mcg/kg Körpergewicht deutlich blockiert. In einer Dosis von 1500 mcg/kg Körpergewicht bewirkt 2-Brom-9,10-dihy-droergosin-methansulfonat eine Inversion des adrenalinpres-sorischen Effektes. Aus den Versuchen geht hervor, dass diese Verbindung die Adrenalin wirkung auf den Blutdruck etwa gleich stark wie Dihydroergotoxin bzw. Dihydroergotamin inhibiert. Diese Wirkung ist wahrscheinlich die Folge des kompetitiven Antagonismus zwischen 2-Brom-9,10-di-hydroergosin und Adrenalin gegen a-adrenergische Rezeptoren [Bircher, R. und Cerletti, A., Helv. med. Acta, 16,
Suppl. 22 (1949)].
b) Wirkung auf die durch Adrenalin bewirkte Zunahme der Kontraktionskraft des Herzens «in situ»
Bei mit Urethan narkotisierten Wistar-Ratten, die für das Registrieren der Kontraktionskraft des Herzens «in situ» (Polygraph Beckmann) über einen Mini-Transducer präpariert wurden, wurde im Kontrollteil des Vesuchs zunächst zweimal Adrenalin in einer Dosis von 10 mcg/kg Körpergewicht appliziert und dadurch eine kurzdauernde Zunahme der Kontraktionskraft des Herzens (positive inotrope Wirkung) bewirkt; anschliessend wurde in einer Dosis von 1 mg/kg Körpergewicht 2-Brom-9,l 0-dihydroergosin-methansulfonat infundiert. Nach 30 Minuten wurde erneut Adrenalin in gleicher Dosis wie im Kontrollteil des Versuchs appliziert. Durch 2-Brom-9,10-dihydroergosin-methansul-fonat in der obigen Dosis wurde die durch Adrenalin bewirkte Zunahme der Kontraktionskraft des Herzens deutlich blockiert.
c) Wirkung auf die durch Adrenalin bewirkte Kontraktion der Vesicula seminalis bei Meerschweinchen «in vitro»
Die blockierende Wirkung von 2-Brom-9,10-dihydroer-gosin auf die a-Rezeptoren wurde durch die Untersuchung der Wirkung der obigen Substanz auf die durch Adrenalin bewirkte Kontraktion der Samenblase bei Meerschweinchen «in vitro» nach der Methode von Burger [Burger, J., Helv. Physiol. Acta, 3, 117 (1945)] ermittelt. Die Konzentration von 2-Brom-9,10-dihydroergosin, wodurch eine 50%ige Inhibierung des Agonisten-Effekts (IDso) bewirkt wurde, wurde graphisch ermittelt. IDso beträgt 23,80 ng/ml; das bedeutet, dass sie im Vergleich zu Dihydroergotoxin (IDso = 2,20 ng/ml) als a-Blocker an dem obigen isolierten Organ etwa zehnmal schwächer ist.
d) Wirkung auf den dilatierenden Pupillenmuskel bei der Maus
Die Wirkung von 2-Brom-9,10-dihydroergosin auf a-adrenergische Rezeptoren des dilatierenden glatten Pupillenmuskels bei der Maus wurde durch die Messung der Pupil-lengrösse mittels einer monokulären Messlupe nach der modifizierten Polewkaschen Methode [Polewka, N. Arch. J.
Exper. Path. Pharmakol, 168,307 (1932)] 15,30 und 60 Minuten nach der i.v. Applikation der Substanz in Dosen von je 0,5 mg/kg und 5,0 mg/kg Körpergewicht ermittelt. Es wurden je 10 Mäuse verwendet.
s Die Ergebnisse der Versuche sind in der Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3
Pupillenerweiterung in % gegenüber der 10 Kontrolle (Dosis 5 mg/kg)
Verbindung nach 15 Min. nach 30 Min. nach 60 Min.
56,4
41,8
18,2
115,6
110,5
39,7
27,1
9,3
2,6
20 Aus den Ergebnissen in der Tabelle 3 geht hervor, dass 2-Brom-9,10-dihydroergosin gegenüber Dihydroergotoxin eine stärkere, gegenüber Ergotamin jedoch eine schwächere Pupillenerweiterung bewirkt. Das bedeutet, dass seine a-ago-nistische Wirkung schwächer ist als die des Ergotamins.
25
4. Wirkung auf 5-HT-Rezeptoren a) Antiserotonin-Wirkung von 2-Brom-9,10-dihydro-ergosin
Die Versuche wurden mit Spinalraten in Urethannarkose 30 durchgeführt. Der Blutdruck in der kanülierten Arteria carotis communis wurde über einen Mini-Transducer auf einem Dynograph, Typ Beckmann, registriert. Serotonin wurde in einer Dosis von 100 mcg/kg Körpergewicht intravenös appliziert. 2-Brom-9,10-dihydroergosin-methansul-3s fonat wurde in Dosen von je 450 und 1500 mcg/kg intravenös appliziert. Die pressorische Serotoninantwort wurde 5 Minuten nach der Applikation von 2-Brom-9,10-dihydro-ergosin-methansulfonat (450 mcg/kg Körpergewicht) inhibiert, und zwar der systolische Blutdruck um etwa 35%, der 40 diastolische Blutdruck um etwa 56%. 15 Minuten nach der Applikation der erfindungsmässigen Verbindung trat eine noch deutlichere Inhibition des Serotonin-Effektes auf.
2-Brom-9,10-dihydroergosin in einer Dosis von 1500 mcg/kg bewirkt, ähnlich wie Ergotamin, eine Inversion 45 des pressorischen Serotonin-Effektes bzw. -Antwort [Var-gaftig, B. und Lefort, Jean, Europ. J. Pharmacol., 25,216 (1974)].
Aufgrund der beschriebenen pharmakologischen Eigenschaften wurde festgestellt, dass 2-Brom-9,10-dihydroergosin so - eine hypotensive Wirkung aufweist, wie aus den Versuchen mit normotensiven und mit spontan hypertensiven Ratten ersichtlich ist,
- den durch Adrenalin und Serotonin (5-HT) bewirkten Blutdruckanstieg deutlich inhibiert,
55 - eine inhibitorische Wirkung auf die durch Adrenalin bewirkte Kontraktionskraft des Herzens (positive inotrope Wirkung) und auf die Herz-Frequenz (negative chronotrope Wirkung) aufweist,
- eine stimulierende Wirkung auf den dilatierenden Pupil-60 lenmuskel bei der Maus aufweist.
Aufgrund dieser Eigenschaften kann 2-Brom-9,l0-dihy-droergosin zur Behandlung von arterieller Hypertension, zerebralen Zirkulationsstörungen und Migräne verwendet werden.
65 2-Brom-9,10-dihydroergosin in Form seiner physiologisch verträglichen Säureadditionssalze wird als Arzneimittel zur enteralen und parenteralen Anwendung eingesetzt. Zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen können die
2-Brom-9,10,dihydroer-gosin-methansulfonat 15 Ergotamintartrat Dihydroergotoxin-methan-sulfonat
640533
6
üblichen anorganischen bzw. organischen Hilfsstoffe zugesetzt werden. Für Tabletten und Dragées werden z.B. Laktose, Stärke, Talk, Stearate udgl., für Lösungen und Suspension z.B. Wasser, Alkohole, Glyzerin, pflanzliche Öle udgl., für Suppositorien z.B. natürliche Öle und Wachse zugesetzt. Die Zubereitungen können ferner geeignete Konservierungsmittel, Stabilisatoren, oberflächenaktive Stoffe, Löslichkeits-vermittler, Süssstoffe sowie Farbstoffe enthalten.
Eine geeignete Dosis für 2-Brom-9,10-dihydroergosin in Form seiner physiologisch verträglichen Säureadditionssalze beträgt z.B. 0,01-0,03 mg/kg Körpergewicht/Tag i.v. bzw. 0,1-0,5 mg/kg Körpergewicht/Tag p.o., auf reines 2-Brom-9,10-dihydroergosin berechnet.
Beispiel 1
Eine Lösung von 8,84 g (16 mMol) 9,10-Dihydroergosin in 177 ml Dioxan wird unter Rühren in einer inerten Atmosphäre mit einer Lösung von 3,26 g (18,3 mMol) N-Bromsuc-cinimid in 60 ml Dioxan versetzt. Man lässt 100 Minuten bei 60°C reagieren. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wird im Scheidetrichter zwischen 186 ml einer wässrigen 2 n Natriumcarbonatlösung und 300 ml Methylenchlorid verteilt. Die wässrige Phase wird noch dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlorid-Extrakte werden vereinigt und im Vakuum getrocknet. Der Rückstand (9,91 g) wird in 50 ml Methylenchlorid, welches 0,2% Äthanol enthält, gelöst und in einer mit 1000 g neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität II bis III nach Brockmann) gefüllten Säule chromatographiert. Es wird nach der Methode der Gradientenelution mit 2,51 Methylchlorid, das zu Beginn 0,2% und zum Ende 1% Äthanol enthält, eluiert. Die Fraktionen, die 2-Brom-9,l 0-dihydro-ergosin enthalten, werden im Vakuum getrocknet. Die trok-kene Substanz wird aus Chloroform umkristallisiert. Es werden 3,70 g (36,8% d.Th.) reines kristallinisches 2-Brom-9,10-dihydroergosin erhalten. Smp. 186-188°C (Zers.), spez. Drehung [ctf = -39,8° (c = 1, CHsOH).
Elementaranalyse für CsoHssNsOsBr (628,56):
Gef.: C 57,41; H 6,02; N 11,12; Br 12,70%
Ber.: C 57,32; H 6,09; N 11,14; Br 12,71%
Beispiel 2
Eine Lösung von 5,50 g (10 mMol) 9,10-Dihydroergosin in 200 ml Dioxan wird unter Rühren in einer inerten Atmosphäre und bei Zimmertemperatur mit einer Lösung von 6,94 g (14 mMol) Pyrrolidon-(2)-hydrotribromid in 1500 ml Dioxan versetzt. Die Reaktion ist innerhalb 5 Minuten beendet. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 500 ml Aceton und 20 ml conc. Ammoniumhydroxyd versetzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wird durch Verteilen zwischen einer wässrigen und einer organischen Phase und Säulenchromatographie, analog wie im Beispiel 1) gereinigt. Nach Umkristallisation aus Chloroform werden 3,30 g (52,5% d.Th.) kristallinisches 2-Brom-9,10-dihydroergosin erhalten. Die Substanz besitzt die gleichen Eigenschaften wie im Beispiel 1.
Beispiel 3
Die Lösung von 2,0 g (3,18 mMol) 2-Brom-9,10-dihydro-ergosin in 20 ml Äthanol, das 0,2 ml (3,82 mMol) Methansul-fonsäure enthält, wird unter Rühren langsam in 300 ml abs. Diäthyläther gegossen. Nach Filtration und Trocknung der
Substanz werden 1,95 g (84% d.Th.) 2-Brom-9,10-dihydro-ergosinmethansulfonat, welches in Wasser gut löslich ist, erhalten. Smp. 185°C (Zers.).
Elementaranalyse für Cai^NsOsBrS (820,78):
Gef.: C 51,43; H 5,82; N 9,59; Br 11,00%
Ber.: C 51,38; H 5,84; N 9,66; Br 11,03%
Beispiel 4
Tabletten
Zusammensetzung mg/Tablette
2-Brom-9,10-dihydroergosin-methansulfonat 20 Laktose 230
Stärke 25
Talk 13
Traganth 10
Magnesiumstearat 2
zusammen
300 mg
Der Wirkstoff wird nach Standardmethoden mit den
übrigen Bestandteilen vermischt, granuliert und zu Tabletten verpresst.
Beispiel 5
Kapseln
Zusammensetzung mg/Kapsel
2-Brom-9,
20
10-dihydroergosin-methansulfonat
Laktose
280
zusammen
300 g
Der Wirkstoff wird nach Standardmethoden mit Laktose vermischt und in Kapseln abgefüllt.
Beispiel 6
Injektionslösung
Zusammensetzung
Gewicht in mg
2-Brom-9,
1,00
10-dihydroergosin-methansulfonat
Natriumcarboxymethylcellulose
1,50
Polyvinylpyrrolidon
5,50
Lecithin
3,20
Benzylalkohol
0,01
Puffer q.s.
bidestilliertes Wasser ad 1 ml zusammen
1ml
Die Lösung wird mit Standardmethoden hergestellt, sterilisiert und in Ampullen abgefüllt.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
B
Claims (3)
1. 2-Brom-9,10-dihydroergosin der Formel
PATENTANSPRÜCHE
und seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
2-Brom-9,l O-dihydroergosin der Formel
ch, ch ^ 3 ch3
(I)
oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz davon enthält.
2. Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-9,10-dihydroergosin der Formel
"ch2-ch ^
ch3 (i)
ch,
und seiner physiologisch verträglichen Säureadditionssalze,
3. Arzneimittel zur Behandlung der arteriellen Hyperten-
dadurch gekennzeichnet, dass 9,10-Dihydroergosin selektiv 45 sion, zerebralen Zirkulationsstörungen und Migräne, in 2-Stellung bromiert wird und dass man die erhaltene Ver- dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoffkomponente bindung gegebenenfalls in ein entsprechendes phsiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
3
640533
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU2097/78A YU40046B (en) | 1978-09-04 | 1978-09-04 | Process for preparing 2-bromo-9,10-dihydroergosine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH640533A5 true CH640533A5 (de) | 1984-01-13 |
Family
ID=25556834
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH798979A CH640533A5 (de) | 1978-09-04 | 1979-09-04 | 2-brom-9,10-dihydroergosin, verfahren zu dessen herstellung sowie diese verbindung enthaltende arzneimittel. |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5535094A (de) |
| CH (1) | CH640533A5 (de) |
| DE (1) | DE2935685C2 (de) |
| FR (1) | FR2434813B3 (de) |
| GB (1) | GB2030567B (de) |
| YU (1) | YU40046B (de) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH649300A5 (de) * | 1981-08-07 | 1985-05-15 | Sandoz Ag | Ergopeptinderivate, ihre herstellung und verwendung. |
| DE3340025C2 (de) * | 1983-11-03 | 1986-01-09 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-8-ergolinyl-Verbindungen |
| GB2173189B (en) * | 1985-02-21 | 1988-04-27 | Maruko Pharmaceutical Co | Ergoline derivatives and salts thereof and pharmaceutical compositions thereof |
-
1978
- 1978-09-04 YU YU2097/78A patent/YU40046B/xx unknown
-
1979
- 1979-09-03 FR FR7922025A patent/FR2434813B3/fr not_active Expired
- 1979-09-04 GB GB7930602A patent/GB2030567B/en not_active Expired
- 1979-09-04 JP JP11247779A patent/JPS5535094A/ja active Granted
- 1979-09-04 DE DE2935685A patent/DE2935685C2/de not_active Expired
- 1979-09-04 CH CH798979A patent/CH640533A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU40046B (en) | 1985-06-30 |
| DE2935685C2 (de) | 1982-12-09 |
| FR2434813A1 (de) | 1980-03-28 |
| GB2030567B (en) | 1982-12-08 |
| DE2935685A1 (de) | 1980-03-06 |
| YU209778A (en) | 1983-02-28 |
| GB2030567A (en) | 1980-04-10 |
| FR2434813B3 (de) | 1982-02-19 |
| JPS5535094A (en) | 1980-03-11 |
| JPS5623996B2 (de) | 1981-06-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3348331C2 (de) | ||
| DE1926045C3 (de) | 2-Brom-oc-ergokryptin | |
| DE3429830A1 (de) | Automatische carbonsaeure- und sulfonsaeureester oder -amide | |
| DE69017434T2 (de) | Immunosuppressant und verfahren zu seiner herstellung. | |
| DD201139A5 (de) | Verfahren zur herstellung von (-)-n-methyl-3-(2-methylphenoxy)-3-phenylpropylamin und seinen pharmazeutisch unbedenklichen salzen | |
| EP0001115A2 (de) | 2-Bromergosin und seine Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Heilmittel | |
| DE2124640C2 (de) | 1-Methyl-9,10-dihydrolysergyl-omega-nitro-L-argininol sowie seine Salze und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| EP0086416A2 (de) | Corynanthein-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE2935685C2 (de) | 2-Brom-9,10-dihydroergosin und seine Säureadditonssalze, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindung enthaltende Arzneimittel | |
| AT391320B (de) | Piperazincarbonsaeure, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE3026271C2 (de) | ||
| EP0155903A1 (de) | Indolophenanthridine, ihre Herstellung und Verwendung | |
| DE2727144A1 (de) | Arzneimittel auf der grundlage von chinolinderivaten | |
| DE2113866A1 (de) | Neue Indolderivate,Verfahren zu deren Herstellung und eine,diese Verbindungen enthaltende therapeutische Zusammensetzung | |
| CH641185A5 (de) | Saeureadditionssalze rechtsdrehender ergot-alkaloide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel. | |
| EP1270576B1 (de) | 3-Phenyl-3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonan-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| EP0665014A1 (de) | 3-Benzoyl-3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonan-Verbindungen mit anti-arrhythmischer Wirkung | |
| DE2935684A1 (de) | 2-bromergosinin und seine saeureadditionssalze, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel | |
| DE2436721A1 (de) | 2,2-disubstituierte benzodioxol- aether | |
| DE1543838C (de) | Basisch substituierte 1,3-Dioxolan-5-on- bzw. l,3-Oxathiolan-5-on-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Spasmolytica | |
| DE102004002885B4 (de) | Neue medizinisch einsetzbare Pyrrolalkaloide: Verfahren zu ihrer Isolierung, Synthese, sie enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung | |
| DE2701417A1 (de) | Pharmazeutische zubereitungen enthaltend sandwicin, isosandwicin oder neue derivate davon, diese neuen derivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2708042A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 9,10- dihydroergosin und seinen physiologisch vertraeglichen saeureadditionssalzen sowie ihre verwendung als arzneimittel | |
| DE3417859A1 (de) | Therapeutische zubereitung zur behandlung des parkinsonismus | |
| DE2807642A1 (de) | Neue pentacyclische alkaloidderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
| PL | Patent ceased |