CH640832A5 - Verfahren zur herstellung von neuen 13-thiaprostansaeurederivaten. - Google Patents

Description

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PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 13-Thiaprostansäurederi-vaten der allgemeinen Formel I

^CH,-B- (CH7) --C00-Q-NH-C0R

S-CH--C (OH) RR'

worin

A -CO-oder-CHOH-,

B -CH2CH2- oder -CH=CH-,

Q 1,4-Phenylen oder 1,4-Naphthylen,

R1 H oder OH,

R2 H oder CH3,

R3 Alkyl mit 1-8 C-Atomen oder durch Ar substituiertes

Alkyl mit 1-8 C-Atomen,

Ar Phenyl; durch CH3, F, CI, Br, OH, OCH3 oder CF3 substituiertes Phenyl; Phenoxy oder durch CH3, F, Cl, Br, OH, OCH3 oder CF3 substituiertes Phenoxy, und R4 NH2, CH3> Phenyl, p-Acetylaminophenyl, p-Benzoyl-

aminophenyl oder Phenylamino bedeuten, dadurch gekeimzeichnet, dass man eine Verbindung, die sonst der Formel I entspricht, in der aber wenigstens eine Hydroxygruppe und/oder Carbonylgrappe durch eine hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe geschützt ist, die Schutzgruppe(n) hydrolytisch abspaltet.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 13-Thiaprostansäurederivaten der allgemeinen Formel I

(CH?) ,-COO-Q-NH-COR'

S-CH7~CC0H)R R'

worin

A -CO-oder-CHOH-,

B -CH2CH2-oder-CH=CH-,

Q 1,4-Phenylen oder 1,4-Naphthylen,

R1 H oder OH,

R2 H oder CH3,

R3 Alkyl mit 1-8 C-Atomen oder durch Ar substituiertes

Alkyl mit 1-8 C-Atomen,

Ar Phenyl; durch CH3, F, Cl, Br, OH, OCH3 oder CF3 substituiertes Phenyl; Phenoxy oder durch CH3, F, Cl, Br, OH, OCH3 oder CF3 substituiertes Phenoxy, und R4 NH2, CH3, Phenyl, p-Acetylaminophenyl, p-Benzoyl-aminophenyl oder Phenylamino bedeuten.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung neuer Verbindungen, die vor allem vorteilhaft zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. Diese Aufgabe wurde gelöst durch das Auffinden der neuen Verbindungen der Formel I.

Es wurde gefunden, dass die 13-Thiaprostansäurederivate der Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. So treten vor allem bei den Verbindungen mit A = -CO- blutdrucksenkende Wirkungen auf, die sich z.B. an der barbituratnarkotisierten Katze bei Dauerinfusion zeigen. In diesem Test wird der arterielle Blutdruck kymographisch registriert. Die Testsubstanzen werden über einen Zeitraum von 10 Minuten in wässeriger Propylenglykol-Lösung infundiert.

Ausserdem treten bei den 13-Thiaprostansäurederivaten der Formel I vasodilatorische, antiphlogistische, diuretische, bronchienentkrampfende, die Magensaftsekretion, die Thrombozyten-Aggregation, den Lipidabbau und die Noradrenalin-Freisetzung hemmende sowie nasenschleimhautabschwellende Eigenschaften auf, die ebenfalls nach hierfür geläufigen Methoden ermittelt werden können. Die 13-Thia-prostansäure-derivate der Formel I können auch die Funktion des corpus luteum, den Eitransport durch den Eileiter, die Nidation und die Fertilität beeinflussen. So zeigen insbesondere die Verbindungen der Formel I mit B = cis-l,2-Vinylen eine oestrus-synchronisierende Wirkung, beispielsweise bei Rindern.

Die Verbindungen der Formel I können daher als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung andere Arzneimittel verwendet werden.

Da die Verbindungen der Formel I gut kristallisieren, können sie auch vorteilhaft zur Reinigung von 15-Thiaprosta-glandinen mit freier Carboxylgruppe verwendet werden, welche im allgemeinen als schwer zu reinigende Öle erhalten werden. Nach Überführung dieser Öle in die gut kristallisierenden Verbindungen der Formel I können diese, sofern dies noch erforderlich ist, einfach und in an sich bekannter Weise aus üblichen Lösungsmitteln umkristallisiert werden. Die reinen Verbindungen der Formel I können dann in an sich bekannter Weise z.B. enzymatisch in Analogie zu der in der DOS 22 42 792 beschriebenen Methode hydrolysiert werden.

Aufgrund ihrer kristallinen Beschaffenheit können die Verbindungen der Formel I auch besonders einfach bei der Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen, beispielsweise von Tabletten, gehandhabt werden. Ausserdem sind die erfindungsgemässen Ester überraschend stabile Verbindungen mit ausgezeichneter Lagerfähigkeit. Sie unterliegen im Vergleich zu den freien Säuren weniger einer säurekatalysierten Zersetzung und haben deshalb eine bessere Stabilität, vor allem auch in Lösung.

In Formel I und den anderen Formeln dieser Anmeldung ist eine a-ständige Bindung punktiert und eine ß-ständige Bindung stark ausgezogen eingezeichnet. Bindungen, die a- oder ß-ständig sind, sind durch eine Wellenlinie gekennzeichnet.

Die Verbindungen der Formel I enthalten mindestens 3 asymmetrische C-Atome am Fünf ring. Wenn A -CHOH-bedeutet, so sind im Ring vier Asymmetriezentren vorhanden. In der Thioäther-Seitenkette können weitere Assym-metriezentren auftreten. Die Verbindungen der Formel I können daher in einer Vielzahl stereoisomerer Formen auftreten; sie liegen in der Regel als racemische Gemische vor.

Gegenstand der Erfindung ist das im Patentanspruch definierte Verfahren zur Herstellung der neuen 13-Thiaprostan-säurederivate der allgemeinen Formel I.

Die Verbindungen, die sonst der Formel I entsprechen, in denen aber wenigstens eine Hydroxygruppe und/oder eine Carbonylgrappe durch eine hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe geschützt ist, können vorzugsweise nach Verfahren hergestellt werden, nach denen auch die Verbindungen der Formel I erhältlich sind, wobei man allerdings von Vorprodukten ausgeht, in denen die entsprechenden Hy-droxygruppen und/oder eine Carbonylgrappe durch hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppen geschützt sind. Die genannten Schutzgruppen sollen leicht abspaltbar sein.

Bei den genannten geschützten OH-Gruppen handelt es sich vorzugsweise um z.B. mit einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen, substituierten oder unsubstituierten Carbonsäure oder Sul-fonsäure oder auch einer anorganischen Säure veresterte OH-Gruppen. Bevorzugte Carbonsäureester leiten sich von

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Fettsäuren ab, die 1 bis 18, vorzugsweise 1 bis 6 C-Ato-me besitzen, wie Ameisen-, Essig-, Butter- oder Isobuttersäure, aber z.B. auch Pivalin-, Trichloressig-, Benzoe-, p-Nitrobenzoe-, Palmitin-, Stearin- oder Ölsäure. Bevorzugte Sulfonsäureester leiten sich ab von Alkylsulfonsäuren mit 1 bis 6 C-Atomen, z.B. Methan- oder Äthansulfonsäure,

oder Arylsulfonsäuren mit 6 bis 10 C-Atomen, z.B. Benzol-, p-Toluol-, 1- und 2-Naphthalinsulfonsäure, auch von substituierten Sulfonsäuren wie 2-Hydroxyäthan- oder 4-Brom-benzolsulfonsäure. Bevorzugte anorganische Säureester sind Sulfate und Phosphate.

Die geschützten OH-Gruppen können auch in verätherter Form vorliegen, z.B. als Aralkoxy mit vorzugsweise 7 bis 19 C-Atomen, wie Benzyloxy, p-Methylbenzyloxy, 1- und 2-Phenyläthoxy, Diphenylmethoxy, Triphenylmethoxy oder 1- oder 2-Naphthylmethoxy; Alkoxy mit vorzugsweise bis zu 6 C-Atomen, wie Methoxy, Äthoxy oder insbesondere tert.-Butoxy; Tetrahydropyranyloxy; oder Trialkylsilyloxy, vorzugsweise Trimethylsilyloxy.

Ketogruppen können vorzugsweise als Hemiketale wie -C(OH')(OR8)-, Ketale wie -C(OR3)2 oder cyclische, z.B. Äthylenketale, wobei die Reste R8 gleich oder ungleich sind und in der Regel niedere Alkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen bedeuten, geschützt sein. Da die Reste R ;.ber nur Schutzgruppen darstellen, welche in den Endprodukten nicht mehr erscheinen, ist ihre Natur an sich unkritisch.

Verbindungen, die sonst der Formel I entsprechen, in denen aber wenigstens eine Hydroxygruppe und/oder Carbonylgrappe durch eine hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe geschützt ist, können nach literaturbekannten Methoden durch hydrolytische Spaltung in die Verbindungen der Formel I übergeführt werden.

Als hydrolysierende Mittel kommen Wasser oder Wasser im Gemisch mit organischen Lösungsmitteln, meist in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators in Frage. Als organische Lösungsmittel können Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, tert.-Butyl-alkohol, Amylalkohol, 2-Methoxyäthanol oder 2-Äthoxy-äthanol; Äther wie Diäthyläther, THF, Dioxan oder 1,2-Di-methoxyäthan; Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure; Ester wie Äthylacetat oder Bu-tylacetat; Ketone wie Aceton; Amide wie Dimethylform-amid (DMF) oder Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Sulfone wie Tetrahydrothiophen-S,S-dioxid; sowie Gemische dieser Lösungsmittel für die Hydrolyse verwendet werden.

Als saure Katalysatoren eignen sich bei einer Hydrolyse anorganische Säuren, beispielsweise Salz-, Schwefel-, Phosphor- oder Bromwasserstoffsäure; organische Säuren, wie Chloressigsäure, Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure, Methan-, Äthan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Als basische Katalysatoren verwendet man bei einer Solvolyse zweckmässig Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide wie Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxid, oder basische

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Salze, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat. Auch organische Basen, beispielsweise Äthyl-, Diäthyl-, Triäthyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder Tri-n-butylamin, Äthanolamin, Triäthanolamin, Cyclohexylamin, Dimethylanilin, Pyrrolidin, Piperidin, Mor-pholin, Pyridin, a-Picolin oder Chinolin; oder quartäre Ammoniumhydroxide, wie z.B. Tetramethylammoniumhydroxid oder Benzyltrimethylammoniumhydroxid, können als basische Katalysatoren verwendet werden. Ein Überschuss des Katalysators kann auch an Stelle eines Lösungsmittels verwendet werden.

Die Hydrolysezeiten liegen zwischen etwa einer Stunde und ca. 48 Stunden; man arbeitet bei Temperaturen zwischen etwa —5° und ca. 80°, vorzugsweise bei Raumtemperatur.

Die Verbindungen der Formel I werden meist als Gemische verschiedener stereoisomerer Formen erhalten, d.h. in der Regel als Gemische von Racematen. Racemate können aus den Racematgemischen isoliert und rein erhalten werden, beispielsweise durch Umkristallisieren der Verbindungen selbst oder von gut kristallisierenden Derivaten, insbesondere aber mit Hilfe chromatographischer Methoden, wobei sowohl adsorptionschromatographische oder verteilungs-chromatographische Methoden als auch Mischformen in Frage kommen.

Die Racemate können nach bekannten Methoden, wie sie in der Literatur angegeben sind, in ihre optischen Antipoden getrennt werden. Die Methode der chemischen Trennung wird bevorzugt.

So kann man z.B. OH-Gruppen mit optisch aktiven Säuren wie (+)- und (—)-Weinsäure oder Camphersäure ver-estern und Ketogruppen mit optisch aktiven Hydrazinen wie Menthylhydrazin umsetzen und aus diesen Derivaten die reinen Enantiomeren gewinnen.

Weiterhin ist es natürlich möglich, optisch aktive Verbindungen nach den beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Ausgangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind.

Die NMR-Spektren (NMR) wurden in CDC13 gegen Tetra-methylsilan gemessen und durch Angabe der Signale in ppm charakterisiert.

Beispiel

Man rührt 0,25 g 9,15-Dihydroxy-15-methyl-ll-tetra-hydropyranyloxy-13-thia-5-prostensäure-p-benzoylamino-phenylester (erhältlich durch Umsetzen von 2-(2-Hydroxy--2-methyl-heptylthio)-5-hydroxy-5-tetrahydropyranyloxy--acetaldehydlactol mit Triphenylphosphoniopentansäure-p--benzoylaminophenylester in Gegenwart von 2 Mol NaH) 5 Stunden bei 45° in 7 ml eines Gemisches aus Essigsäure, THF und Wasser (3:1:1), destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung des Rückstands (Kieselgel/Äthylacetat) 9,11,15-Trihydroxy- 15-methyl-13--thia-5-prostensäure-p-benzoylaminophenylester.

NMR: 4,05; 4,2; 5,3; 5,4; 6,5-8,0.

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