CH640826A5 - L-gamma-glutamyl-3-carboxy-4-hydroxyanilid und dessen salze, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung zur bestimmung der aktivitaet von gamma-glutamyltranspeptidase. - Google Patents

L-gamma-glutamyl-3-carboxy-4-hydroxyanilid und dessen salze, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung zur bestimmung der aktivitaet von gamma-glutamyltranspeptidase. Download PDF

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CH640826A5 CH477579A CH477579A CH640826A5 CH 640826 A5 CH640826 A5 CH 640826A5 CH 477579 A CH477579 A CH 477579A CH 477579 A CH477579 A CH 477579A CH 640826 A5 CH640826 A5 CH 640826A5
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carboxy
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hydroxyanilide
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Katsumasa Kuroiwa
Katsuyuki Takabayashi
Norimasa Takizawa
Kazuyo Hagihara
Tadami Akatsuka
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Nitto Boseki Co Ltd
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Description

Die Erfindung betrifft die neue Verbindung L-y-Gluta-myl-3-carboxy-4-hydroxyanilid, Säureadditionssalze davon oder Alkali- oder Aminsalze dieser Verbindung, eine Verwendung dieser neuen Verbindung oder eines Salzes davon, sowie ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung oder eines Salzes davon.
Es ist bekannt, dass y-Glutamyltranspeptidase (nachfolgend kurz mit y-GTP bezeichnet) ein Enzym ist, welches in der Lage ist, y-Glutamylpeptid zu hydrolysieren und die y-Glutamylreste in andere Peptide, Aminosäuren und dergleichen zu überführen. Dieses Enzym ist im lebenden Gewebe und im Blutserum vorhanden. Der y-GTP-Gehalt im Serum eines Patienten verändert sich merklich bei einer Reihe von Erkrankungen.
Der y-GTP-Gehalt ist bei einem Patienten, der an chol-angiolitischer Hepatitis, obstruktiver Gelbsucht oder primären oder metastatischen Hepatomen leidet, in dessen Serum sehr hoch. Chronische Hepatitis erhöht den Serum-Y--GTP-Gehalt im akuten Stadium, während der Gehalt auf einem niedrigen Nieveau bleibt, wenn die Krankheit im inaktiven Stadium ist. Im algemeinen sind die Veränderungen im Serum-y-GTP-Gehalt spezifisch für chronische Lebererkrankungen und daher von diagnostischer Bedeutung. Die Bestimmimg der Aktivität von Serum-y-GTP ist deshalb für die Diagnose der vorerwähnten Krankheiten, und für die Erkennung der Krankheitsbedingungen unabdingbar.
Für die Bestimmung der y-GTP-Aktivität sind verschiedene Methoden vorgeschlagen worden, bei denen synthetische Substrate verwendet werden und man die gebildeten Aminverbindungen dann bestimmt. Alle diese Methoden haben Vor- und Nachteile und es besteht ein Bedürfnis nach einem neuen synthetischen Substrat. Zum Beispiel verwendet man bei einem der bekannten Methoden y-Glutamyl-a--naphthylamid als Substrat und das gebildete a-Naphthyl-amin wird dann kolorimetrisch nach der Umwandlung in ein Diazoniumsalz bestimmt (Clinica Chimica Acta, Band 7, 755 [1962]). Dieses Verfahren ist jedoch wenig geeignet in der Praxis, weil Naphthylamin karzinogen ist und weil das Verfahren kompliziert und zeitraubend ist. Bei einem anderen Verfahren verwendet man y-Glutamyl-p-nitroanilid als Substrat und bestimmt dann p-Nitroanilin, das gelb ist und aus dem Substrat gebildet wird, kolorimetrisch (Clinica Chimica Acta, Band 21 [1975]). Bei diesem Verfahren ist ein genauer Blindtest für jede Serumprobe erforderlich, um den Einfluss von Serumbestandteilen zu vermeiden, und die Ergebnisse dieser Versuche sind ungeau. Die kolorimetrische Bestimmung von p-Nitroanilinzinnamal-dehyd ist problematisch, weil die Empflindlichkeit der Farbentwicklung in erheblichem Masse durch die Temperatur beeinflusst wird, und daher eine nicht ausreichende Repro-5 duzierbarkeit vorliegt. Bei einem anderen Verfahren wird p-Nitroanilin diazotiert und dann mit 3,5-Xylenol kondensiert und die dabei entstehende rote Farbe wird kolorimetrisch bestimmt (Japanische Offenlegungsschrift [«Kokai»] 32 092/78). Dieses Verfahren ist nicht einfach genug, weil io zahlreiche Stufen bei der Behandlung von p-Nitroanilin erforderlich sind. Kürzlich wurde versucht, die y-GTP-Aktivität zu bestimmten unter Verwendung von y-Glutamyl-p--dimethylaminoanilid als Substrat, worauf man dann das gebildete p-Dimethylaminoanilin nach der Farbentwicklung mit 15 einem Pentacyanoeisenkomplex kolorimetrisch bestimmte (Japanische Offenlegungsschrift [«Kokai»] 146 693/77). Dieses Verfahren hat aber den Nachteil, dass die Lagerbeständigkeit der Farbentwicklerlösung aufgrund ihrer nicht ausreichenden Stabilität nur einige Tage beträgt, und die Menge an in dem Abwasser abgegebenen Cyan umweltverschmutzend ist. Ausserdem haben alle die vorerwähnten Substrate nur eine schlechte Löslichkeit in Wasser und daher muss man löslich machende Mittel, wie oberflächenaktive Mittel, organische Lösungsmittel und dergleichen, die nicht leicht kontrollierbar sind, anwenden. Selbst bei Verwendung eines solchen Mittels reicht die Konzentration jedoch häufig nicht für die Umsetzung aus.
Eine Aufgabe der Erfindung ist es, ein Substrat für die Verwendung bei der Bestimmung von y-GTP-Aktivität zu zeigen, das eine ausreichende Löslichkeit in Wasser aufweist, und Eigenschaften hat, welche die Schwierigkeiten bei den Produkten des Standes der Technik hinsichtlich der Anwendbarkeit, Sicherheit, Genauigkeit, Reproduzierbarkeit, Einfachheit, Stabilität und Umweltverschmutzung nicht aufweist.
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Bestimmung der y-GTP-Aktivität unter Verwendung des Substrates zu zeigen. Schliesslich betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung eines solchen Substrates.
Die üblichen Verfahren für die Bestimmung von y-GTP--Aktivitäten haben Nachteile und die Erfindung betrifft Verbesserungen dieser Verfahren. Als Ergebnis wurde ein neues Substrat mit ausgezeichneten Eigenschaften gefunden, und die vorliegende Erfindung betrifft dieses neue Substrat.
Die Erfindung betrifft L-y-Glutamyl-3-carboxy-4-hy-droxyanilid der allgemeinen Formel (I),
H2N\
/GH. - CK- - CH_ - CONH HOC ^ d
II
0
dessen Säureadditionssalze oder Alkali- oder Aminsalze. Diese Verbindung ist für Tests für die y-GTP-Aktivität ein geeignetes Substrat. Wie aus der vorhergehenden Beschreibung hervorgeht, liegt die Verwendung der erfindungsge-mässen Verbindung auf dem Gebiet der Bestimmung von y-GTP-Aktivität. Bei der Durchführung der Bestimmungs-method'e wird das erfindungsgemässe Substrat vorzugsweise mit y-GTP eines Serums in einer Pufferlösung vom pH 7,5 bis 9,5 umgesetzt und das 3-Carboxy-4-hydroxyanilin, das sich bei dieser Umsetzung bildet, wird mit einem geeigneten Kuppler oxydativ kondensiert unter Ausbildung einer gefärbten Substanz, welche dann zur Bestimmimg der y-GTP-Aktivität des Serums kolorimetrisch bestimmt wird.
Geeignete Kuppler zur Entwicklung der Farbe im sauren Gebiet sind Anilinverbindungen, wie z.B. N,N-Diäthyl-anilin, und für die Entwicklung im alkalischen Gebiet Phe-
25
30
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50
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.COOH
O0H CD
3
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noi- und Naphtholverbindungen, wie beispielsweise 2,6-Xyle-nol und 2,5-Xylenol.
Das am meisten geeignete Oxidationsmittel für die vorerwähnte oxidative Kondensation ist Natriummetaperjodat, jedoch können auch verschiedene andere Verbindungen, wie Wasserstoffperoxid, Persulfate und dergleichen verwendet werden.
Die gefärbte Substanz, die durch oxidative Kondensation zwischen 3-Carboxy-4-hydroxyanilin und einem Kuppler gebildet wird, zeigt eine maximale Absorption in dem breiten Wellenbereich von 560 bis 770 nm, je nach der Art des Kupplers. Die Farbentwicklung ist sehr konstant und wird nur wenig durch Temperaturänderungen beeinflusst und ist deshalb für die Bestimmung der y-GTP-Aktivität geeignet.
Da L-y-Glutamyl-3-carboxy-4-hydroxyanilid hydrophile funktionelle Gruppen hat, ist diese Verbindung leicht in Wasser löslich, ohne dass löslichmachende Verbindungen, wie oberflächenaktive Mittel oder organische Lösungsmittel benötigt werden. Deshalb ist die Zubereitung der Reagenzien und das Messverfahren sehr leicht durchzuführen und das Substrat kann in einer für die Reaktion ausreichend hohen Konzentration verwendet werden. Dies sind die Hauptvorteile der Erfindung.
Ein weiteres Merkmal der Erfindung Gesteht darin, dass die Bestimmung der y-GTP-Aktivität kaum durch Verunreinigungen, die sich in dem von einem lebenden Körper entnommenen Proben befinden, beeinflusst wird. Dies liegt daran, dass die Untersuchungsmethode zweckmässig in einem Wellengebiet von mehr als 560 nm durchgeführt wird, im Gegensatz zu der L-y-Glutamyl-p-nitroanilid-Methode, bei der die Messung bei Wellenlängen von kleiner als 560 nm durchgeführt wird. Daher ist auch keine Blindprobe für jede Probe erforderlich und dies ermöglicht eine schnelle Bestimmung. Reduzierende Substanzen, wie Harnsäure und Ascorbinsäure in der Probe werden durch einen Überschuss des Oxidationsmittels zersetzt und haben daher keinen Ein-fluss auf die Genauigkeit der Messung.
Es ist ersichtlich, dass die erfindungsgemässe Verbindung bei ihrer Verwendung als Substrat bei der Bestimmung von y-GTP-Aktivität den üblichen Substraten weit überlegen ist. Wie aus dem später noch beschriebenen Bestimmungsbeispiel hervorgeht, besteht eine befriedigende Übereinstimmung zwischen den unter Verwendung der erfindungsgemäs-sen Verbindung erzielten Werten und solchen die in den bisher verwendeten üblichen Verfahren erzielt wurden.
Die Herstellung der Verbindung der Formel (I) kann in folgender Weise erfolgen:
Glutaminsäureanhydrid, dessen Aminogruppen geschützt sind, lässt man mit 3-Carboxy-4-hydroxyanilin reagieren und entfernt dann die Schutzgruppen von dem Reaktionsprodukt.
Geeignete Schutzgruppen, die unter milden Bedingungen leicht entfernt werden können, sind solche, wie sie bei der üblichen Peptidsynthese verwendet werden, z.B. Phtha-lylgruppen, die durch Hydrazin, tert.-Butoxycarbonylgrup-pen und Formylgruppen, die unter schwach sauren Bedingungen, Trifluoracetylgruppen, die unter schwach alkalischen Bedingungen und Benzyloxycarbonylgruppen, die durch Bromwasserstoff oder katalytische Reduktion entfernt werden können. Die Kondensation wird in einfacher Weise durch Erhitzen in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B.
einem inerten organischen Lösungsmittel, durchgeführt. Erforderlichenfalls kann das freie Aminosäureanilid, dessen Schutzgruppen entfernt wurden, in ein Salz überführt werden, durch Zugabe von verschiedenen anorganischen oder organischen Säuren, oder in ein Alkalisalz durch Umsetzung mit einer Alkaliverbindung oder die Verbindung wird in ein Aminsalz überführt.
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Testbeispiel
Bestimmung der y-GTP-Aktivität in einem Serum unter Verwendung einer 2,6-Xylenol-Natriummetaperjodat-Ent-wicklungslösung.
0,5 g Glycylglyzin und 1,3 g Tris(hydroxymethyl)amino-methan wurden in 80 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde auf pH 8,2 mit 3n Ghlorwasserstoffsäure eingestellt und dann durch Zugabe von Wasser auf 100 ml unter Herstellung einer Pufferlösung aufgefüllt. Eine Substratpufferlösung wurde erhalten durch Auflösen von 113 mg L-y-G1u-tamyl-3-carboxy-4-hydroxyanilid in der vorerw'ähnten Pufferlösung.
0,02 ml einer Serumprobe wurden in ein Reagensglas gegeben, welches 1,0 ml der bei 37°C gehaltenen Substrat-Pufferlösung enthielt. 20 Min. nach der Inkubierung wurde die Mischung mit 3,0 ml einer Lösung versetzt, die hergestellt worden war durch Auflösen von 86 mg 2,6-Xylenol und 32 mg Natriummetaperjodat in 100 ml einer 0,2n wäss-rigen Kaliumhydroxidlösung. Man Hess die Mischung 10 Min. bei Raumtemperatur stehen und dann wurde die Absorption bei 615 nm gemessen. Ein Blindtest wurde in gleicher Weise wie vorher beschrieben, ausgeführt, mit der Ausnahme, dass 0,02 ml Wasser anstelle des Serums verwendet wurden. Die Serum-y-GTP-Aktivität wurde berechnet aus dem Unterschied der Absorptionen der beiden vorher beschriebenen Messungen und der Absorption an der 0,02 ml Standardlösung, enthaltend eine bekannte Menge an 3 Carb-oxy-4-hydroxy-anilin, die in gleicher Weise wie vorher beschrieben, behandelt worden war.
In der folgenden Tabelle werden zum Vergleich Messwerte gezeigt, die die Ergebnisse gemäss der vorliegenden Erfindung und solchen, die unter Anwendung einer üblichen Methode, bei welcher L-y-Glutamyl-p-nitroanilid als Substrat verwendet wurde, erzielt wurden.
Die erfindungsgemäss erzielten Meswerte wurden auf der Ordinate aufgetragen und die nach der L-y-Glutamyl-p--nitroanilidmethode erzielten auf der Abzisse, wobei sich folgende Regressionsgleichung ergab:
y = l,07x — 1,50
Die Übereinstimmung war befriedigend, der Korrelationskoeffizient betrug y = 0,992.
TABELLE
Vergleich der nach der erfindungsgemässen Methode gemessenen Werte mit denen, die nach der L-"(-Glutamyl--p-nitroanilidmethode gefunden wurden unter Anwendung eines Humansemms
Probe Nr.
Erfindungsgem. Methode y-Glutamyl-p--nitroanilidmethode
1
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209
2
58
58
3
206
196
4
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5
91
81
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7
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31
32
33
v
TABELLE (Fortsetzung)
Erfindungsgem. y-Glutamyl-p-
Methode -nitroanilidmethode
53
49
32
31
9
9
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19
21
19
6
6
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10
10
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26
21
20
7
9
5
7
72
60
326
289
164
142
392
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16
17
22
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40
8
8
17
16
9
8
9
9
13
14
Beispiel
Herstellung von L-j-Glutamyl-3-carboxy-4-hydroxyanilid.
Zu einer Mischung aus 25,9 g (0,1 Mol) Phthaloylglu-5 taminsäureanhydrid und 15,3 g (0,1 Mol) 3-Carboxy-4-hy-droxyanilin wurden 60 ml Essigsäure gegeben. Die Mischung wurde unter Rühren 30 Min. auf 60°C erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur gekühlt und zu 500 ml Äther gegossen io und unter Abkühlen 2 Stunden stehengelassen und der Niederschlag wurde durch ein Glasfilter abfiltriert. Das Filtrat wurde langsam unter Rühren zu einem Liter n-Hexan in einen 2 1 Kolben gegossen. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit n-Hexan gewaschen und 15 im Vakuum getrocknet, wobei man 41,0 g (99,5 %) des rohen Phthaloyl-L-y-glutamyl-3-carboxy-4-hydroxyanilids erhielt. Das Rohprodukt wurde in 431 ml Methanol gelöst, mit 26,8 ml 100%igem Hydrazinhydrat vermischt und 24 Stunden zur Entfernung der Phthalylgruppe bei Raumtem-20 peratur stehengelassen. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat vollständig eingedampft. Der Rückstand wurde in 212 ml Wasser gelöst und filtriert. Das Filtrat wurde auf pH 1 bis 2 eingestellt und über Nacht stehengelassen. Der gebildete Niederschlag wurde durch Fil-25 trieren gesammelt, mit Wasser und Aceton gewaschen und dann vakuumgetrocknet. Ausbeute: 11,5 g (41%); Schmelzpunkt: 175 bis 177°C (Zersetzung); spezifische Drehung: [«V° = +8,6 (C = 1, 0,05N-NaOH).
30 Elementaranalyse: C12H14N2Oe. 1/3H20 (Molekulargewicht 288,3)
Gefunden: C 49,78% H 4,90% N 9,69%
Berechnet: C 50,00% H 5,13% N 9,71%
35
40
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Claims (3)

640826
1. L-y-Glutamyl-3-carboxy-4-hydroxyanilid der Formel
H N.
2. Verfahren zur Herstellung von L-y-Glutamyl-3-car-boxy-4-hydroxyanilid der Formel (I) gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Glutaminsäureanhydrid, dessen Aminogruppe geschützt ist, mit 3-Carboxy-4-hydroxy-anilin umsetzt, und die Schutzgruppe entfernt und gegebenenfalls das Anilid in ein Säureadditionssalz oder ein Alkalioder Aminsalz überführt.
2 \
^CH - CK, - CH- - CONH HOC ^
a und dessen Säureadditionssalze oder Alkali- oder Aminsalze.
2
PATENTANSPRÜCHE
3. Verwendung der Verbindung gemäss Anspruch 1 zur Bestimmung der Aktivität von y-Glutamyltranspeptidase.
CH477579A 1978-11-16 1979-05-22 L-gamma-glutamyl-3-carboxy-4-hydroxyanilid und dessen salze, verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung zur bestimmung der aktivitaet von gamma-glutamyltranspeptidase. CH640826A5 (de)

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