CH640862A5 - Verfahren zur herstellung neuer hydroxylamin-substituierter aliphatischer phosphonsaeuren. - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Acylderivate von hydroxyamin-substituierten Phosphonsäuren der Formel:

°H lt h u a p oh

Ah in welcher A eine niedere Alkylen-, niedere Alkenylen- oder niedere Hydroxyalkylengruppe bedeutet, sowie neuer Ester und Salze derselben. Dieser Typus von chemischen Verbindungen ist in der Literatur bisher nicht beschrieben worden.

Die neuen Verbindungen zeichnen sich insbesondere durch eine antimikrobielle Wirkung gegenüber unterschiedlichen pathogenen Mikroorganismen aus. Sie sind Antibiotika und für die therapeutische Behandlung von Infektionskrankheiten bei Mensch und Tier geeignet.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen entsprechen der Formel:

or2 0

R1 n a p or3 (i)

I 3 0RJ

in welcher R1 einen Acylrest, R2 Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder einen Acylrest, R3 Wasserstoff oder den Rest eines Esters und A eine niedere Alkylen-, niedere Alkenylen-oder niedere Hydroxyalkylengruppe bedeutet.

Besonderheiten der obigen Definitionen und geeignete Beispiele dafür werden nachfolgend angegeben:

Als «Nieder-» wird in der vorliegenden Beschreibung und den Beispielen ein Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden, wenn nichts anderes angegeben ist.

(1) Re: durch R1 bzw. R2 wiedergegebene Acylreste

Allgemein wird unter «Acyl» eine Acylgruppe verstanden, die von einer Säure stammt, wie von einer organischen Carbonsäure, Kohlensäure, Carbaminsäure oder der den einzelnen vorstehenden Säuren entsprechenden Thiosäure oder Imidsäure oder von einer organischen Sulfonsäure, wobei diese Säuren jeweils aliphatische, aromatische und/oder hete-rocyclische Gruppen im Molekül umfassen sowie Carbamoyl oder Carbamimidoyl.

Geeignete Beispiele für diese Acylgruppen werden nachfolgend angegeben.

Als aliphatische Acylgruppen werden von einer aliphatischen Säure stammende Acylreste bezeichnet, zu denen die folgenden gehören:

Niederalkanoyl (z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl usw.);

Niederalkenoyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen (z.B. Acry-loyl, Methacryloyl, Crotonoyl usw.);

Niederalkylthioniederalkanoyl (z.B. Methylthioacetyl, Äthylthioacetyl usw.);

Niederalkansulfonyl (z.B. Mesyl, Äthansulfonyl, Propan-sulfonyl usw.);

Niederalkoxycarbonyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen (z.B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Iso-propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl. Isobutoxycarbonyl usw.);

Niederalkylcarbamoyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen (z.B. Methylcarbamoyl usw.) ;

(N-Niederalkyl)-thiocarbamoyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen [z.B. (N-Methyl)-thiocarbamoyl usw.];

Niederalkylcarbamimidoyl (z.B. Methylcarbamimidoyl usw.);

Oxalo;

Niederalkoxalyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen (z.B. Meth-oxalyl, Äthoxalyl, Propoxalyl usw.).

Bei den obigen Beispielen für aliphatische Acylgruppen kann der aliphatische Kohlenwasserstoffteil, insbesondere die Alkylgruppe bzw. der Alkanrest, gegebenenfalls ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie Amino, Halogen (z.B. Fluor, Chlor, Brom usw.), Hydroxy, Hydroxy-imino, Carboxy, Alkoxy (z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy usw.), Alkoxycarbonyl, Acylamino (z.B. Benzyloxycarbonyl-amino usw.) Acyloxy (z.B. Acetoxy, Benzoyloxy usw.) und dergleichen; als bevorzugte aliphatische Acylreste mit solchen Substituenten sind z.B. mit Amino, Carboxy, Amino und Carboxy, Halogen, Acylamino oder dergleichen substituiertes Alkanoyl zu nennen.

Als aromatische Acylreste werden solche Acylreste bezeichnet, die von einer Säure mit substituierter oder nicht-substituierter Arylgruppe stammen, wobei die Arylgruppe Phenyl, Tolyl, Xylyl, Naphthyl und dergleichen umfassen kann; geeignete Beispiele werden nachfolgend angegeben:

Aroyl (z.B. Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, Naphthoyl, Phtha-loyl usw.);

Ar-niederalkanoyl (z.B. Phenylacetyl usw.);

Ar-niederalkenoyl (z.B. Cinnamoyl usw.);

Aryloxy-niederalkanoyl (z.B. Phenoxyacetyl usw.);

Arylthio-niederalkanoyl (z.B. Phenylthioacetyl usw.);

Arylamino-niederalkanoyl (z.B. N-phenylglycyl, usw.);

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

t>5

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Arensulfonyl (z.B. Benzolsulfonyl, Tosyl bzw. Toluolsul-fonyl, Naphthalinsulfonyl usw.);

Aryloxycarbonyl (z.B. Phenoxycarbonyl, Naphthyloxycar-bonyl usw.);

Ar-niederalkoxycarbonyl (z.B. Benzyloxycarbonyl usw.); 5 Arylcarbamoyl (z.B. Phenylcarbamoyl, Naphthylcarba-moyl usw.) ;

Arylglyoxyloyl (z.B. Phenylglyoxyloyl usw.).

Bei den vorstehenden Beispielen für aromatische Acylreste kann der aromatische Kohlenwasserstoffteil (insbesondere 10 der Arylrest) und/oder der aliphatische Kohlenwasserstoffteil (insbesondere der Alkanrest) gegebenenfalls ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen wie solche, die als geeignete Substituenten für die Alkylgruppe und Alkanguppe bereits angegeben wurden. Insbesondere und als Beispiel für 15 bevorzugte aromatische Acylreste mit solchen Substituenten sind mit Halogen und Hydroxy oder mit Halogen und Acy-loxy substituiertes Aroyl oder dergleichen und mit Hydroxy, Hydroxyimino, Dihalogenalkanoyloxyimino oder dergleichen substituiertes Ar-niederalkanoyl angegeben werden sowie 20 Arylthiocarbamoyl (z.B. Phenylthiocarbamoyl usw.); Arylcarbamimidoyl (z.B. Phenylcarbamimidoyl usw.); und dergleichen.

Als heterocyclischer Acylrest wird ein Acylrest verstanden, der von einer Säure mit heterocyclischer Gruppe 25 stammt; dazu gehören:

Heterocyclisches Carbonyl, bei dem der heterocyclische Rest ein 5- bis 6gliedriger Heterocyclus mit zumindest einem Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ist (z.B. Thenoyl, Furoyl, Pyrrolcarbonyl, Nicotinoyl 30 usw.);

Heterocyclus-niederalkanoyl, bei dem der heterocyclische Rest 5- bis 6gliedrig ist und zumindest ein Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel aufweist (z.B. Thienylacetyl, Furylacetyl, Imidazolylpropionyl, Tetrazolyl- 35 acetyl, 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl usw.) und dergleichen.

Bei den obigen Beispielen für heterocyclische Acylreste kann der Heterocyclus und/oder der aliphatische Kohlenwasserstoffteil gegebenenfalls ein oder mehrere geeignete 40 Substituenten aufweisen, wie die gleichen, die als geeignet für Alkyl- und Alkangruppen angegeben wurden.

(2) Re: durch R2 wiedergegebenes Niederalkyl

Zu «Niederalkyl» kann ein gerad- oder verzweigtkettiger 45 Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen gehören, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl,

Pentyl, Hexyl und dergleichen.

(3) Re: durch A symbolisiertes Niederalkylen

Zu «Niederalkylen» können gerad- oder verzweigtkettige niedere Alkylengruppen gerechnet werden, die bis zu 6 Kohlenstoffatome aufweisen und durch die Formel

-(CnH2n)-

50

55

-(C„H2n_2)-

wiedergegeben werden können, in der n eine ganze Zahl von

2 bis 6 ist, wie z.B. Vinylen, Propenylen (z.B. 1-Propenylen, 2-Propenylen), 1-Methylpropenylen, 2-Methylpropenylen, Butenylen, 2-Äthylpropenylen, Pentenylen, Hexenylen und dergleichen; besonders bevorzugt kann der Alkenylenrest bis zu 5 Kohlenstoffatome aufweisen und insbesondere 3 Kohlenstoffatome wie z.B. 1-Propenylen.

(5) Re: durch A wiedergegebenes niederes Hydroxyalkylen

Zu «niederem Hydroxyalkylen» können gerad- oder verzweigtkettige niedere Alkylenreste gehören, die bis zu 6 Kohlenstoffatome aufweisen, wobei ein wahlweises Kohlenstoffatom mit einer Hydroxygruppe substituiert ist; diese Reste können durch die Formel

-(C„H2n.,)(OH)-

wiedergegeben werden, in der n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist. Zu geeigneten Beispielen für solche Hydroxyalkylengrup-pen gehören Hydroxymethylen, Hydroxyäthylen (z.B. 1-Hydroxyäthylen und 2-Hydroxyäthylen), Hydroxytrimethy-len (z.B. 1-Hydroxytrimethylen, 2-Hydroxytrimethylen und 3-Hydroxytrimethylen), Hydroxytetramethylen (z.B. 2-Hydro-xytetramethylen), 2-Hydroxy-2-methyltrimethylen, Hydroxy-pentamethylen (z.B. 2-Hydroxypentamethylen), Hydroxyhe-xamethylen (z.B. 2-Hydroxyhexamethylen) und dergleichen. Besonders bevorzugt wird ein niederes Hydroxyalkylen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und insbesondere ein solches mit

3 Kohlenstoffatomen wie z.B. 2-Hydroxytrimethylen.

Zu geeigneten Beispielen für Ester an der Phosphono-gruppe der Verbindungen I können geeignete Mono- und Diester zählen und zu bevorzugten Beispielen für solche Ester gehören Niederalkylester (z.B. Methylester, Äthylester, Pro-pylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, Hexylester usw.) ;

Ar-niederalkylester (z.B. Benzylester, Phenethylester-, Benzhydrylester, Tritylester usw.);

Arylester (z.B. Phenylester, Tolylester, Naphthylester usw.); Aroyl-niederalkylester (z.B. Phenacylester usw.); und Ester von Silylverbindungen (z.B. von Trialkylhalogensilan, Dialkyldihalogensilan, Alkyltrihalogensilan, Dialkylarylhalo-gensilan, Trialkoxyhalogensilan, Dialkylaralkylhalogensilan, Dialkoxydihalogensilan, Trialkoxyhalogensilan usw.) und dergleichen.

Beim obigen Ester kann der Alkan- und/oder Arenteil wahlweise zumindest einen geeigneten Substituenten aufweisen wie Halogen, Alkoxy, Hydroxy, Nitro oder dergleichen. In diesem Zusammenhang wird bemerkt, dass der Ester an der Phosphonogruppe der Verbindungen I durch die nachfolgende Formel (I') wiedergegeben werden kann wiedergegeben werden können, in der n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, wie Methylen, Äthylen, Trimethylen, Methyläthylen, Tetramethylen, 1-Methyltrimethylen, 2-Äthyläthylen, Pentamethylen, 2-Methyltetramethylen, Isopropyläthylen, 60 Hexamethylen und dergleichen; bevorzugte Alkylenreste haben bis zu 4 Kohlenstoffatome und am meisten bevorzugt werden Reste mit 3 Kohlenstoffatomen wie z.B. Trimethylen.

(4) Re: durch A wiedergegebenes Niederalkenylen 05

Zu «Niederalkenylen» gehören gerad- oder verzweigtkettige niedere Alkenylengruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, die durch die Formel

R -N -A- p' -

^OR

(I')

in der R3 Wasserstoff oder einen Esterrest bedeutet und R^ ein Esterrest ist.

Zu geeigneten Beispielen für Salze der Verbindungen I gehören Salze mit organischen oder anorganischen Säuren (z.B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Nitrat, Methansul-fonat, p-Toluolsulfonat, Acetat, Lactat, Maleat, Fumarat, Oxalat, Tartrat, Benzoat usw.), Salze mit organischen oder anorganischen Basen (z.B. Natriumsalz, Kaliumsalz, Calci-

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4

umsalz, Aluminiumsalz, Ammoniumsalz, Magnesiumsalz, Triäthylaminsalz, Äthanolaminsalz, Dicyclohexylaminsalz, Äthylendiaminsalz, N,N'-Dibenzyläthylendiaminsalz usw.) sowie Salze mit Aminosäuren (z.B. Argininsalz, Asparagin-säuresalz, Glutaminsäuresalz usw.) und dergleichen.

Es ist zu bemerken, dass die Verbindungen I räumliche Isomere (d.h. eis- und trans-Isomere sowie syn- und anti-Isomere) sowie optische Isomere (d- und 1-Isomere oder ihre Mischungen) je nach der chemischen Struktur umfassen.

Die neuen Verbindungen (I) und deren Ester an der Phos-phonogruppe sowie Salze werden durch das Verfahren gemäss dem Anspruch 1 hergestellt, über die im Nachfolgenden Einzelheiten angegeben werden.

Herstellung der Ausgangsverbindungen

Die Verbindungen (II) und deren Ester an der Phospho-nogruppe und deren Salze können durch unterschiedliche synthetische Prozesse erhalten werden, die wie folgt eingeteilt werden können:

I. Verfahren zum Aufbau der Gerüststruktur

(1) Bildung von C-P Bindungen;

(2) Bildung von C-N Bindungen;

(3) Bildung der Hydroxylaminofunktion

II. Verfahren zur Umwandlung von funktionellen Gruppen durch Hydrolyse

Im Nachfolgenden werden diese unterschiedlichen Verfahren im einzelnen erläutert.

I. Verfahren zum Aufbau der Gerüststruktur (1) Bildung von C-P Bindungen

Dieses Verfahren umfasst eine Umsetzung, die durch folgendes Schema wiedergegeben werden kann:

OR l Un-a-x]

(IV)

OR'

0r-

Ar3

(III)

hn-a-

0

■or:

òr3

a

(IIa)

20

25

30

a wobei Ra, R3 und A jeweils die bereits angegebene Bedeutung haben;

RÌ ein Esterrest ist und

X1 ein Säurerest ist.

Zu bevorzugten Beispielen für den Säurerest X1 der Ausgangsverbindung (IV) gehören Halogenreste wie z.B. Chlor, Brom, Jod usw.; Alkansulfonyloxy (z.B. Mesyloxy, Äthansul-fonyloxy usw.), Arensulfonyloxy (z.B. Benzolsulfonyloxy, Tosyloxy usw.) und dergleichen.

Ein durch R3 und Rf der Ausgangsverbindung (III) wiedergegebener Esterrest, wie er im Vorstehenden bei der Erläuterung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen (I) veranschaulicht wurde, kann Niederalkyl, Ar-niederalkyl und Aryl umfassen, und als bevorzugte Beispiele sind die gleichen zu nennen, wie sie im vorstehenden gezeigt wurden. Unter solchen Esterresten werden niedere Alkylreste bevorzugt.

Bevorzugte Beispiele für die durch R|, R3 und A wiedergegebenen Gruppen wurden bereits weiter oben angegeben.

Bei diesem Verfahren kann die gewünschte Verbindung (IIa) durch Umsetzung der Verbindung (IV) oder ihres Säureanlagerungssalzes mit der Verbindung (III) hergestellt werden. Geeignete Beispiele für Säureanlagerungssalze der Verbindung (IV) sind die gleichen, wie sie weiter oben bei der Erläuterung der Salze der Verbindungen (I) angegeben wurden.

45

60

Zu den Ausgangsverbindungen (IV) gehören sowohl bekannte als auch neue Verbindungen. Die bekannten Verbindungen, wie z.B. N-(3-Brom-propyl)-N-benzyloxy-p-toluolsulfonamid, werden nach dem im Bulletin of the Chemical Society of Japan Bd. 45 (1972), Seite 1462 angegebenen Verfahren hergestellt, und die anderen neuen Verbindungen können ebenfalls in dazu ähnlicher Weise erhalten werden. Einzelheiten über die Herstellung dieser neuen Verbindungen finden sich weiter unten.

Die Umsetzung kann in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln erfolgen. Zu bevorzugten Lösungsmitteln gehören herkömmliche Vertreter wie Benzol, Toluol, Xylol, Pyridin, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid usw. Die Umsetzung erfolgt üblicherweise zwischen Zimmertemperatur und einer durch Erwärmung erzielten Aufheiztemperatur.

Die Umsetzung kann auch in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base wie von Alkalimetall (z.B. Lithium, Natrium, Kalium usw.), Erdalkalimetall (z.B. Calcium, Magnesium usw.), Alkalimetallhydrid (z.B. Natriumhydrid usw.), Alkalimetallhydroxid (z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid usw.), Alkalimetallcarbonat (z.B. Natrium-carbonat, Kaliumcarbonat usw.), Alkalimetallbicarbonat (z.B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat usw.), Alkalimetallalkoxid (z.B. Natriummethoxid, Natriumäthoxid, Kalium-t-butoxid usw.), Trialkylamin (z.B. Triäthylamin usw.), Pyridin, Diazabicycloverbindungen (z.B. 1,5-Diazabicyclo[3,4,0]no-nen-(5), l,5-Diazabicyclo[5,4,0]undecen-(5) usw.), quaternä-rem Ammoniumsalz (z.B. Triton B usw.) und dergleichen durchgeführt werden.

Optimale Reaktionsbedingungen können aus den obigen, abhängig von der Art des Ausgangsmaterials, Lösungsmittels und/oder anzuwendender Base, ausgewählt werden.

Wenn man beispielsweise Dialkylphosphonat als Ausgangsverbindung (III) anwendet, bei der R3 = H und Ra ein Esterrest ist, kann die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels und einer Base erfolgen. Wenn als Verbindung (III) auf der anderen Seite ein Trialkylphosphit benutzt wird, bei dem R3 und auch R| Esterreste sind, so kann die Umsetzung üblicherweise in Abwesenheit von Lösungsmittel und Base durchgeführt werden.

Die gewünschte Verbindung (IIa) kann in herkömmlicher Weise (z.B. durch Verdampfen, Extraktion, Chromatographie, Salzbildung, Kristallisation usw.) gereinigt und isoliert werden.

(2) Bildung von C-N-Bindungen

Die Umsetzung dieses Prozesses kann durch das folgende Schema wiedergegeben werden:

OR

CK

nh,

00

Î

0RÌ 0

x2-a-£-or3

or*

hn-a-p-or* ,3

Ar2

(VI)

(II)

wobei Ra, R3 und A die bereits angegebene Bedeutung haben und X2 ein Säurerest ist.

Bevorzugte Beispiele für den Säurerest X2 der Verbindung (VI) sind die gleichen, wie sie in Verbindung mit X1 genannt wurden. Ferner ist klar, dass die bevorzugten Beispiele für die Reste Ra, R3 und A dem bereits Gesagten entsprechen.

Bei dieser Verfahrensweise werden die gewünschte Verbindung (II) oder ein Salz derselben durch Umsetzung der Verbindung (VI) oder eines Salzes derselben mit einer Verbin-

dung (V) oder einem Salz derselben erhalten. Geeignete Beispiele für Salze der Verbindungen (II), (VI) und (V) sind die gleichen, wie sie weiter oben im Zusammenhang mit dem Salz der Verbindung (I) angegeben wurden.

Zu den Ausgangsverbindungen (VI) gehören bekannte und neue Verbindungen. Die bekannten Verbindungen, wie z.B. Diäthyl-3-brom-propylphosphonat und 3-Brom-propyl-phosphonsäure, werden nach dem im Journal of the American Chemical Society Bd. 66 (1944), Seite 1511, beschriebenen Verfahren hergestellt, und die anderen neuen Verbindungen können ebenfalls in dazu ähnlicher Weise erhalten werden.

Zu der weiteren Ausgangsverbindung (V) gehören ebenfalls bekannte und neue Verbindungen. Die bekannten Verbindungen, wie z.B. N-Benzyloxy-p-toluolsulfonamid, werden nach dem im Bulletin of the Chemical Society of Japan Bd. 45 (1972) Seite 1462 beschriebenen Verfahren erhalten und die anderen neuen Verbindungen können ebenfalls in dazu ähnlicher Weise hergestellt werden. Das detaillierte Herstellungsverfahren für die Ausgangsverbindungen (VI) und (V) wird ebenfalls später näher beschrieben.

Die Reaktion dieses Verfahrens erfolgt üblicherweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Pro-panol, Benzol, Toluol, Pyridin, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid usw. Bezüglich der Reaktionstemperatur besteht keine Begrenzung, und diese Reaktion kann vorzugsweise innerhalb eines Bereichs von Zimmertemperatur bis Aufheiztemperatur durchgeführt werden.

Die Umsetzung kann vorzugsweise in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base wie von Alkalimetall (z.B. Natrium), Erdalkalimetall (z.B. Calcium), Alkalimetallhydrid (z.B. Natriumhydrid), Alkalimetallalkoxid (z.B. Natri-umäthoxid), Alkalimetallhydroxid (z.B. Natriumhydroxid), Alkalimetallbicarbonat (z.B. Natriumbicarbonat), Trialkyla-min (z.B. Triäthylamin), Diazabicycloverbindungen (z.B. 1,5-Diazabicyclo[3,4,0]nonen-(5), 1,5-Diazabicyclo[5,4,0]unde-cen-(5) usw.) und dergleichen erfolgen.

Bei Anwendung einer Ausgangsverbindung (VI), bei der A ein Hydroxyalkylenrest ist, wird die Durchführung der Reaktion unter Schutz der Hydroxylgruppe mit einer leicht entfernbaren Gruppe wie Tetrahydropyranyl und dergleichen bevorzugt. In einem solchen Falle kann die gewünschte Verbindung (II) so wie die Verbindung (VI) mit geschützter Hydroxylgruppe an ihrer Alkylengruppe erhalten werden. Eine solche Schutzgruppe kann in herkömmlicher Weise leicht hydrolysiert (bzw. durch Hydrolyse entfernt) werden, wie es nachfolgend in den Arbeitsbeispielen beschrieben wird. Optimale Umsetzungsbedingungen können unter den obigen Reaktionsbedingungen, je nach Art des Ausgangsmaterials, Lösungsmittels und/oder angewandter Basen, ausgewählt werden.

Die gewünschte Verbindung (II) oder deren Salz können in herkömmlicher Weise gemäss den Angaben des vorstehenden Verfahrens I (1) bzw. des nachfolgenden Verfahrens I (3) isoliert und gereinigt werden.

(3) Bildung der Hydroxylaminofunktion

Diese Umsetzung kann durch das folgende Schema wiedergegeben werden:

0 0 çh 0

a f Ii 7 Ì II 3

r4=n-a-p-0r > h-n-a-p-or t a

Òr3 or3

a

(vii) (IIb)

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wobei R3, R| und A die bereits angegebene Bedeutung haben und R4 ein Alkylidenrest ist.

Zu bevorzugten Beispielen für den durch R4 der Ausgangsverbindung (VII) wiedergegebenen Alkylidenrest gehören niedere und höhere Alkylidenreste wie Methylen, Äthyli-den, Propyliden, Isopropyliden, Butyliden, Isobutyliden, Pen-tyliden, Hexyliden, Heptyliden, Octyliden, Nonyliden, Decy-liden usw.

Bevorzugte Beispiele für die Reste Rj[, R3 und A entsprechen dem bereits Gesagten.

Bei diesem Verfahren kann die gewünschte Verbindung (IIb) durch Hydrolyse der Verbindung (VII) erhalten werden. Die Ausgangsverbindung (VII) ist neu und kann z.B. durch Umsetzung eines Alkanal- oder Alkanon-oxims mit der Verbindung (VI) erhalten werden, bei der R3 ein Esterrest ist, gemäss den Angaben des vorangehenden Verfahrens (I)-2. Bezüglich der detaillierten Verfahrensweise zur Herstellung der Ausgangsverbindung (VII) wird auf die später folgende «Herstellung von Ausgangsverbindungen» verwiesen.

Die Hydrolyse erfolgt in herkömmlicher Weise, vorzugsweise in Gegenwart einer Säure. Bevorzugte Beispiele für diese Säure sind anorganische Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergleichen und organische Säuren wie Ameisensäure, Trifluoressigsäure und dergleichen.

Die Hydrolyse erfolgt üblicherweise in irgendeinem Lösungsmittel, das keinen ungünstigen Einfluss auf die Reaktion hat, wie z.B. in Wasser, Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Essigsäure und dergleichen und vorzugsweise bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmung.

Es ist zu bemerken, dass der Ester (d.h. -OR| mit R^ als Esterrest) an der Phosphonogruppe der Verbindung (VII) gegebenenfalls unter Erzeugung der Phosphonsäureverbin-dung (IIb) hydrolysiert werden mag, bei der R3 = H ist (zusammen mit der hydrolytischen Spaltung der C = N-Bindung), was ebenfalls in den Rahmen dieses Prozesses fällt.

Die gewünschte Verbindung (IIb) kann in herkömmlicher Weise isoliert und gereinigt und auch in ein Säureanlagerungssalz mit einer organischen oder anorganischen Säure umgewandelt werden, wie in das Formiat, Acetat, Trifluor-aeetat, p-Toluolsulfonat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat und dergleichen, und ferner kann sie, wenn die gewünschte Verbindung (IIb) als freie Phosphonsäure gebildet wird, auch mit einer organischen oder anorganischen Base etwa in Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Triäthylaminsalz, Äthanol-aminsalz und dergleichen umgewandelt werden.

II. Hydrolyse

Die Umsetzung dieses Verfahrens kann durch das folgende Schema wiedergegeben werden:

0Ra 0 ?R«- j?

hn-a-p-or^ hydtolyse r mn-a-t-oh or3 oh a

(IIa) (He)

wobei R^, Ra und A die bereits angegebene Bedeutung haben.

Es ist zu bemerken, dass bevorzugte Beispiele für die Reste R^, Ra und A die gleichen sind, wie sie weiter oben erläutert wurden.

5

5

to

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

o5

640 862

Bei diesem Verfahren kann die gewünschte Verbindung (Ile) durch Hydrolyse der Verbindung (IIa) oder eines Säu-reanlagerungssalzes derselben erhalten werden. Geeignete Beispiele für das Säureanlagerungssalz sind die gleichen, wie sie im Vorstehenden im Zusammenhang mit der Erläuterung des Salzes der Verbindungen (I) angegeben wurden.

Das Hydrolyseverfahren umfasst herkömmliche Verfahrensweisen, wie eine Hydrolyse in Gegenwart von einer organischen oder anorganischen Säure sowie ein Kombinationsverfahren mit Umwandlung des Esters (mit Ausnahme des Silylesters) der Verbindung (IIa) in einen Silylester und nachfolgende Hydrolyse des Silylesterrests.

Die Hydrolyse kann insbesondere in Gegenwart von organischer oder anorganischer Säure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure, Ameisensäure und dergleichen erfolgen, die in einer herkömmlichen Hydrolyse unter sauren Bedingungen angewandt werden können.

Die Hydrolyse erfolgt üblicherweise in einem herkömmlichen Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Äthanol, Pro-panol, Isopropanol, Essigsäure und dergleichen und vorzugsweise bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmung.

Ferner kann die gewünschte Verbindung (Ile) im Falle, dass der Ester der Verbindung (IIa) (d.h. -ORa, wobei R| ein Esterrest ist) ein Niederalkylester (d.h. -OR| mit Ra = Niederalkyl) oder ein Ar-niederalkylester (d.h. -ORa mit Ra = Ar-niederalkyl) ist, auch durch Umwandlung dieses Niederal-kylesters oder Ar-niederalkylesters in den Silylester (d.h. -ORl mit R^ = Rest der Silylverbindung) durch Umsetzung der Verbindung (IIa) mit einer Silylverbindung in der ersten Stufe und nachfolgende Hydrolyse des resultierenden Silylesters als zweite Stufe hergestellt werden.

Die in der ersten Stufe beim Kombinationsverfahren anzuwendende Silylverbindung kann Trialkylhalogensilan, Dialkyldihalogensilan, Alkyltrihalogensilan, Dialkylarylhalo-gensilan, Triarylhalogensilan, Dialkylaralkylhalogensilan, Dialkoxydihalogensilan, Trialkoxyhalogensilan und dergleichen umfassen.

Die Umsetzung der Verbindung (IIa) mit der Silylverbindung erfolgt üblicherweise in Gegenwart oder Abwesenheit

0Ri

0

von Lösungsmitteln unter wasserfreien Bedingungen. Zu bevorzugten Lösungsmitteln gehören Tetrahydrofuran, Dio-xan, Benzol, Pyridin, Chloroform, Dichlormethan, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dergleichen, s Bezüglich der Reaktionstemperatur für die Umsetzung der Verbindung (IIa) mit einer Silylverbindung besteht keine Beschränkung, und diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise unter Kühlung bis Erwärmung.

Die Silylverbindung wird vorzugsweise in einer Menge io von 2 Mol-Äquivalenten oder mehr pro 1 Mol der Verbindung (IIa) angewandt.

Die nachfolgende Hydrolyse kann in ähnlicher Weise zu der oben beschriebenen direkten Hydrolysemethode dieses Verfahrens durchgeführt werden und erfolgt vorzugsweise 15 durch Behandlung der Reaktionsmischung ohne irgendeine Isolierung des resultierenden Produktes unmittelbar mit Wasser.

Wenn bei dieser Umsetzung eine Ausgangsverbindung (IIa) benutzt wird, bei der A eine Hydroxyalkylengruppe ist, 2o deren Hydroxylgruppe mit einer leicht entfernbaren Schutzgruppe wie Pyranyl oder dergleichen geschützt ist, kann eine solche Schutzgruppe üblicherweise durch die Hydrolyse dieses Verfahrens entfernt werden unter Bildung der gewünschten Verbindung (Ile), bei der A eine Hydroxyalkylengruppe 25 ist, was ebenfalls in den Rahmen dieses Prozesses fällt.

Die gewünschte Verbindung (Ile) kann in herkömmlicher Weise in der freien Form oder in Form des Salzes mit einer organischen oder anorganischen Säure wie als p-Toluolsulfo-nat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfonat und dergleichen 30 oder von Salz mit einer organischen oder anorganischen Base wie als Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Triäthylamin-salz und dergleichen isoliert und gereinigt werden.

Ferner kann auch ein Salz der Verbindung (Ile) bei der fraglichen Gelegenheit in ein anderes Salz derselben Verbin-35 dung umgewandelt werden und umgekehrt in die freie Form der Verbindung (in herkömmlicher Weise).

Das erfindungsgemässe Verfahren kann durch das folgende Schema wiedergegeben werden:

40

OR

H- N- A- P-OR'

I 3 OR

Acylierungsmittel

0

R1- N- A- P- OR-

OR'

(II)

50

CD

wobei R1, R2, R^ und R3 sowie A die bereits angegebene Bedeutung haben.

Bei diesem Verfahren kann die gewünschte Verbindung (I) oder das Salz derselben durch Umsetzung der Ausgangsverbindung (II) oder eines Salzes derselben mit einem Acylierungsmittel erhalten werden. Geeignete Beispiele für das Salz der Verbindungen (II) sind die gleichen, wie sie bereits für die Salze der Verbindungen (I) angegeben wurden.

Es ist zu bemerken, dass bevorzugte Beispiele für die Reste R^, R3 und A der Verbindung (II) die gleichen sind, wie sie bereits angegeben wurden.

Das bei dieser Umsetzung anzuwendende Acylierungsmittel umfasst eine oganische Säure (R'-OH, wobei R1 ein Acylrest ist) wie eine einbasische oder zweibasische organische Carbonsäure, eine organische Kohlensäure oder eine organische Carbaminsäure sowie die entsprechende Thiosäure oder

Imidsäure; ferner eine organische Sulfonsäure, insbesondere aliphatische, aromatische oder heterocyclische Carbonsäure 55 sowie die entsprechende Kohlensäure, Carbaminsäure, Thio-carbonsäure, Thiokohlensäure, Thiocarbaminsäure, Carboxi-midsäure, Carbamimidsäure und Sulfonsäure; ihre reaktiven Derivate und auch Isocyanat (z.B. Kalium-, Alkyl- oder Aryl-isocyanat), Isothiocyanat (z.B. Alkylisothiocyanat) sowie 60 einen Isothioharnstoff (z.B. Äthylisothioharnstoff).

Geeignete Beispiele für diese organischen Säuren entsprechen den organischen Säuren, die den Acylgruppen zugrundeliegen, wie sie weiter oben im einzelnen bei der Beschreibung geeigneter Beispiele für Acylgruppen gemäss R1 der o5 Verbindung (I) angegeben wurden.

Diese als Acylierungsmittel dienende organische Säure kann in aktivierter Form, d.h. als reaktives Säurederivat, angewandt werden. Als reaktive Derivate sind Säurehaloge-

nid, Säureazid, Säureanhydrid, aktiviertes Amid, aktivierter Ester usw. zu nennen und zusätzlich können Isocyanat und Isothiocyanat vorzugsweise als reaktives Derivat der Carba-min- bzw. Thiocarbaminsäure angewandt werden.

Bevorzugte Beispiele für solche reaktiven Derivate sind: Säurehalogenid (z.B. Säurechlorid, Säurebromid usw.); Säureazid;

Säureanhydrid einschliesslich gemischter Säureanhydride mit einer Säure wie Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphor-säure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierte Phosphorsäure, dialkylphosphorige Säure, schweflige Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Mono-alkylkohlensäure, aliphatische Carbonsäure (z.B. Essigsäure, Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Äthylbutter-säure oder Trichloressigsäure), aromatische Carbonsäure (z.B. Benzoesäure) und «symmetrisches» Säureanhydrid;

aktiviertes Amid mit Pyrazol, Imidazol, 4-substituiertem Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oderTetrazol; und aktivierter Ester wie Methylthioester, Phenylthioester, p-Nitrophenylthioester, p-Kresylthioester, Carboxymethyl-thioester, Pyranylester, Pyridylester, Piperidylester, 8-Chinolylthioester oder Ester mit N,N-Dimethylhydroxyl-amin, l-Hydroxy-2-(lH)-pyridon, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid oder l-Hydroxy-6-chlorbenzotriazoI und dergleichen.

Die obigen reaktiven Derivate werden je nach Art der anzuwendenden Säure ausgewählt.

Bei der Umsetzung kann die Acylierungsreaktion, wenn freie Säure als Acylierungsmittel dient, vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt werden, wie von Carbodiimidverbindungen (z.B. N,N'-Dicyclohexyl-carbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinoäthylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-(4-diäthylaminocyclohexyl)-carbodiimid, N,N'-Diäthylcarbodiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid, N-Äthyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid usw.), N,N'-Carbonyldi(2-methylimidazol), Pentamethylenketen-N-cyclo-hexylimin, Diphenylketen-N-cyclohexylimin, Alkoxyacety-len, 1-Alkoxy-l-chlor-äthylen, Trialkylphosphit, Äthylpolyphosphat, Isopropylpolyphosphat, Phosphorverbindungen (z.B. Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid usw.), Thionyl-chlorid, Oxalylchlorid, 2-Äthyl-7-hydroxybenzisoxazolium-salz, 2-Äthyl-5-(m-sulfophenyl)isoxazoliumhydroxid, (Chlor-methylen)-dimethylammoniumchlorid ; 2,2,4,4,6,6-Hexachlor-1,3,5,2,4,6-triazatriphosphazol, l-Benzolsulfonyloxy-6-chlor-lH-benzotriazol, p-Toluolsulfonylchlorid, Isopropoxybenzol-sulfoxylchlorid oder gemischte Kondensationsmittel wie Tri-phenylphosphin und Kohlenstofftetrahalogenid (z.B. Tetrachlorkohlenstoff, Tetrabromkohlenstoff usw.) oder ein Komplex von N,N-Dimethylformamid mit Phosphorylchlo-rid, Phosgen oder Thionylchlorid usw. und dergleichen.

Die Umsetzung erfolgt üblicherweise in einem Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Äthanol, Propanol, Aceton, Äthyläther, Dioxan, Acetonitril, Äthylacetat, N,N-Dimethyl-formamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Dichlorme-than, Chloroform usw. oder Pyridin, N-Methylmorpholin, N-Methylpyrrolidin und anderen konventionellen Lösungsmitteln und einer Mischung derselben.

Die Reaktion kann auch vorzugsweise in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base durchgeführt werden, wie von Alkalimetall (z.B. Natrium), Erdalkalimetall (z.B. Calcium), Alkali- oder Erdalkalimetallhydrid (z.B. Natriumhydrid, Calciumhydrid usw.), Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid (z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhy-droxid usw.), Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -bicarbonat (z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natri-umbicarbonat), Alkali- oder Erdalkalimetallalkoxid (z.B. Natriumäthoxid, Lithiummethoxid, Magnesiummethoxid), Trialkylamin (z.B. Triäthylamin), Pyridin, Bicyclodiazaver-

640 862

bindungen (z.B. l,5-Diazabicyclo-[3,4,0]nonen-(5), 1,5-Diaza-bicyclo[5,4,0]undecen-(5) usw.) und dergleichen.

Von diesen Basen können flüssige Vertreter auch als Lösungsmittel dienen.

Bezüglich der Reaktionstemperatur besteht keine Beschränkung, und die Umsetzung kann vorzugsweise innerhalb eines Bereichs von Kühl- bis Zimmertemperatur durchgeführt werden.

Wenn diese Acylierung unter Verwendung einer Ausgangsverbindung (II) durchgeführt wird, bei der R^ Wasserstoffbedeutet und eine überschüssige Menge Acylierungsmittel angewandt wird, kann gegebenenfalls eine N,0-diacylierte Verbindung entstehen, d.h. eine Verbindung der Formel (I), bei der auch R2 Acyl bedeutet, zusammen mit der gewünschten N-Monoacylverbindung (I), bei der R2 = H ist, und in einem solchen Falle kann die N,0-diacylierte Verbindung leicht in die gewünschte N-monoacylierte Verbindung umgewandelt werden, indem man sie mit wässriger Alkalilösung behandelt. Diese Fälle gehören in den Rahmen dieses Verfahrens.

Wenn die Acylgruppe R1 der gewünschten Verbindung (I), die nach diesem Verfahren erhalten wird, eine oder mehrere funktionelle Gruppen aufweist, wie Alkoxycarbonyl, Acylamino, Acyloxy (z.B. Alkoxalyl, Acylaminoalkanoyl, Acyloxy-alkanoyl, Acyloxyaroyl usw.) und dergleichen, so können die Produktverbindungen auch durch Hydrolyse in die entsprechende Acylverbindung umgewandelt werden, deren Acylgruppe R1 ein Acylrest mit der oder den entsprechenden funktionellen Gruppen wie Carboxy, Amino, Hydroxy und dergleichen (z.B. Oxalo, Aminoalkanoyl, Hydroxyalkanoyl, Hydroxyaroyl usw.) ist.

Die Hydrolyse erfolgt üblicherweise in einem herkömmlichen Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol und dergleichen und vorzugsweise unter ziemlich milden Bedingungen wie bei Zimmertemperatur oder unter Kühlung.

Die Hydrolyse kann vorzugsweise in Gegenwart von einer Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen oder von einer Säure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure, Ameisensäure und dergleichen durchgeführt werden.

Diese Fälle liegen ebenfalls innerhalb des Rahmens dieses Verfahrens.

Wenn die Acylgruppe R1 der nach diesem Verfahren hergestellten Verbindung (I) eine Acylgruppe mit Oxalylrest (-COCO-) ist (wie z.B. Arylglyoxyloyl usw.) und dergleichen, so können die hergestellten Verbindungen auch durch eine herkömmliche Reduktion in die entsprechende Acylverbindung umgewandelt werden, deren Acylgruppe R1 eine Acylgruppe mit Hydroxymethylencarbonylgruppe (-CHOH-CO-) (wie z.B. Arylglycoloyl usw.) und dergleichen ist. Eine solche Reduktion erfolgt vorzugsweise mit einem Reduktionsmittel wie Alkalimetallborhydrid (z.B. Natriumborhydrid usw.), einem Alkalimetallaluminiumhydrid (z.B. Lithiumaluminiumhydrid usw.) einer Kombination von Alkalimetall und Alkohol und dergleichen in einem herkömmlichen Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Äthanol, Äther, Tetrahydrofuran, Benzol und dergleichen, bei einer Kühltemperatur bis zum Siedepunkt des angewandten Lösungsmittels.

Auch diese Variante fällt in den Rahmen dieses Verfahrens.

Das Reaktionsprodukt (I) kann gegebenenfalls in Form von freier Phosphonsäure oder Salz mit einer Base in herkömmlicher Weise, wie oben beschrieben, isoliert und gereinigt werden.

Die erhaltene Verbindung, wenn R3 Wasserstoff bedeutet, kann verestert werden.

7

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

o5

640 862

Die Reaktion dieses Verfahrens kann durch das folgende Schema wiedergegeben werden:

I 3

P- OR

Ìr3

a

OR2 0 OR2

1 i n Veresterungs- i I

R - N- A- P- OH mittel v,

I • • - 7

OH

(I") (I

wobei R1, R2, A, R3 und R^ die bereits angegebene Bedeutung haben.

Bei diesem Verfahren kann die gewünschte Verbindung (I"') oder ein Salz derselben durch Umsetzung der Verbindung (I") oder eines Salzes derselben oder eines reaktiven Derivats an der Phosphonogruppe mit einem Veresterungsmittel erhalten werden. Geeignete Beispiele für Salze der Verbindungen (I") und (I.'") sind die gleichen, wie sie bereits für das Salz der Verbindung (I) angegeben wurden.

Bevorzugte Beispiele für die Reste R1, R2 und A der Verbindung (I") sind natürlich die gleichen, wie sie bereits angegeben wurden.

Zu bevorzugten Beispielen für reaktive Derivate der Verbindung (I") gehören Säurehalogenid, Säureanhydrid, aktiviertes Amid, aktivierter Ester und dergleichen.

Zu dem bei diesem Verfahren anzuwendenden Veresterungsmittel gehören Alkohol wie ein niederer Alkanol (z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Penta-nol, Hexanol usw.), ein Ar-niederalkanol (z.B. Benzylalkohol, Phenethylalkohol, Diphenylmethylalkohol usw.), eine aromatische Hydroxylverbindung wie z.B. Phenol, Kresol, p-Chlor-phenol usw. und reaktive Derivate derselben sowie eine Silylverbindung wie Trialkylhalogensilan, Dialkyldihalogensilan, Alkyltrihalogensilan, Dialkylarylhalogensilan, Triarylhalo-gensilan, Dialkylaralkylhalogensilan, Dialkoxydihalogensi-lan, Trialkoxyhalogensilan und dergleichen.

Als reaktive Derivate dieser niederen Alkanole, Ar-nieder-alkanole und aromatischen Hydroxylverbindungen sind die entsprechenden Halogenide (z.B. Chlorid, Bromid, Jodid), Diazoverbindungen (z.B. Diazoalkan, Diazoaralkan), Sulfo-nate (z.B. Alkansulfonat, Arensulfonat), Sulfate oder Salze mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall (z.B. Lithium,

Natrium, Kalium, Magnesium usw.) und dergleichen zu nennen. Zu besonders bevorzugten Beispielen gehören: Halogenide wie Alkylhalogenid, z.B. Methyljodid, Äthylbromid, Iso-propylbromid, Butylbromid, Hexylchlorid usw.) oder Aral-kylhalogenid (z.B. Benzylchlorid, Phenethylbromid, Diphe-nylmethylchlorid usw.); Sulfonat wie Alkylalkansulfonat oder Alkylarensulfonat (z.B. Methylmethansulfonat, Äthyl-p-toluolsulfonat, Propyl-p-toluolsulfonat, Hexyl-p-toluolsulfo-nat usw.) oder Aralkylalkansulfonat oder Aralkylarensulfonat (z.B. Benzyl-p-toluolsulfonat, Tolylmethansulfonat usw.); Sulfonat wie Dialkylsulfat (z.B. Dimethylsulfat, Diäthylsulfat usw.) und dergleichen.

Die Reaktion erfolgt üblicherweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Äther, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Benzol, Toluol, Dimethylsulfo-xid, N,N-Dimethylformamid usw.

Die Reaktion dieses Verfahrens kann auch in Gegenwart von einer organischen oder anorganischen Base durchgeführt werden. Bevorzugte Beispiele für eine solche Base sind die gleichen, wie sie bereits bei der Erläuterung des erfindungsge-mässen N-Acylierungsprozesses angegeben wurden.

15

Im Falle einer Umsetzung von freier Phosphonsäure (I") oder eines Salzes derselben mit einem Alkohol wie Alkanol, Ar-niederalkanol oder einer aromatischen Hydroxylverbindung, wie oben angegeben ist, kann die Umsetzung vorzugs-20 weise in Gegenwart eines Kondensationsmittels erfolgen. Zu bevorzugten Beispielen für solche Kondensationsmittel gehören die bei der Erläuterung der N-Acylierung angegebenen und ferner Trichloracetonitril, p-Toluolsulfonylchlorid, Iso-propylbenzolsulfonylchlorid, Pivaloylchlorid, a-Bromcyano-25 acetamid und dergleichen.

Die Umsetzung dieses Verfahrens erfolgt üblicherweise innerhalb eines Bereichs von Kühl- bis Zimmertemperatur.

Die gewünschte Verbindung (I"') kann in herkömmlicher Weise, wie oben erläutert wurde, isoliert und gereinigt wer-30 den.

Biologische Eigenschaften der Verbindungen (I)

Antimikrobielle Wirksamkeit: Die vorliegenden Verbindungen (I) sowie Salze derselben zeigen eine starke antibakte-35 rielle Wirksamkeit gegenüber pathogenen Mikroorganismen wie grampositiven und gramnegativen Bakterien einschliesslich der Genera Bacillus, Sarcina, Escherichia, Proteus, Salmonella, Pseudomonas, Shigella und Enterobacter. Demge-mäss sind die erfindungsgemässen Verbindungen für die 40 Behandlung von Infektionskrankheiten brauchbar, die durch solche pathogenen Bakterien bei Mensch oder Tier hervorgerufen werden. Zum Zwecke der Veranschaulichung werden die biologischen Eigenschaften von einigen repräsentativen Verbindungen (I) nachfolgend beschrieben.

45

1.3-(N-Acetyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonsäuremo-nonatriumsalz

Minimale inhibierende Konzentration (MIC): Die MIC-Bestimmung erfolgte nach der üblichen Methode der Agar-50 Verdünnungsreihen unter Anwendung eines Nähr-Agars, der 20 Stunden lang bei 37 °C inkubiert wurde. Die MIC-Werte werden als minimale Konzentration des Mononatriumsalzes von 3-(N-Acetyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonsäure (jj-g/ml) angegeben, die das Wachstum der Mikroorganismen 55 hemmt. Folgende Ergebnisse wurden erhalten:

Test-Mikroorganismen MIC (jig/ml)

60

Staphylococcus aureus FDA209P JC-1 > 1000

Bacillus subtilis ATCC6633 125

Sarcina lutea PCI 1001 8

Escherichia coli NIHJ JC-2 63

03 Escherichia coli 1341-29 32

Klebsiella pneumoniae NCTC 418 500

Proteus vulgaris IAM 1025 125

Proteus mirabilis 1 > 1000

9

640 862

Test-Mikroorganismen MIC (jig/ml)

Proteus morganii 30 > 1000

Proteus rettgeri 15 63

Pseudomonas aeruginosa IAM 1095 250

Salmonella typhi T-287 2

Shigella flexneri IaEW8 8

Serratia marcescens 5 250

Citrobacter freundii 20 500

Enterobacter aerogenes 10 32

Enterobacter cloacae 25 63

Schutzwirkung beim Versuch mit infizierten Mäusen: Die Wirksamkeit von 3-(N-Acetyl-N-hydroxylamino)-propyl-phosphonsäure-mononatriumsalz in vivo gegenüber Escherichia coli wurde unter Heranziehung von 20 bis 25 g schweren männlichen Mäusen vom ICR-Stamm getestet. Zwei Gruppen von je 4 Mäusen wurden vor dem Test 24 Stunden lang nüchtern gehalten.

Eine Suspension von pathogenen Bakterien, Escherichia coli, Stamm Nr. 1341-29 in 2,5%iger wässriger Mucin-Lösung (0,5 ml) wurde intraperitoneal jeweils allen Mäusen injiziert (Infekt-Dosis: 1 x 106 lebende Zellen/Maus), wobei eine Gruppe für die Prüfung der Schutzwirkung und die andere zu Kontrollzwecken diente.

Eine Stunde nach der Infektion wurde jeder Maus der Verbindungstestgruppe subkutan 3-(N-Acetyl-N-hydroxyl-amino)-propylphosphonsäure-mononatriumsalz (4 mg) in 0,5 ml Wasser injiziert, während die Mäuse der Kontrollgruppe nicht mit dem Antibiotikum behandelt wurden.

Die Tiere beider Gruppen wurden eine Woche lang auf Todes- und Überlebensfälle untersucht: Alle Mäuse der Verbindungstestgruppe überlebten, während auf der anderen Seite alle Mäuse der Kontrollgruppe starben.

Akute Toxizität: Eine Lösung von Na-3-(N-Acetyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonat in Wasser (0,5 ml) wurde jeder von 5 Mäusen in einer Dosis von 5 g/kg Maus intravenös injiziert. Die Ergebnisse aller Prüfungen innerhalb von 10 Tagen nach der Verabreichung waren normal.

Hypolipidämische Aktivität: Die Verbindungen (I) zeigen auch hypolipidämische Wirkungen wie eine hypocholeste-rolämische Aktivität und sind als therapeutisches Mittel bei der Behandlung von Hyperlipämie brauchbar.

So zeigte z.B. die 3-(N-Hydroxylamino)-propylphosphon-säure nahezu das gleiche Niveau einer hypocholesterolämi-schen Aktivität wie das bekannte «Clofibrate», wie anhand von Untersuchungen mit Wistar-Ratten gefunden wurde, denen eine hoch fetthaltige Ernährung mit Cholesterin verabreicht wurde.

2.3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonsäure-monoammoniumsalz

Minimale inhibierende Konzentration (MIC): Die MIC-Werte wurden durch übliche Agar-Verdünnungsreihen (Impfung mit 106 Zellen/ml) unter Verwendung eines Nähr-Agars, der 20 Stunden lang bei 37 °C inkubiert wurde, ermittelt. Die MIC-Werte geben die minimale Konzentration an 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonsäure-monoam-moniumsalz (in Hg/m) an, die das Mikroorganismen-Wachstum hemmt. Folgende Ergebnisse wurden erhalten:

Test-Mikroorganismen MIC (jig/ml)

Staphylococcus aureus FDA209P JC-1 > 800,00

Bacillus subtilis ATCC6633 6,25

Sarcina lutea PCI 1001 21 0,10

Escherichia coli NIHJ JC-2 200,00

Escherichia coli 1341 -18(R) 12,50

Klebsiella pneumoniae NCTC 418 100,00

Proteus vulgaris IAM 1025 3,13

Proteus mirabilis 1432-75 6,25

Proteus morganii 1433-2 > 800,00

Proteus rettgeri 1434-3 1,56

Proteus inconstans 1436-21 3,13

Pseudomonas aeruginosa IAM 1095 0,78

Salmonella enteritidis 1891 0,39

Salmonella typhi 0-901 0,39

Salmonella paratyphi A-1015 12,50

Salmonella typhimurium 1406 25,00

Shigella flexneri IaEW8 12,50

Shigella sonnei I EW33 100,00

Serratia marcescens 1421-4 100,00

Citrobacter freundii 1381-3 3,13

Enterobacter aerogenes 1402-10 6,25

Enterobacter cloacae 1401-4 6,25

Schutzwirkung bei experimentellen Infektionen bei Mäusen:

(a) Testverbindung: 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonsäure-monoammoniumsalz.

(b) Versuchstiere: 4 Wochen alte männliche Mäuse der ICR-Rasse von 24± 1 g Gewicht; jede Gruppe bestand aus 8 Tieren.

(c) Testverfahren: Eine vorgeschriebene Menge pathoge-ner Bakterien (suspendiert in 5%iger wässriger Mucinlösung (0,5 ml) wurde den Versuchstieren intraperitoneal injiziert.

Danach wurde die obige Testverbindung in Wasser (0,25 ml) jedem der Versuchstiere subkutan dreimal nach 0,1 bzw. 3 Stunden oder oral einmal 1 Stunde nach der Infektion mit pathogenen Keimen verabreicht.

Alle Versuchstiere wurden eine Woche lang auf Todes-und Überlebensfälle überprüft und die ED50-Werte nach der «probit method» ermittelt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst.

pathogene eingeimpfte EDso (mg/Maus)

Bakterien lebende Zellen subkutan oral pro Maus verabreicht verabreicht

Pseudomonas 1,2 xlO6 0,228 0,280

aeruginosa

1101-76

Escherichia coli6,9 x 107 0,167 2,559 1341-67

Proteus 8,0 xlO7 0,236 4,331

mirabilis

1432-75

Akute Toxizität:

(a) Testverbindung: 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonsäure-mononatriumsalz;

(b) Versuchstiere: Männliche und weibliche Mäuse der ICR-Rasse im Alter von 6 Wochen ;

(c) Beobachtungsdauer: 1 Woche;

(d) Berechnungsmethode: Litchfield-Wilcoxon-Methode.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

OD

640 862

10

Tier

Geschlecht

LDso (mg/kg) oral verabreicht subkutan verabreicht

Maus männlich

>11000

8050

weiblich

> 11000

8270

Ratte männlich

> 11000

8000

3.3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-trans-1 -propenylpho-sphonsäure-monokaliumsalz

Minimale inhibierende Konzentration (MIC): Die MIC-Werte wurden nach der üblichen Methode der Agar-Verdünnungsreihen (Impfung mit 105 Zellen/ml) mit einem Nähr-Agar ermittelt, der 18 Stunden lang bei 37°C inkubiert wurde. Die MIC-Werte geben die minimale Konzentration an 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-trans-1 -propenylphosphon-säure-monokaliumsalz (ng/ml) an, die das Mikroorganismen-Wachstum inhibiert. Folgende Ergebnisse wurden erhalten:

Test-Mikroorganismen MIC Qig/ml)

Staphylococcus aureus FDA209PJC-1 > 100,00

Bacillus subtilis ATCC6633 6,25

Sarcina lutea PCI 1001 0,20

Escherichia coli 1341-18(R+) 25,00

Klebsiella pneumoniae NCTC 418 100,00

Proteus vulgaris IAM 1025 1,56

Proteus mirabilis 1432-75 0,39

Proteus morganii 1433-2 > 100,00

Proteus rettgeri 1434-3 6^25

Proteus inconstans 1436-21 25^00

Pseudomonas aeruginosa IAM 1095 1,56

Salmonella enteritidis 1891 6^25

Salmonella typhi 0-901 0J8

Salmonella paratyphi A-1015 25,00

Salmonella typhimurium 1406 12,50

Shigella flexneri IaEW8 50,00

Shigella sonnei I EW33 25,00

Serratia marcescens 1421-4 > 100/)0

Citrobacter freundii 1381-3 12 50

Enterobacter aerogenes 1402-10 50^00

Enterobacter cloacae 1401-4 12^50

Hydroxylaminocarbylphosphonsäurederivate aufweisende pharmazeutische Mittel

Die Hydroxylaminohydrocarbylphosphonsäurederivate sowie deren Ester an der Phosphonogruppe und pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben können für die Verabreichung in irgendeiner geeigneten Weise analog zu bekannten Antibiotika (gemischt mit einem nicht toxischen pharmazeutisch akzeptablen Träger) zubereitet werden.

Zu pharmazeutisch akzeptablen Salzen der Verbindungen gehören Salze anorganischer oder organischer Basen wie Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Ammoniumsalz, Äthanolaminsalz, Triäthylaminsalz, Dicyclohexylaminsalz und dergleichen, sowie Salze mit anorganischen oder organischen Säuren wie Hydrochlorid, Sulfat, Citrat, Maleat, Fumarat, Tartrat, p-Toluolsulfonat und dergleichen, und ferner Salze mit einer Aminosäure wie Argininsalz, Asparaginsäure-salz, Glutaminsäuresalz und dergleichen.

D.h. die antimikrobiellen Mittel können in Form von pharmazeutischen Präparaten wie z.B. in fester, halbfester oder flüssiger Form angewandt werden, die eine aktive erfln-dungsgemässe Verbindung, gemischt mit einem pharmazeutischen organischen oder anorganischen Träger oder Exzipien-ten, enthalten, der für äussere, innere oder parenterale

Anwendungen geeignet ist. Der Wirkstoff kann z.B. mit üblichen nichttoxischen, pharmazeutisch akzeptablen Trägern für Tabletten, Pillen, Kapseln, Suppositorien, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen und irgendwelche anderen geeigneten 5 Gebrauchsformen kompoundiert werden. Zu den anwendbaren Trägern gehören Wasser, Glucose, Lactose, Akaziengummi, Gelatine, Mannit, Stärkepaste, Magnesiumtrisilicat, Talkum, Maisstärke, Keratin, kolloidale Kieselsäure, Kartoffelstärke, Harnstoff und andere für die Erzeugung von Präpa-io raten geeignete Trägerin fester, halbfester oder flüssiger Form und zusätzlich Hilfs-, Stabilisierungs-, Eindick- und Färbemittel sowie Duft- oder Aromastoffe. Die antimikrobiellen Mittel können auch Konservierungsmittel oder bakte-riostatische Mittel enthalten, wodurch der Wirkstoff in dem 15 gewünschten Präparat in seiner Aktivität stabil gehalten wird. Die aktive erfindungsgemässe Verbindung bzw. die Verbindungen sind in den antimikrobiellen Mitteln in einer ausreichenden Menge zur Herbeiführung der gewünschten therapeutischen Wirkungen auf den Bakterieninfektionsprozess 20 oder -zustand enthalten.

Für die Applikation beim Menschen wird die intravenöse, intramuskuläre oder orale Verabreichung bevorzugt. Obgleich die Dosierung oder therapeutisch wirksame Menge der erfin-dungsgemässen Verbindungen vom Alter und Zustand der 25 einzelnen zu behandelnden Patienten abhängt und damit variiert, wird allgemein eine tägliche Dosis von etwa 2 bis 100 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht von Mensch oder Tier zur Behandlung von Erkrankungen verabreicht und eine mittlere Einzeldosis von etwa 50 mg, 100 mg, 200 mg und 500 mg 30 ist allgemein verabreichbar.

Herstellung der Ausgangsverbindungen

Bei der Herstellung der Verbindungen I und Salze derselben anzuwendende Ausgangsverbindungen können durch 35 folgende Verfahrensweisen erhalten werden:

1. Herstellung der Ausgangsverbindung (IV)

(1) Bildung von C-N Bindungen;

2. Herstellung der Ausgangsverbindung (VI)

(1) Bildung von C-P Bindungen

40 (2) Halogenierung (I)

(3) Dehydrohalogenierung

(4) Halogenierung (II);

3. Herstellung der Ausgangsverbindung (VII)

(1) Bildung von C-N Bindungen

45 Alle diese Verfahrensweisen werden nachfolgend beschrieben.

1. Herstellung der Ausgangsverbindung (IV)

(1) Bildung von C-N Bindungen so Die Umsetzung dieser Verfahrensweise kann durch das folgende Schema wiedergegeben werden:

0RÌ

55 H NH^ + X2— A— X1 > HN-A-X1

(VIII) (IX) (IIa)

60 wobei R^, X1, X2 und A jeweils die bereits angegebene Bedeutung haben.

Bei diesem Verfahren kann die Verbindung (IIa) durch Umsetzung der Verbindung (VIII) mit der Verbindung (IX) erhalten werden. Zu den Ausgangsmaterialien gehören bekannte und neue Verbindungen. Die bekannten Verbindungen, wie z.B. N-Benzyloxy-p-toluolsulfonamid, werden nach der im Bulletin of the Chemical Society of Japan, Bd. 45 (1972) Seite 1462 angegebenen Verfahrensweise hergestellt

und die anderen neuen Verbindungen können ebenfalls in dazu ähnlicher Weise erhalten werden.

Die Umsetzung erfolgt üblicherweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Propanol, Benzol, Toluol, Pyridin, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid usw. und üblicherweise bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmung.

Die Reaktion kann vorzugsweise in Gegenwart von einer organischen oder anorganischen Base durchgeführt werden; bevorzugte Beispiele für diese sind die gleichen, wie sie bei

11 640 862

der Erläuterung des Verfahrens I (1) zur Erzeugung der gewünschten Verbindung (I) angegeben wurden.

Das Reaktionsprodukt kann in herkömmlicher Weise gereinigt und isoliert werden.

5

2. Herstellung der Ausgangsverbindung (IV)

(1) Bildung von C-P Bindungen

Die Umsetzung gemäss dieser Verfahrensweise kann durch das folgende Schema wiedergegeben werden:

or*

2 1 '

x -a-x1 + p -

or:

o

2 I

x -a-p-

or:

(IX)

0 a

(III)

or:

(Vis)

wobei R3, Ri X1, X2 und A die bereits angegebene Bedeutung haben. 25

Bei diesem Verfahren kann die Verbindung (Via) durch Umsetzung der Verbindung (III) mit der Verbindung (IX) erhalten werden. Diese Umsetzung kann in einem Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel erfolgen. Zu bevorzugten Beispielen für Lösungsmittel gehören Methanol, Äthanol, Pro- 30 panol, Benzol, Toluol, Hexan, Pyridin, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid usw.

Die Umsetzung erfolgt üblicherweise bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmung.

Die Reaktion kann vorzugsweise in Gegenwart von einer 35 organischen oder anorganischen Base durchgeführt werden;

? 3 H— A"— P— OR:

a

(X)

bevorzugte Beispiele für diese sind die gleichen, wie sie bei der Erläuterung des Verfahrens I (1) für die Erzeugung der gewünschten Verbindung (I) angegeben wurden.

Optimale Reaktionsbedingungen können je nach Art der Ausgangsverbindungen, Lösungsmittel und/oder angewandten Base unter den obigen Reaktionsbedingungen ausgewählt werden.

Das Reaktionsprodukt kann in herkömmlicher Weise isoliert und gereinigt werden.

(2) Halogenierung (I)

Die Reaktion gemäss dieser Verfahrensweise kann durch folgendes Schema wiedergegeben werden:

2 Î 3

Halogenierungsmitte^ X& —A"— P—0Ra

OR l a

(Vlb)

wobei R^ die bereits angegebene Bedeutung hat, Xl Halogen so bedeutet und A" für einen Alkenylenrest steht.

Bei diesem Verfahren kann die Verbindung (Vlb) durch Umsetzung der Verbindung (X) mit einem Halogenierungs-mittel erhalten werden. Zu dem Ausgangsmaterial (X) gehören bekannte und neue Verbindungen. Die bekannten Verbin- 55 düngen, wie z.B. Diäthyl-l-propenylphosphonsäure, können nach der im Journal of General Chemistry of The USSR Bd. 33 (1963) Seite 429 angegebenen Verfahrensweise erhalten werden, und die anderen neuen Verbindungen können ebenfalls in dazu ähnlicher Weise hergestellt werden.

Zu den bei dieser Umsetzung anzuwendenden Halogenie-rungsmitteln gehören Halogen (z.B. Chlor, Brom usw.), N-Halogenimid (z.B. N-Brom-succinimid, N-Chlor-succinimid, N-Brom-phthalimid usw.), Alkylhypohalogenit (z.B. t-Butyl-hypochlorit, Amylhypochlorit usw.), unterhalogenige Säure und ihre Salze (z.B. unterchlorige Säure, unterbromige Säure, Natriumhypochlorit usw.), Sulfurylchlorid, Trichlormethan-sulfurylchlorid und dergleichen.

Diese Halogenierung findet üblicherweise an einer sogenannten «allylischen» Stellung statt und erfolgt in herkömmlicher Weise und vorzugsweise in Anwesenheit von Radikalinitiatoren wie Licht (z.B. UV-Strahlung usw.), Peroxid (z.B. Dibenzoylperoxid, Di-t-butylperoxid usw.), Azo-Verbindun-gen (z.B. Azobisisobutyronitril usw.) und dergleichen.

Die Umsetzung dieses Verfahrens erfolgt üblicherweise in einem Lösungsmittel wie Benzol, Cyclohexan und dergleichen bei Zimmertemperatur bis in der Gegend des Siedepunktes des angewandten Lösungsmittels.

Das Reaktionsprodukt (Vlb) kann in herkömmlicher Weise isoliert und gereinigt werden.

(3) Dehydrohalogenierung

Die Reaktion dieses Verfahrens kann durch das folgende Schema wiedergegeben werden:

60

OD

640 862

12

fl

0 anderen neuen Verbindungen können in dazu ähnlicher

Weise erhalten werden.

X^-A,u-P OR } x^-A11 P OR Diese Reaktion erfolgt in herkömmlicher Weise und wird aia a j a vorzugsweise in Gegenwart von einer anorganischen oder

'3 i.„3 s organischen Base durchgeführt, wofür bevorzugte Beispiele a a die gleichen sind, wie sie bei der Erläuterung des Verfahrens I

(1) für die Herstellung der gewünschten Verbindungen (I) (XI) (Vlb) angegeben wurden.

Die Dehydrohalogenierung erfolgt üblicherweise in einem wobei Xj, R^ und A" die bereits angegebene Bedeutung haben 10 konventionellen Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Pro-und A'" ein Halogenalkylenrest ist, als welcher eine Alkylen- panol, Isopropylalkohol, tert.-Butylalkohol, Aceton, Chloro-gruppe bezeichnet wird, die ein Halogen wie z.B. Chlor, form, Dichlormethan, Äther und dergleichen und vorzugs-

Brom, Jod usw. aufweist. weise bei Kühl- bis Erwärmungstemperaturen.

Bei diesem Verfahren kann die Verbindung (Vlb) durch Das Reaktionsprodukt (Vlb) kann in herkömmlicher eine sog. 1,2-Dehydrohalogenierungsreaktion der Verbindung 15 Weise isoliert und gereinigt werden.

(XI) erhalten werden. Zum Ausgangsmaterial (X) gehören bekannte und neue Verbindungen. Die bekannten Verbindun- (4) Halogenierung (II)

gen, wie z.B. Diäthyl-2,3-dibrom-propylphosphonat, können Die Reaktion dieses Verfahrens kann durch das folgende nach dem im Zhurnal Obshchei Khimii, Bd. 22 (1952) Seite Schema wiedergegeben werden:

1052 angegebenen Verfahren hergestellt werden, und die 20

A 0

/ \ » 3

CH--CH-A"" -P-OR 2. 1 a

3

OR

a

Halogenierungsmittel >

o

II

X2-CH0CH-AM" -P-OR3

a 21 !

0H OR3

(XII)

(XIII)

wobei X2, R3 und R| die bereits angegebene Bedeutung haben und A"" ein Alkylenrest ist.

Bei diesem Verfahren kann die Verbindung (XIII) durch Umsetzung der Verbindung (XII) mit einem Halogenierungsmittel erhalten werden. Zum Ausgangsmaterial (XII) gehören bekannte und neue Verbindungen. Die bekannten Verbindungen, wie z.B. Diäthyl-2,3-epoxypropylphosphonat, können nach dem im Journal of the American Chemical Society, Bd. 77 (1955) Seite 6225 angegebenen Verfahren hergestellt werden und die anderen neuen Verbindungen können ebenfalls in dazu ähnlicher Weise, wie insbesondere nachfolgend beschrieben wird, erhalten werden.

Zu den bei dieser Reaktion anzuwendenden Halogenie-rungsmitteln gehören Halogenwasserstoff, Halogensilylver-bindungen wie Trialkylhalogensilan, Dialkyldihalogensilan, Alkyltrihalogensilan, Dialkylarylhalogensilan, Triarylhalo-gensilan, Dialkylaralkylhalogensilan, Dialkoxydihalogensi-lan, Trialkoxyhalogensilan und dergleichen.

Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln wie Dichlormethan, Chlo-35 roform, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Toluol und dergleichen von Eis-Kühlung bis zum Siedepunkt des anzuwendenden Lösungsmittels.

Das Reaktionsprodukt (XIII) kann in herkömmlicher Weise isoliert und gereinigt werden.

40 Im übrigen kann die Hydroxylgruppe der Verbindung (XIII), wenn diese als Ausgangsmaterial für eine weitere Reaktion verwendet wird, mit einer leicht abtrennbaren Gruppe wie Tetrahydropyranyl in herkömmlicher Weise, wie im Nachfolgenden besonders beschrieben wird, geschützt 45 sein.

3. Herstellung der Ausgangsverbindung (VII)

Die Reaktion dieses Verfahrens kann durch das folgende Schema wiedergegeben werden:

50

a 2 " 3

r =n-0h + x —a—p-or^

I

1 3 orf

0 0 r4=n— a— or3

Ir:

(XIV)

(Via)

(vii)

wobei Ri R4, X2 und A die bereits angegebene Bedeutung haben.

Bei diesem Verfahren kann also die Verbindung (VII) durch Umsetzung der Verbindung (XIV) mit der Verbindung (Via) erhalten werden. Eine der Ausgangsverbindungen (XIV) kann beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden Carbonylverbindung mit Hydroxylamin in herkömmlicher Weise hergestellt werden.

Die Reaktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Propanol, Benzol, Toluol, Pyridin, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid und dergleichen bei Zimmertemperatur oder unter leichter Erwärmung durch

13

640 862

geführt. Sie kann vorzugsweise in Gegenwart von einer organischen oder anorganischen Base erfolgen; bevorzugte Beispiele dafür sind die gleichen, wie sie bei der Erläuterung des Verfahrens I (1) zur Herstellung der Verbindungen (I) angegeben wurden.

Das Reaktionsprodukt kann in herkömmlicher Weise isoliert und gereinigt werden.

Geeignete Beispiele für einige Herstellungen der Verbindungen (IV) werden nachfolgend mehr im einzelnen beschrieben.

(1) 61,4 g N-(p-Methoxybenzyloxy)-p-toluolsulfonamid wurden zu einer Lösung von Natriumäthoxid in absolutem Äthanol (Na: 4,6 g; absoluter C2H5OH: 540 ml) hinzugegeben und 1,5 Stunden lang bei 70 °C gerührt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde die Mischung mit 121,2 g 1,3-Dibrompropan versetzt und dann 2 Stunden unter Rühren auf Rückflussbedingungen gebracht und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rest mit einer Mischung von Äthylacetat und Wasser versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung eines Öls, das aus einer Mischung von Äthylacetat und n-Hexan kristallisiert wurde unter Erzielung von 75,1 g N-(3-Brompropyl)-N-(p-methoxybenzyloxy)-p-toluolsulfonamid mit einem Fp von 89,5 ~ 91,5°C.

In praktisch gleicher Weise, wie vorstehend beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

(2) Ausgangsmaterial Isobutyl-N-(p-methoxybenzyloxy)carbamat (19,75 g) 1,3-Dibrom-propan (47,1 g)

Erhaltene Verbindung

Isobutyl-N-(3-brom-propyl)-N-(p-methoxybenzyloxy)car-bamat (17,48 g) in Form einer öligen Substanz.

Infrarot-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) vmax 1720 (Stufe), 1705, 1610,1590 cm-1

NMR Absorptionsspektrum (CDCh):

5 (ppm)

0,95 (6H;d; J = 7Hz)

1,8 ~ 2,4 (2H; m)

3,35 (2H; t; J = 6Hz)

3,55 (2H;t; J = 6Hz)

3,74 (3H;s)

3,94 (2H;d; J = 6Hz)

4,77 (2H;s)

6,86 (2H; d; J = 9Hz)

7,30 (2H; d; J = 9Hz)

(3) Ausgangsmaterial N-(p-Methoxybenzyloxy)-p-toluol-sulfonamid (18,4 g) l-Bromo-3-chlor-propan (14,2 g)

Erhaltene Verbindung

N-(3-Chlor-propyl)-N-(p-methoxylbenzyIoxy)-p-toluol-sulfonamid (20 g) in Form von Kristallen Fp: 84 ~ 86°C

(4) Ausgangsmaterial N-benzyloxy-p-toluolsulfonamid (27,7 g) l-Brom-3-chlor-

propan (23,6 g)

Erhaltene Verbindung

N-(3-Chlor-propyl)-N-benzyloxy-p-toluol-sulfonamid (32,65 g)Fp: 84 ~ 87 °C

Geeignete Arbeitsbeispiele für einige Herstellungen der Verbindung (VI) werden nachfolgend mehr im einzelnen beschrieben:

(i) Für die Bildung von C-P-Bindungen:

(1) 5,76 g einer 50%igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl wurden zweimal mit 200 ml trockenem Petroläther gewaschen und in 400 ml trockenem Benzol suspendiert. Zu dieser Suspension wurden 19,4 g Dibutylphosphonat unter Rückfluss über 35 Minuten hinweg zugetropft und die Mischung weitere 2,5 Stunden auf Rückflussbedingungen gebracht. Danach wurden 23,63 g l-Brom-3-chlor-propan hinzugegeben und die Mischung weitere 7 Stunden unter Rückfluss und Rühren aufgeheizt. Nach dem Abkühlen wurde die resultierende Mischung zweimal mit 200 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung von 21,15 g Dibutyl-3-chlor-propylphosphonat in Form einer öligen Substanz.

IR-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm): vmax = 1270 (Stufe), 1240 cm-1

NMR-Absorptionsspektrum (pur): innerer Standard:

TMS

Ô (ppm)

0,91 (6H;t; J = 7Hz)

1,2 ~ 2,2 (2H; t; J = 6Hz)

3,65 (2H;t; J = 6Hz)

3,96 (4H; Quartett; J=7Hz)

(2) Eine Mischung von 305 g 1,3-Dibrompropan und 47,5 g Triäthylphosphonat wurde 30 Minuten bei 150°C gerührt. Die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung von 77,7 g Diäthyl-3-brom-propylphosphonat in Form einer öligen Substanz.

IR-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) :vmax = 1270, 1240,1060,1030,970 cm-1

NMR-Absorptionsspektrum (pur): innerer Standard: TMS 5 (ppm)

1,33 (6H; t; J = 7Hz)

4,08 (4H; Quintett; J = 7Hz)

(3) 16,3 g einer 65%igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl wurden zweimal mit 150 ml trockenem Petroläther gewaschen und in 400 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Die Suspension wurde mit 55,2 g Diäthylphosphonat bei - 8 bis —10 °C versetzt und dann 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, wonach 126,0 g l-Brom-3-chlor-propan zugesetzt und die Reaktionsmischung 4 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt wurden. Die resultierende Mischung wurde mit 50 ml Äthanol vermischt unter Erzielung von Ausscheidungen, die abfiltriert wurden. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt zur Abtrennung des Lösungsmittels. Der Rückstand wurde bei 35 bis 40° C unter vermindertem Druck (12 Torr) destilliert, um l-Brom-3-chlor-propan abzutrennen. Danach wurde der Rückstand erneut bei 110 bis 120°C unter vermindertem Druck (4 Torr) destilliert unter Erzielung von 52,9 g öligem Diäthyl-3-chlor-propylphosphonat.

IR (Film) vmax: 1270 (Stufe), 1240,1160 cm-'

NMR 5 (ppm) in CDCh:

1,36 (6H; t; J = 7Hz)

1,6-2,5 (4H; m)

3,65 (2H;t; J = 6Hz)

4,16 (4H; Quintett; J = 7Hz)

(4) Eine Mischung von 500 g 1,5-Dibrompentan und 72,0 g Triäthylphosphit wurde 40 Minuten bei 160°C gerührt, woanch überschüssiges 1,5-Dibrompentan unter vermindertem Druck abdestilliert wurde unter Erzielung von 129,6 g Diäthyl-5-Brom-pentyIphosphonat in Form einer öligen Substanz.

NMR Ô (ppm) in CDCh:

1,32 (6H;t;J = 7Hz)

1,42-2,05 (8H; m)

3,39 (2H;t; J = 7Hz)

4,05 (4H;m)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

o5

640 862

14

(5) Eine Mischung von 95 g l-Brom-3-chlor-2-methylpro-pan und 61,4 g Triäthylphosphit wurde 5,5 Stunden lang unter Rühren auf Rückflussbedingungen erhitzt, wonach überschüssiges l-Brom-3-chlor-2-methylpropan unter vermindertem Druck abdestilliert wurde unter Gewinnung von 48,3 g öligem Diäthyl-3-chlor-2-methylpropylphosphonat.

NMR ô (ppm) in CDCh:

1,18 (3H; d; J = 6Hz)

1.31 (6H; t; J = 6Hz)

1,48-2,52 (3H; m)

3,58 (2H;d; J = 5Hz)

4,12 (4H;m)

(ii) Halogenierungen

(1)-1:15,0 g Di-tert.-Butyl-cis-l-propenylphosphonat wurden zu einer Lösung von Kalium-tert.-butoxid in tert.-Butylal-kohol (K: 250 mg; tert.-GiHsOH: 150 ml) hinzugegeben, wonach die Mischung 6 Stunden lang bei 55 bis 60 °C gerührt wurde. Die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit einer Mischung von 400 ml Äthylacetat und 100 ml Eiswasser geschüttelt. Die Äthylacetatschicht wurde abgesondert, mit 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung von 13,34 g eines öligen Rückstandes, der unter vermindertem Druck destilliert wurde unter Erzielung von 12 g öligem Di-tert.-Butyl-trans-1-propenylphosphonat mit einem Kp2 von 78-80°C.

IR (Flüssigkeitsfilm): vmax: 1630,1260,1170 cm-1

NMR5 (ppm) in CDCh:

1,45 (18H; s)

1,80 (3H;m)

5,67 (1H; m)

6.80 (lH;m)

(1)-2: Zu einer Lösung von 12,0 g Di-tert.-Butyl-trans-1-propenylphosphonat in 120 ml Tetrachlorkohlenstoff wurden 24,0 g basisches Aluminiumoxid, 10,95 g N-Bromsuccini-mid und dann 1,4 g Dibenzoylperoxid hinzugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang auf Rückflussbedingungen erhitzt und dann 30 Minuten unter Eis-Kühlung gerührt. Die resultierende Mischung wurde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung von 17,2 g öligem Di-tert.-butyl-3-brom-trans-l-prope-nylphosphonat.

IR (Flüssigkeitsfilm): vmax: 1630,1260,1170 cm-1

NMR 8 (ppm) in CDCh:

1,51 (18H; s)

4,01 (2H;d; J = 7Hz)

5,95 (lH;m)

6,77 (1H; m)

(2) Zu einer Lösung von 32,04 g Diäthyl-trans-l-propenyl-phosphonat in 320 ml Tetrachlorkohlenstoff wurden 41,65 g N-Bromsuccinimid und 2,8 g Dibenzoylperoxid hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1,5 Stunden auf Rückflussbedingungen erhitzt und 30 Minuten unter Eis-Kühlung gerührt. Unlösliche Materialien wurden abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung von 63,09 g eines öligen Rückstandes, der einer Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen und mit Chloroform eluiert wurde. Die Eluate wurden unter verminderem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung von 27,04 g öligem Diäthyl-3-brom-trans-l-propenylphosphonat.

IR (Flüssigkeitsfilm): vmax: 1630,1240,1160 cm-1 NMR: 8 (ppm) in CDCh :

1.32 (6H;t; J = 7Hz)

3,9-4,3 (6H; m)

5,93 (1H ;m)

6.81 (lH;m)

(3) Zu einer Lösung von 6,10 g Dimethyl-cis-l-propenyl-phosphonat in 60 ml Tetrachlorkohlenstoff wurden 7,97 g N-Bromsuccinimid hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang auf Rückfluss erhitzt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt unter Bildung von Ausscheidungen, die abfiltriert wurden. Die Filtrate wurden unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung eines öligen Rückstandes, der einer Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen und mit einer 8:2-Mischung von Chloroform und Äthylacetat eluiert wurde unter Erzielung von 4,94 g Dime-thyl-3-brom-trans-1 -propenylphosphonsäure.

IR (Flüssigkeitsfilm): vmax: 1630,1250,1190 cm-1

NMR: 8 (ppm) in CDCh:

3,71 (6H; d; J= 10Hz)

4,00 (2H; m)

5,88 (1H; m)

6,82 (lH;m)

(iii) Dehydrohalogenierungen

(1)-1 : Zu einer Lösung von 5,34 g Diäthylallylphosphonat in 107 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde eine Lösung von 5,04 g Brom in 10 ml Tetrachlorkohlenstoff unter Eiskühlung innerhalb von 15 Minuten zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.

Nach zweimaligem Waschen mit 100 ml 5%iger wässriger Thiosulfatlösung und dann mit 100 ml Wasser wurde die resultierende Mischung über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung von 9,74 g öligem Diäthyl-2,3-dibrompropyl-phosphonat.

IR (Flüssigkeitsfilm): vmax: 1250 (breit), 1160 cm-1

NMR: 5 (ppm) in CDCh:

1,32 (6H; t; 7Hz)

2,00-3,12 (2H;m)

3,50-4,63 (zH; m)

(l)-2: Zu einer Lösung von 3,34 g Diäthyl-2,3-dibrompro-pylphosphonat in 10 ml tert.-Butanol wurde eine Lösung von Kalium-tert.-butoxid (K: 430 mg; tert.-GtHsOH: 14 ml) innerhalb von 15 Minuten bei Zimmertemperatur zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit einer Mischung von 50 ml Äthylacetat und 30 ml Wasser geschüttelt. Die Äthylacetatschicht wurde abgesondert, mit 30 ml Wasser gewaschen,

über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung von 2,13 g einer öligen Mischung von isomeren Diäthyl-3-brom-prope-nylphosphonaten. Ein aliquoter Teil davon (1,86 g) wurde durch eine Säulenchromatographie an Silicagel (mit Chloroform als Entwicklungsmittel) in 2 Fraktionen (Fraktion A und Fraktion B) aufgetrennt. Die Fraktion A wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Gewinnung von 10 mg öligem Diäthyl-3-brom-cis-l-propenylphosphonat. Die Fraktion B wurde ebenfalls unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Gewinnung von 1,65 g einer öligen Mischung von Diäthyl-3-brom-2-propenylphosphonat und Diäthyl-3-brom-trans-l-propenylphosphonat (im Molverhältnis von etwa 1:1).

Die Struktur dieser isomeren Produkte wurde durch NMR-Spektren wie folgt bestimmt:

NMR: 8 (ppm) in CDCh (a) Diäthyl-3-brom-cis-l-propenylphosphonat:

1,34 (6H;t; J = 7Hz)

3,9-4,35 (4H; m)

4,47 (2H;m)

5,69 (lH;m)

6,65 (1H ;m)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

o5

15

640 862

(b) Diäthyl-3-brom-2-propenylphosphonat :

1,32 (6H; t; J = 7Hz)

2,80 (2H; d; d; J = 23 und 7Hz)

3,9-4,25 (4H; m)

6,1-6,5 (2H; m)

(c) DiäthyI-3-brom-trans-l-propenylphosphonat:

1.32 (6H; t; J = 7Hz)

3,9-4,25 (6H; m)

5,95(1 H; m)

6,80(1 H; m)

(iv) Halogenierungen (II)

(l)-(a): 82,8 g 47%ige wässrige Bromwasserstoffsäure wurden unter Eis-Kühlung und Rühren innerhalb von 5 Minuten zu 77,6 g Diäthyl-2,3-epoxypropylphosphonat zugetropft. Nach 1 Stunde Weiterrühren unter Eis-Kühlung und 3 Stunden bei Zimmertemperatur wurde die Reaktionsmischung mit 500 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde abgesondert, dreimal mit gesättigter wässriger Natriumbicar-bonatlösung (200 ml und 2 x 100 ml) sowie zweimal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (2 x 100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft unter Erzielung von 94,7 g öligem Diäthyl-3-brom-2-hydroxypropylphosphonat.

IR (Flüssigkeitsfilm) vmax: 3350,1230,1160 cm-1 NMR: 8 (ppm) in CDCh:

1.33 (6H;t; J=7Hz)

1,90-2,33 (2H; m)

3,49 (2H; d; d; J= 1 und 4Hz)

3,88-4,48 (5H;m)

(1)-(b): Zu einer Mischung von 82,5 g Diäthyl-3-brom-2-hydroxypropylphosphonat und 1,03 g p-Toluolsulfonsäure wurden 250 g 3,4-Dihydro-2H-pyran unter Eis-Kühlung und Rühren zugetropft. Nach 10 Minuten Rühren der Reaktionsmischung bei der gleichen Temperatur und 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur wurde das Dihydropyran unter vermindertem Druck abgedampft unter Erzielung eines Rückstandes, der in 500 ml Äthylacetat gelöst wurde. Die Äthylacetat-lösung wurde mit 100 ml gesättigter wässriger Natriumbicar-bonatlösung und mit 100 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Gewinnung von 138 g öligem Diäthyl-3-brom-2-(tetra-hydro-2H-pyran-2-yloxy)-propylphosphonat.

IR (Flüssigkeitsfilm): vmax: 1240,1190 cm-1

NMR: 8 (ppm) in CDCh:

1,42 (6H; t; J = 7Hz)

1,75 (6H; m)

2,00-2,56 (2H; m)

3,45-4,40 (9H; m)

4,86 (lH;m)

(2) Zu einer Lösung von 0,97 g Diäthyl-2,3-epoxypropyl-phosphonat in 2 ml Dichlormethan wurden 3,06 g Trimethyl-bromsilan unter Eis-Kühlung und Rühren zugetropft. Nach 30 Minuten Weiterrühren unter Eis-Kühlung und 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines öligen Rückstandes, der in 8 ml Wasser gelöst und dreimal mit Chloroform (3x5 ml) gewaschen wurde. Die wässrige Schicht wurde abgesondert, mit konzentriertem wässrigem Ammoniak auf pH 5 eingestellt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung eines Rückstandes, der mit 20 ml Äthanol versetzt wurde. Unlösliche Materialien wurden abfiltriert und das Filtrat 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen unter Ausscheidung von Kristallen, die durch Filtrieren gesammelt und über Phosphorpent-oxid getrocknet wurden unter Gewinnung von 560 mg 3-Brom-2-hydroxypropylphosphonsäure-monoammoniumsalz in Form von Kristallen mit einem Fp von 119-124°C (Zers.).

Geeignete Arbeitsbeispiele für einige Herstellungen der Ausgangsverbindung (V) werden nachfolgend mehr im einzelnen beschrieben.

(i) O-Aralkylierung

(1) Eine Lösung von 40 g Isobutyl-N-hydroxycarbamat in 400 ml absolutem Äthanol wurde bei ca. 25 °C unter Rühren zu einer Lösung von Natriumäthoxid in absolutem Äthanol (Na: 6,9 g; absoluter C2H5OH: 500 ml) zugetropft. Die Mischung wurde dann innerhalb von 30 Minuten unter Rühren unterhalb von 30 °C tropfenweise mit 60 g p-Methoxyben-zylbromid versetzt. Nach Weiterrühren bei Zimmertemperatur für weitere 14 Stunden wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde mit 500 ml Wasser versetzt, mit 500 ml Äthyläther extrahiert, mit 0,1 n NaOH und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung von 62 g Öl, das einer Säulenchromatographie an Silicagel mit einer Mischung von 100 Volumenteilen Chloroform und 1 Volumenteil Methanol als Elutionsmittel unterworfen wurde. Die gewünschte Verbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung von 20,0 g Isobutyl-N-(p-methoxybenzyloxy)carbamat in Form einer öligen Substanz.

IR-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm): vmax = 3290, 1725 cm-1

NMR-Absorptionsspektrum (CDCh): innerer Standard: TMS

8 (ppm)

0,89 (6H; d; J = 7Hz)

1,92 (1H; m)

3,71 (3H;s)

3,88 (2H ; d ; J = 7Hz)

4,74 (2H;s)

6,70 ~ 7,40 (4H; m)

7,86 (lH;s)

(ii) Acylierung

(1) Eine Lösung von 156,7 g Tosylchlorid in 240 ml Pyridin wurde über 2,5 Stunden hinweg unter Kühlung auf 0 ~ 5 °C zu einer Lösung von 102,3 g p-Methoxybenzyloxyamin in 210 ml Pyridin zugetropft und die Mischung über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 11 Äthylacetat gelöst. Die unlöslichen Substanzen wurden abfiltriert und das Filtrat dreimal mit 2 n Salzsäure und zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung eines kristallinen Produkts, das aus einer Mischung von Äthylacetat und Petroläther umkristallisiert wurde unter Gewinnung von 162,2 g N-(p-Methoxybenzyl-oxy)-p-toluolsulfonamid in Form von Kristallen mit einem Fp von 109 ~ 111°C

(2) 312,8 g Hydroxylamin-hydrochlorid wurden in einer Lösung von 558,0 g Natriumhydroxid in 3,6 1 Wasser unter Eis-Kühlung und Rühren gelöst. Zu der Lösung wurden 1025,4 g Äthylchlorformiat über 1,5 Stunden hinweg unter Eiskühlung und Rühren zugetropft. Nach 15 Minuten Weiterrühren wurde die Reaktionsmischung zweimal mit Me-thylisobutylketon (3 1 und 1,5 1) extrahiert. Die Extrakte wurden mit 1,5 1 Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, das abfiltriert und mit 0,9 1 Methylisobutylketon gewaschen wurde. Die Waschflüssigkeiten wurden mit dem wie oben erhaltenen Filtrat vereinigt und die Mischung tropfenweise mit einer Lösung von 265,5 g Kaliumhydroxid in 1,13 1 Äthanol versetzt unter Ausscheidung von Kristallen bei

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

o5

640 862

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Eis-Kühlung (0 bis 5°C) und 40 Minuten Rühren. Nach 30 Minuten Weiterrühren bei der gleichen Temperatur wurden 758,0 g kristallines Äthyl-N-äthoxycarbonyloxycarbamat-monokaliumsalz mit einem Fp von 169,5-170 °C (Zers.) erhalten.

Geeignete Beispiele für die Herstellung der Ausgangsverbindung (VII) werden nachfolgend mehr im einzelnen beschrieben.

(1) 4,52 g Butyraldehydoxim wurden bei 5 bis 10°C zu einer äthanolischen Natriumäthoxidlösung (hergestellt aus 1,17 g Natrium und 100 ml absolutem Äthanol) hinzugegeben. Die Mischung wurde mit 12,69 g Diäthyl-3-brom-propylphos-phonat versetzt und 22 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit 20 ml Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde abgesondert, mit Natriumchlorid gesättigt und fünfmal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung von 7,1 g öligem Diäthyl-3-butylidenaminopropylphosphonat-N-oxid.

NMR: 8 (ppm) in CDCh:

0,98 (3H; t; J = 7Hz)

1,32 (6H;t; J = 7Hz)

1.1-2,6 (8H;m)

3,8-4,3 (6H; m)

6,8 (1H; t; J = 7Hz)

(2) 20,67 g Octanaloxim wurden in einer methanolischen Natriummethoxidlösung (hergestellt aus 2,3 g Natrium und 100 ml absolutem Methanol) bei 5 bis 10 °C gelöst. Zu der Lösung wurden 25,9 g Diäthyl-3-brompropylphosphonat zugetropft, wonach die Reaktionsmischung 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann unter Rühren 2 Stunden lang auf Rückfluss erhitzt wurde. Die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rest in Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden über Magensiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung von 38,9 g öligem Diäthyl-3-octylide-naminopropylphosphonat-N-oxid.

NMR: 8 (ppm) in CDCh:

0,88 (3H;t; J=7Hz)

1,32 (6H;t; J = 7Hz)

1.2-2,6 (16H; m)

3,8-4,3 (6H; m)

6,80 (1H; t; J = 7Hz)

Beispiele für N-Acylierungen gemäss der Erfindung

(1) 4,51 g Essigsäureanhydrid wurden zu einer Suspension von 3,80 g 3-(N-Hydroxylamino)-propylphosphonsäure in 20 ml Wasser bei Zimmertemperatur unter Rühren hinzugegeben. Nach Fortsetzung des Rührens für 1,5 Stunden wurde die resultierende Mischung mit 1 n Natronlauge auf pH 2,5 gebracht und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Zum restlichen Öl wurden 40 ml Wasser hinzugegeben, wonach erneut unter vermindertem Druck eingeengt wurde. Diese Verfahrensweise wurde nochmals wiederholt. Das restliche Öl wurde zweimal mit 60 ml Äthyläther gewaschen und dann in 5 ml Äthanol gelöst. Zu der Lösung wurden zur Wiederausfällung des Öls 50 ml Äthyläther zugesetzt und die obere Schicht durch Dekantieren entfernt. Diese Verfahrensweise wurde nochmals wiederholt. Das so erhaltene Öl wurde in 50 ml Wasser aufgelöst und die Lösung auf pH 6,5 gebracht und dann unter Erzielung eines schaumigen Rückstandes unter vermindertem Druck eingeengt. Dieser Rückstand wurde mit n-Butanol versetzt und zur vollständigen Entfernung von Wasser unter vermindertem Druck eingeengt. Das resultierende restliche Öl wurde mit Isopropanol in einen Feststoff verwandelt und das erhaltene Pulver mit Isopropanol bzw. Äthyläther gewaschen und dann zu einem rohen Pulver (5,58 g) getrocknet. Dieses rohe Pulver wurde aus einer Mischung von Methanol und Aceton umkristallisiert unter Erzielung von 3,75 g 3-(N-Acetyl-N-hydroxylamino)-propyl-phosphonsäure-mononatriumsalz. Fp: 187 ~ 188°C (Zers.).

(2) 980 mg p-Toluolsulfonsäuresalz von 3-(N-Hydroxyl-amino)propylphosphonsäure wurden in einer Mischung von 12 ml Wasser, 12 ml 1 n Kalilauge und 20 ml Aceton gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 1,70 g Benzoylchlo-rid in 12 ml trockenem Aceton unter Eis-Kühlung und Rühren zugetropft, wobei die Lösung mit 1 n Kalilauge auf pH 7,5-9 gehalten wurde. Die resultierende Mischung wurde auf pH 10 gebracht und 1 Stunde lang gerührt, wonach der pH-Wert der Mischung auf 7 eingestellt und Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert wurde. Der resultierende Rückstand wurde mit 10%iger Salzsäure auf pH 4 eingestellt und mit Äthyläther gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 10%iger Salzsäure auf pH 1,6 eingestellt und dann zur Erzielung von 150 ml Lösung mit Wasser versetzt. Die Lösung wurde durch eine Aktivkohlesäule geschickt. Nach Waschen der Säule mit Wasser wurde mit 70%igem wässrigem Aceton eluiert. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines restlichen Öls (960 mg). Diese Reinigungsoperation mit einer Aktivkohlesäule wurde nochmals wiederholt unter Gewinnung von 460 mg restlichem Öl. Dieses wurde in 30 ml Wasser aufgelöst und die Lösung mit 1 n Natronlauge auf pH 6,5 eingestellt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der erhaltene Rückstand mit Äthanol «pulverisiert» unter Erzielung von pulverförmi-gem 3-(N-Benzoyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonsäure-mononatriumsalz.

NMR-Absorptionsspektrum (D2O):

8 (ppm)

1,8 ~ 2,1 (4H; m)

3,77 (2H;t; J = 6Hz)

7,57 (5H; s)

(3) 1350 mg Thienylacetylchlorid wurden zu einer Lösung von 755 mg 3-(N-Hydroxylamino)-propylphosphonsäure und 1,26 g Natriumbicarbonat in einer Mischung von 15 ml Wasser und 10 ml Methanol unter Eis-Kühlung und Rühren über 1,5 Stunden hinweg tropfenweise hinzugegeben, wobei die Reaktionsmischung mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung bei pH 7-8 gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann auf pH 10 eingestellt und unter Eis-Kühlung weitere 45 Minuten lang gerührt. Die resultierende Mischung wurde mit 10%iger Salzsäure auf pH 7 eingestellt und Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde mit 10%iger Salzsäure auf pH 2 gebracht, zweimal mit Äthyläther (30 ml) gewaschen und dann dreimal mit n-Bu-tanol (30 ml) extrahiert. Die vereinigten n-Butanolschichten wurden unter vermindertem Druck getrocknet unter Erzielung von 960 mg 3-(N-Hydroxyl-N-thienylacetylami-no)propylphosphonsäure in Form von Pulver. Das Pulver wurde aus einer Mischung von Äthanol und Äthyläther umkristallisiert unter Erzielung von 200 mg 3-(N-Hydroxyl-N-thienylacetylamino)-propylphosphonsäure in Form von farblosen Nadeln mit einem Fp von 128 ~

131 °C (Zers.).

(4) Eine Lösung von 2,85 g N-Benzyloxycarbonylamino-acetylchlorid in 5 ml Äthyläther wurde tropfenweise zu einer Lösung von 985 mg 3-(N-Hydroxylamino)-propylphosphon-säure und 1,51 g Natriumbicarbonat in einer Mischung von 20 ml Wasser und 20 ml Methanol unter Rühren und Eis5

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kühlung tropfenweise hinzugegeben, wobei die Reaktionsmischung mit 5%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung auf pH 7-8 eingestellt bzw. gehalten wurde. Es wurde 1 Stunde lang weitergerührt, wonach die Mischung mit 1 n Natronlauge auf pH 10 eingestellt und bei der gleichen Temperatur 45 Minuten lang gerührt wurde. Die resultierende Mischung wurde auf pH 7 gebracht und Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Die resultierende wässrige Lösung wurde mit 10%iger Salzsäure auf pH 2 eingestellt und mit 30 ml Äthylacetat gewaschen, wonach die Lösung mit 10%iger Salzsäure auf pH 1 eingestellt und dann zweimal mit 30 ml n-Butanol extrahiert wurde. Die vereinigten n-Butanolschichten wurden unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines Rückstandes, der aus Äther kristallisiert wurde unter Erzielung von 720 mg 3-[N-(N-Benzyloxycarbonylaminoace-tyl)-N-hydroxylamino]-propylphosphonsäure in Form von Kristallen mit einem Fp von 101 ~ 105 °C.

Die erhaltene 3-[N-(N-Benzyloxycarbonylaminoacetyl)-N-hydroxylamino]-propylphosphonsäure wurde in der nachfolgenden Weise zur 3-(N-Aminoacetyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonsäure hydrolysiert.

1 ml 48%ige Bromwasserstoff-Essigsäure wurde unter Eiskühlung zu einer Lösung von 3-[N-(N-Benzyloxycarbonyl-aminoacetyl)-N-hydroxylamino]-propylphosphonsäure (200 mg) in Essigsäure (1 ml) hinzugegeben und die Reaktionsmischung 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt. Zu der resultierenden Mischung wurden 20 ml trockener Äthyläther zur Ausfällung eines Öls hinzugegeben. Dieses Öl wurde abgetrennt, zweimal mit trockenem Äthyläther (10 ml) gewaschen und dann in 0,5 ml Wasser aufgelöst. Die Lösung wurde mit Pyridin auf pH 4 eingestellt und zur Erzielung von Ausfällungen mit 5 ml Äthanol versetzt. Die obere Schicht wurde abdekantiert und die Ausfällungen wurden mit 10 ml Äthyläther «pulverisiert» unter Erzielung von 40 mg 3-(N-Aminoacetyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonsäure in Form von Pulver.

IR-Absorptionsspektrum (Nujol): vmax = 3400 ~ 2600, 1650, 1270, 1220, 1110, 1030, 900 cm"1

NMR-Absorptionsspektrum (D2O):

S (ppm)

1,6 ~ 2,2 (4H; m)

3,67 (2H;t; J = 5Hz)

4,05 (2H;s)

(5) 20 ml Ameisensäure wurden bei 0-5 °C über 15 Minuten hinweg unter Rühren zu 40 ml Essigsäureanhydrid zugetropft. Nach weiteren 10 Minuten Rühren bei der gleichen Temperatur und dann bei 45-50 °C für 15 Minuten wurde die Mischung auf 0-5 °C abgekühlt. Zu dieser abgekühlten Mischung wurde eine Lösung von 32,8 g 3-(N-Hydroxylami-no)-propylphosphonsäure in 60 ml Ameisensäure bei der gleichen Temperatur über 20 Minuten hinweg zugetropft,

wonach weitere 45 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt und die resultierende Mischung dann unter vermindertem Druck eingeengt wurde. Der Rückstand wurde in 300 ml Äthanol aufgelöst, mit 6 g Aktivkohle behandelt und dann filtriert. Das Filtrat wude mit 200 ml Äthanol verdünnt und unter Rühren und Eiskühlung mit 28 ml 28%igem wässrigem Ammoniak behandelt unter Erzielung einer öligen Ausscheidung. Diese wurde durch Dekantieren abgesondert und in 120 ml Wasser aufgelöst. Die wässrige Lösung wurde mit 4 g Aktivkohle behandelt und filtriert. Zum wässrigen Filtrat wurden 800 ml Äthanol bei 80 °C zugesetzt und die Mischung über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen unter Erzielung von kristallinem 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonsäure-monoammoniumsalz (30,55 g) mit einem Fp von 158-160,5°C (Zers.). Weiteres Monoammoni-umsalz (4,35 g) wurde aus der Mutterlauge durch Einengen auf etwa 100 ml unter vermindertem Druck und Vermischen mit 300 ml Äthanol und 2 Stunden Stehenlassen bei Zimmertemperatur gewonnen.

(6) Zu einer gekühlten Mischung von 2 ml Ameisensäure und 4 ml Essigsäureanhydrid von 0-5 °C, die wie oben hergestellt worden war, wurden 3,28 g 3-(N-Hydroxylamino)-propylphosphonsäure zugetropft und die Mischung 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wurde mit Äther (50 ml x 3) gewaschen und dann in 60 ml Wasser aufgelöst. Die wässrige Lösung wurde mit 1 n Natronlauge auf pH 4,8 eingestellt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rest wurde in 50 ml Methanol gelöst und mit 10 ml Äthanol bei 60 °C versetzt unter Erzielung einer öligen Ausscheidung, die durch Dekantieren abgetrennt wurde. Die alkoholische Lösung wurde mit 50 ml Äthanol behandelt unter Erzielung fester Ausscheidungen, die durch Filtrieren gesammelt, mit Äthanol gewaschen und getrocknet wurden unter Erzielung von 3,52 g 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonsäure-mononatriumsalz in Form von Pulver. Dieses Pulver wurde durch erneute Ausfällung in folgender Weise weiter gereinigt: Eine Lösung des Pulvers in 80 ml Methanol wurde mit 100 ml Äthanol bei Zimmertemperatur unter Rühren verdünnt. Es wurde über Nacht bei Zimmertemperatur weiter gerührt unter Erzielung von Ausscheidungen, die abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und dann getrocknet wurden unter Erzielung von 2,50 g gereinigtem 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonsäu-re-mononatriumsalz.

IR (Nujol) vmax: 3600-2200,1675,1510,1270,1230,1165, 1015,985,920, 885 cm-'

NMR: 8 (ppm) in D2O:

1,2-2,2 (4H; m)

3,62 (2H;t; J = 6Hz)

7,98 (s) 1H 8,33 (s) 1H

(7) Eine gekühlte Mischung von 1 ml Ameisensäure und 2 ml Essigsäureanhydrid von 0-5 °C, die wie oben hergestellt worden war, wurde tropfenweise mit 1,64 g 3-(N-Hydroxyl-amino)-propylphosphonsäure versetzt, 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 10 ml 1 n Kalilauge gelöst und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde nach 3 Stunden Stehen bei Zimmertemperatur kristallin, mit Methanol behandelt und durch Filtrieren gesammelt (1,13g) und aus 20%igem wässrigem Äthanol umkristallisiert unter Erzielung von 0,73 g kristallinem 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonsäure-kali-umsalz mit einem Fp von 202-204 °C (Zers.).

IR (Nujol) vmax: 2700-2200,1655,1560,1310,1260,1220, 1190, 1155,1125,1000,940, 890 cm-1 NMR: 8 (ppm) in D2O :

1,25-2,3 (4H; m)

3,65 (2H; t; J = 6Hz)

8,00 (s) 1H 8,35 (s) 1H

(8) Zu einer Lösung von 2,46 g 3-(N-Hydroxylamino)-propylphosphonsäure in einer Mischung von 15 ml Wasser und 15 ml Aceton wurden 4,75 g Buttersäureanhydrid im Verlaufe von 15 Minuten unter Rühren bei Zimmertemperatur zugetropft. Nach Fortsetzung des Rührens bei der gleichen Temperatur für eine weitere Stunde wurde die resultierende Mischung unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wurde in 15 ml 1 n Natronlauge aufgelöst und die Flüssigkeit unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rest wurde mit Äther (50 ml x 3) unter Dekantieren gewaschen, in 70 ml Äthanol aufgelöst, 2 Stunden lang auf Rückflussbedingungen erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der resultierende Rück5

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stand wurde mit Äther verrieben und filtriert unter Erzielung eines Pulvers (2,50 g), das mit 60 ml heissem (60 °C) Aceton behandelt wurde. Unlösliche Materialien wurden durch Filtrieren gesammelt, mit einer kleinen Menge Aceton gewaschen und getrocknet unter Erzielung von 690 mg 3-(N-Buty-ryl-N-hydroxylamino)-propylphosphonsäure-mononatrium-salz als Feststoff, der aus Isopropanol umkristallisiert wurde unter Erzielung von Nadeln mit einem Fp von 182-187 °C (Zers.).

(9) Eine Mischung von 5,4 g Benzoyloxy-essigsäure und 50 ml Thionylchlorid wurde 1 Stunde lang bei 70-80 °C gerührt, wonach überschüssiges Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert wurde unter Erzielung von Ben-zoyloxyacetylchlorid. Eine Lösung des wie vorstehend erhaltenen Benzoyloxyacetylchlorids in Aceton (10 ml) wurde zu einer Lösung von 1,64 g 3-(N-Hydroxylamino)-propyl-phosphonsäure in einer Mischung von 16 ml Wasser und 20 ml Aceton innerhalb von 30 Minuten unter Rühren und Eis-Kühlung zugetropft, wobei der pH sorgfältig in der Gegend von 7-8 gehalten wurde unter tropfenweiser Zugabe von 5%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung und 30 Minuten weitergerührt wurde.

Nach Abdestillieren von Aceton von der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck wurde die restliche Lösung auf rund pH 11-12 eingestellt und unter Aufrechterhaltung dieses pHs mit 1 n Natronlauge 1 Stunde lang gerührt. Die resultierende Mischung wurde mit 10%iger Salzsäure auf etwa pH 2 angesäuert und zweimal mit Äthylacetat ausgewaschen. Die wässrige Schicht wurde aufgenommen, auf etwa pH 1,5-2 eingestellt und einer Säulenchromatographie an Aktivkohle unterworfen. Nach Waschen der Säule mit einer kleinen Menge Wasser wurde die gewünschte Verbindung mit 70%igem (Vol./Vol.) wässrigem Aceton eluiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt, mit 1 n Natronlauge auf pH 5 eingestellt und unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung von 300 mg 3-(N-Hydroxylacetyl-N-hydroxylamino)-propyl-phosphonsäure-mononatriumsalz als Pulver.

IR (Nujol) vmax: 3600-2200,1640,1280,1225, 1130,1040, 900 cm-1

NMR: S (ppm) in D2O:

1,3-2,2 (4H; m)

3,73 (2H;t; J = 8Hz)

4,47 (2H;s)

(10) 4,52 g Chloracetylchlorid wurden zu einer Lösung von 2,46 g 3-(N-Hydroxylamino)-propylphosphonsäure in einer Mischung von 15 ml Wasser und 15 ml Aceton über 20 Minuten hinweg unter Rühren und Eis-Kühlung zugetropft, wobei der pH bei rund 7-8 durch Zugabe von 5%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung gehalten wurde. Nach einer weiteren Stunde Rühren wurde die Reaktionsmischung mit 1 n Natronlauge auf pH 9 eingestellt und 35 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Abdestillieren von Aceton unter vermindertem Druck wurde die wässrige Lösung mit 10%iger Salzsäure auf pH 1,8 angesäuert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 40 ml Äthanol aufgelöst und 10 Minuten lang auf 60 °C erhitzt. Die unlösliche Substanz wurde abgetrennt und die äthanolische Schicht über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen unter Erzielung von 1,85 g kristalliner 3-(N-Chloracetyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonsäure mit einem Fp von 163-165 °C (Zers.).

(11) Eine Mischung von 1,64 g 3-(N-Hydroxylamino)-propylphosphonsäure in 10 ml In Natronlauge und 1,40 g S-Methylisothioharnstoffsulfat in 5 ml Wasser wurde 1,5 Stunden lang auf Rückflussbedingungen erhitzt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen unter Erzielung von kristallinen Ausscheidungen, die durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser und dann mit Äthanol gewaschen wurden unter Erzielung von 690 mg 3-(l-Hydroxylguanidino)-propyl-phosphonsäure mit einem Fp von 244-247 °C (Zers.).

(12) 1 ml Ameisensäure wurde tropfenweise zu 2 ml Essigsäureanhydrid unter Rühren und Eis-Kühlung hinzugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang hei Zimmertemperatur gerührt und dann mit 680 mg 3-(N-Methoxyamino)-propyl-phosphonsäure versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 45 Minuten lang gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde in 4 ml 1 n Natronlauge gelöst und die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines Rückstandes, der in 50 ml Äthanol aufgelöst wurde. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines Rests, der mit Aceton «pulverisiert» wurde unter Bildung von 680 mg pul-verförmiger 3-(N-Formyl-N-methoxyamino)-propylpho-sphonsäure.

IR (Nujol) vmax: 3600-2300,1660, 1280, 1230, 1050, 890 cm-1

NMR 8 (ppm) in D2O:

1,3-2,3 (4H; m),

3,70 (2H;t; J = 6Hz),

3,72 (3H;s),

8,00 (s) 1H 8,42 (s) 1H

(13) Zu einer Mischung von 1,64 g 3-(N-Hydroxylamino)-propylphosphonsäure, 16 ml Wasser und 16 ml Aceton wurde eine Lösung von 2,75 g Äthoxalylchlorid in 10 ml Aceton tropfenweise unter Eiskühlung und Rühren im Verlaufe von 45 Minuten hinzugegeben. Während dieser Zeitdauer wurde der pH-Wert der Reaktionsmischung mit 5%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung bei 7-8 gehalten. Die Mischung wurde 1 Stunde lang weitergerührt, wonach Aceton unter vermindertem Druck abgedampft wurde. Der so erhaltene Rest wurde mit 10%iger Salzsäure auf pH 1,8-2,0 eingestellt und dann einer Säulenchromatographie unter Verwendung von Aktivkohle unterworfen. Die gewünschte Verbindung wurde mit 70%igem wässrigem Aceton eluiert. Nach Abdampfen von Aceton unter vermindertem Druck wurde die resultierende Lösung auf pH 5,2 mit 1 n Natronlauge eingestellt und unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines Rückstandes, der mit Aceton in pulverförmiges 3-(N-Äthoxa-lyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonsäure-mononatrium-salz umgewandelt wurde.

IR (Nujol) vmax: 3600-2500,1730,1640,1300,1250, 1130, 1010 cm-1

NMR 5 (ppm) in D2O:

1,32 (3H;t; J = 7Hz),

1,5-2,3 (4H; m),

3,75 (2H;t; J = 6Hz),

4,48 (2H; Quartett; J = 7Hz)

(14) Eine Mischung von 820 mg 3-(N-Hydroxylamino)-propylphosphonsäure, 5,0 g Bis-(trimethylsilyl)-acetamid, 1,01 g Triäthylamin und 40 ml Dichlormethan wurde 2,5 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf 0-5 °C abgekühlt und unter Rühren tropfenweise mit 1,15 g Mesylchlorid versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1,25 Stunden lang gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines Rückstandes, der in 50 ml Wasser aufgelöst wurde. Die Lösung wurde einer Säulenchromatographie an Akivkohle unterworfen. Nach Waschen der Säule mit Wasser wurde die gewünschte Verbindung mit 70%igem wässrigem Aceton eluiert. Das Eluat wurde gesammelt und zur Trockne eingedampft unter Erzielung von 320 mg pulverförmiger 3-(N-Hydroxyl-N-mesylamino)-propylphosphonsäure. Dieses Pulver wurde in 20 ml Äthanol aufgelöst und die Lösung mit 0,4 ml konzentriertem wässrigem Ammoniak versetzt unter Erzie5

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lung von Ausscheidungen, die abfiltriert und getrocknet wurden unter Erzielung von 220 mg kristallinem 3-(N-Hydroxyl-N-mesylamino)-propylphosphonsäure-monoammoniumsalz mit einem Fp von 103-105°C (Zers.).

IR (Nujol) vmax: 3600-2200, 1330, 1320, 1150, 1040, 1010, 960,930, 890 cm-'

NMR 8 (ppm) in D2O:

1,4-2,2 (4H; m),

3,10 (3H;s),

3,28 (2H; t; J = 6Hz)

(15) Eine Mischung von 1,64 g 3-(N-Hydroxylamino)-propylphosphonsäure, 10,0 g Bis-(trimethylsilyl)-acetamid und 32 ml Dichlormethan wurde 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung von 2,3 g 2-Acetoxy-4-chlorbenzoylchlorid in 10 ml Dichlormethan unter Rühren und Eis-Kühlung zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang und 1,5 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines Rückstandes, der in 80 ml Äthylacetat aufgelöst wurde. Die Lösung wurde mit 30 ml kalter 5%iger Salzsäure gewaschen. Die Waschflüssigkeiten wurden dreimal mit Äthylacetat (30 ml) extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat' getrocknet und zur Trockne eingedampft unter Erzielung von 4,35 g eines rohen Pulvers von 3-[N-(2-Acetoxy-4-chlor-benzoyl)-N-hydroxylamino]-propylphosphonsäure. Dieses rohe Pulver (1 g) wurde in einer Mischung von 30 ml Äthanol und 8 ml konzentriertem wässrigen Ammoniak gelöst. Die Lösung wurde 4 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines Rückstandes, der in einem kleinen Volumen Äthanol gelöst wurde. Zu der Lösung wurde Äther hinzugegeben unter Bildung von Ausscheidungen, die durch Filtrieren abgesondert und getrocknet wurden unter Erzielung von 430 mg pulverförmigem 3-[N-(4-Chlor-2-hydroxyl-benzoyl)-N-hydro-xylamino]-propylphosphonsäure-monoammoniumsalz.

IR (Nujol) vmax: 3600-2200, 1600, 1280, 1110, 1030, 900, 820 cm-1

NMR 8 (ppm) in D2O:

1,4-2,2 (4H; m),

3,72 (2H; t; J = 6Hz),

6,8-7,2 (3H; m)

(16) Eine Mischung von 1,64 g 3-(N-Hydroxylamino)-propylphosphonsäure, 10 g Bis-(trimethylsilyl)-acetamid und 30 ml Dichlormethan wurde 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt und auf 0-5 °C abgekühlt und unter Eis-Kühlung mit 800 mg Methylisothiocyanat versetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei der gleichen Temperatur 1 Stunde lang gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines Rückstandes, der mit 50 ml Wasser versetzt und 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt wurde. Nach Abdampfung des restlichen Dichlormethans unter vermindertem Druck wurden weitere 50 ml Wasser hinzugegeben. Die wässrige Lösung wurde einer Säulenchromatographie unter Verwendung von Aktivkohle unterworfen. Die Säule wurde mit 650 ml Wasser gewaschen und die gewünschte Verbindung dann mit 70%igem wässrigen Aceton eluiert. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung von Kristallen, die abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet wurden unter Erzielung von 320 mg kristalliner 3-[N-Hydroxyl-N-{(N-methyl)-thiocarba-moyl}-amino]-propylphosphonsäure. Ferner wurde die äthanolische Waschflüssigkeit unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines Rückstandes, der pulverisiert wurde unter Erzielung von 450 mg der gleichen Verbindung mit einem Fp von 190-194°C (Zers.).

IR (Nujol) vmaJ!: 3300, 3200-2300, 1560, 1350, 1285, 1175 , 1020,1010,905 cm-'

NMR 8 (ppm) in D2O:

1.3-2,3 (4H; m),

3,05 (3H;s),

4,10 (2H; t; J = 6Hz)

(17) Eine Mischung von 1,64 g 3-(N-Hydroxylamino)-propylphosphonsäure, 30 ml Dichlormethan und 10 g Bis-(trimethylsilyl)-acetamid wurde 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die Mischung wurde auf 0-5 °C abgekühlt und mit 1,80 g Phenylisocyanat versetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei der gleichen Temperatur 1 Stunde lang und 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann über Nacht stehengelassen. Die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit 60 ml Wasser versetzt und die Mischung 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Unlösliche Materialien wurden durch Filtrieren entfernt und das Filtrat zweimal mit Äthylacetat (50 ml) gewaschen. Zu der wässrigen Schicht wurden weitere 90 ml Wasser hinzugegeben, wonach die wässrige Lösung einer Säulenchromatographie an Aktivkohle unterworfen wurde. Die gewünschte Verbindung wurde mit 70%igem wässrigen Aceton eluiert. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wonach die resultierenden Kristalle mit Aceton gewaschen und getrocknet wurden unter Erzielung von 1,13 g kristalliner 3-(N-Hydroxyl-N-phenylcarbamoylamino)-propylphosphonsäure mit einem Fp von 126-130°C (Zers.).

IR (Nujol) vmax: 3370,3300-2200,1610,1590, 1550, 1285, 1230,1200,1075,995,940 cm-'

NMR ô (ppm) in D2O:

1,6-2,2 (4H; m),

3,69 (2H;t; J = 7Hz),

7,43 (5H;s)

(18) Eine Lösung von 3 g Methylchlorcarbonat in 10 ml Aceton wurde über 30 Minuten hinweg unter Eiskühlung und Rühren zu einer Mischung von 1,64 g 3-(N-Hydroxyl-amino)-propylphosphonsäure, 16 ml Wasser und 16 ml Aceton zugetropft, wobei der pH-Wert der Mischung mit 5%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung bei rund 7-8 gehalten wurde. Bei der gleichen Temperatur wurde eine Stunde lang weitergerührt, wonach Aceton unter vermindertem Druck abgedampft wurde. Die resultierende wässrige Lösung wurde mit 10%iger Salzsäure auf pH 2 eingestellt und dann einer Säulenchromatographie an Aktivkohle unterworfen. Die gewünschte Verbindung wurde mit 70%igem wässrigen Aceton eluiert. Nach Entfernung von Aceton durch Abdampfen unter vermindertem Druck wurde die resultierende wässrige Lösung mit 1 n Natronlauge auf pH 5,0 eingestellt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rest wurde in 40 ml Methanol gelöst und 4 Stunden lang auf Rückflussbedingungen gebracht. Die methanolische Lösung wurde zur Trockne eingedampft unter Erzielung von 320 mg pulverförmigem 3-(N-Hydroxyl-N-methoxycarbonylamino)-propyl-phosphonsäure-natriumsalz.

IR (Nujol) vmax: 3600-2200, 1700, 1265, 1170, 1060, 900, 820 cm-'

NMR 8 (ppm) in D2O :

1.4-2,1 (4H; m),

3,63 (2H;t; J = 6Hz),

3,76 (3H;s)

(19) Eine Mischung von 1,64 g 3-(N-Hydroxylamino)-propylphosphonsäure, 2,43 g Kaliumisocyanat und 17 ml Wasser wurde 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, wobei der pH-Wert mit 3 n Salzsäure bei rund 5-7 gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 n Natronlauge auf pH 9 eingestellt und dann 20 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die resultierende Mischung wurde mit 3

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n Salzsäure auf pH 1,8 eingestellt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Methanol extrahiert und der Extrakt unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung von 2,50 g roher 3-(N-Carbamoyl-N-hydro-xylamino)-propylphosphonsäure. Ein Teil der fraglichen Verbindung (1 g) wurde in 5 ml Wasser gelöst und die Lösung durch eine Säule mit nichtionischem Adsorptionsharz «Diaion HP 20»® (von Mitsubishi Chemical Industries) geschickt. Die fragliche Verbindung wurde mit Wasser eluiert. Die die Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und zur Trockne eingedampft unter Erzielung von 410 mg 3-(N-Carbamoyl-N-hydroxylamino)-propylpho-sphonsäure.

NMR 8 (ppm) in D2O:

1,4-2,1 (4H; m),

3,53 (2H; t; J = 6Hz)

(20) Zu einer gerührten Mischung von 1,64 g 3-(N-Hydro-xylamino)-propylphosphonsäure, 12 ml Wasser und 12 ml Aceton wurde eine Lösung von 2,5 g Bernsteinsäureanhydrid in 10 ml Aceton hinzugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, wonach 1,5 g Bernsteinsäureanhydrid zugesetzt und die Mischung 1 Stunde lang gerührt wurde. Nach Einengen der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck wurde der resultierende Rückstand dreimal mit Aceton (50 ml) gewaschen und mit einer Aktivkohlesäule behandelt. Die fragliche Verbindung wurde mit 70%igem wässrigen Aceton eluiert. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines Rückstandes (720 mg), der in 2,8 ml 1 n Natronlauge gelöst wurde. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft unter Erzielung eines Rückstandes, der mit Äthanol «pulverisiert» wurde unter Erzielung von 650 mg pulverförmiger 3-[N-3-carboxy-propionyl)-N-hydroxylamino]-propylphosphonsäure.

IR (Nujol) vmax: 3600-2400,1710,1620,1250,1140,1030, 890 cm-1

NMR 8 (ppm) in D2O:

1.4-2,2 (4H; m);

2.5-2,9 (4H; m);

3,73 (2H; t; J = 7Hz)

(21) 4,5 ml Ameisensäure wurden innerhalb von 3 Minuten unter Rühren bei 15-20°C zu 9,4 ml Essigsäureanhydrid zugetropft. Nach 30 Minuten Weiterrühren bei der gleichen Temperatur wurden 7,75 g 3-(N-Hydroxylamino)-propyl-phosphonsäure zugesetzt und die Mischung 1,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die resultierende Mischung wurde mit 100 ml Benzol versetzt und dann zur Ausscheidung eines Öls 10 Minuten lang gerührt. Das Öl wurde durch Dekantieren abgetrennt, zweimal mit 50 ml Benzol gewaschen und dann in 25 ml Wasser gelöst. Zu dieser wässrigen Lösung wurden 2,37 g Calciumcarbonat bei 15-20°C unter Rühren zugesetzt. Nach Behandlung der resultierenden wässrigen Lösung mit Aktivkohle wurde das Filtrat mit 300 ml Methanol bei 0-5 °C verrieben zur Erzielung von Ausscheidungen. Nach 30 Minuten Rühren wurden die Ausscheidungen durch Dekantieren gesammelt und in 25 ml Wasser gelöst. Eine kleine Menge unlöslicher Materialien wurde durch Filtrieren entfernt, wonach zum Filtrat 300 ml Methanol unter Rühren bei 0-5 °C zugetropft wurden unter Bildung von Ausscheidungen. Nach 1 Stunde Weiterrühren wurden die Ausscheidungen durch Filtrieren gesammelt, mit 20 ml Methanol gewaschen und über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet zur Erzielung von 3,72 g pul-verförmigem Calcium-bis-[3-(N-formyI-N-hydroxylamino)-propylphosphonat]

IR (Nujol) vmax: 3600-2200, 1660,1230,1190,1100,1050, 920 cm-1

NMR 8 (ppm) in D2O :

1,3-2,4 (4H;m);

3,70 (2H;t; J = 6Hz);

8.00 (s) 1H 8,40 (s) 1H

(22) 1,67 g Ameisensäure wurden bei Zimmertemperatur unter Rühren zu 1,86 g Essigsäureanhydrid zugesetzt. Nach 30 Minuten Weiterrühren bei Zimmertemperatur wurde die Mischung mit einer Lösung von 2,14 g 3-(N-Hydroxylamino)-trans-l-propenylphosphonsäure in 7 ml Ämeisensäure versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1,5 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt unter Bildung eines Rückstandes, der mit 20 ml Methanol versetzt wurde. Unlösliche Materialien wurden durch Filtrieren entfernt und das Filtrat mit einer methanolischen Lösung (3 ml) von Kaliumhydroxid (780 mg) versetzt unter Bildung von Kristallen, die abfiltriert und getrocknet wurden unter Gewinnung von 0,76 g kristallinem 3-(N-For-myl-N-hydroxylamino)-trans-l-propenylphosphonsäure-monokaliumsalz. Die gleiche Verbindung (0,73 g) wurde aus der Mutterlauge gewonnen. Fp: 178-180°C (Zers.).

IR (Nujol) vraax: 1665, 1250 cm-1 NMR 8 (ppm) in D2O:

4,30 (2H; m)

6.01 (1H; m)

6,38 (1H;m)

8.02 (s) 1H 8,38 (s) 1H

(23) 2 ml Ameisensäure wurden tropfenweise zu 2,45 ml Essigsäureanhydrid bei Zimmertemperatur unter Rühren hinzugegeben. Nach 30 Minuten Weiterrühren bei der gleichen Temperatur wurden 3,10 g 3-(N-Hydroxylamino)-propyl-phosphonsäure zu der Mischung hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines öligen Rückstandes, der in 25 ml Wasser gelöst wurde. Zu der wässrigen Lösung wurde eine Lösung von 3,60 g N,N'-Dibenzyläthylendiamindiacetatin 15 ml Wasser unter Eiskühlung und Rühren zugetropft. Die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines öligen Rückstandes, der in 30 ml Wasser gelöst wurde. Die wässrige Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung eines öligen Rests, der in 30 ml Wasser gelöst wurde. Die wässrige Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung eines öligen Rückstandes, der mit einer Mischung von 30 ml Methanol und 40 ml Äthanol zur Kristallisation gebracht wurde. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit 20 ml Äthanol gewaschen und dann getrocknet unter Gewinnung von 3,34 g Kristallen. Die gleichen Kristalle (1,00 g) wurden aus dem Filtrat und den Waschflüssigkeiten durch Einengen unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 40 ml und Stehenlassen des Konzentrats über Nacht bei 4°C gewonnen. Ein Teil (3 g) der wie beschrieben erhaltenen vereinigten Kristalle wurde aus einer 1:6-Mischung von Wasser und Äthanol (40 ml) umkristallisiert unter Gewinnung von 2,60 g N,N'-Diben-zyläthylendiamin-bis-[3-(N-formyl-N-hydroxylamino)-pro-pylphosphonat] in Form von Nadeln. Fp = 155-157 °C (Zers.).

IR (Nujol) vmax: 3400-2200,1665,1220, 1110,1020, 925 cm-1

NMR 8 (ppm) in D2O:

1,3-2,1 (4H; m)

3,53 (2H;s)

3,55 (2H;t; J = 6Hz)

4,30 (2H;s)

7,53 (5H; s)

7,90 (s) 1H 8,28 (s) 1H

(24) 1,19 g Ameisensäure wurden bei Zimmertemperatur

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unter Rühren zu 1,33 g Essigsäureanhydrid zugetropft. Nach 30 Minuten Weiterrühren bei der gleichen Temperatur wurde die Mischung mit 1,83 g 5-(N-Hydroxylamino)-pentylphos-phonsäure versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1,75 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines öligen Rückstandes. Dieser wurde in 30 ml Äthanol gelöst und die Lösung tropfenweise mit 2 ml konzentriertem wässrigen Ammoniak versetzt unter Bildung von Kristallen. Nach 1 Stunde Rührender kristallhaltigen Mischung bei Zimmertemperatur wurden die Kristalle abfiltriert und getrocknet unter Gewinnung von 2,10 g kristallinem 5-(N-Formyl-N-hydro-xylamino)-pentylphosphonsäure-monoammoniumsalz. Ein Teil (1,8 g) der Kristalle wurde in 6 ml Wasser gelöst unter Bildung unlöslicher Materialien, die abfiltriert und mit Wasser gewaschen wurden. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und unter Erwärmen auf 60 °C mit 30 ml Äthanol versetzt unter Bildung von 1,62 g gereinigter Kristalle derselben Verbindung, wie oben angegeben. Fp =

170-175 °C (Zers.).

IR (Nujol) vmax: 3600-2200, 1635,1190,1100,1045,1015, 945 cm-1

NMR 8 (ppm) in D2O:

1,1-2,0 (8H;m)

3,55 (2H; t; J = 6Hz)

7,95 (s) 1H

8.30 (s) 1H

(25) 1,5 ml Ameisensäure wurden bei Zimmertemperatur unter Rühren zu 530 mg Essigsäureanhydrid zugetropft. Nach 30 Minuten Weiterrühren bei der gleichen Temperatur wurde die Mischung mit 564 mg 2-(N-Hydroxylamino)-äthyl-phosphonsäure versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung eines öligen Rückstandes. Dieser wurde in 10 ml Methanol aufgelöst unter Bildung einer kleinen Menge unlöslicher Materialien, die abfiltriert wurden. Das Filtrat wurde tropfenweise mit einer Lösung von Kaliumhydroxid in Methanol (2 ml) versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt unter Bildung von Kristallen, die abfiltriert und zweimal mit 5 ml Methanol gewaschen wurden unter Erzielung von 630 mg kristallinem 2-(N-Formyl-N-hydroxyIamino)-äthylphosphonsäure-monokaliumsalz mit einem Fp von 201-203 °C (Zers.).

IR (Nujol) vmax: 3600-2200,1650, 1280,1250,1230, 1160, 1100,1020,920, 880,795 cm-'

NMR 8 (ppm) in D2O:

1,7-2,4 (2H; m)

3,6-4,2 (2H; m)

8,00 (s) 1H

8.31 (s) 1H

(26) 2,0 ml Ameisensäure wurden bei Zimmertemperatur unter Rühren tropfenweise zu 2,45 g Essigsäureanhydrid hinzugegeben. Nach 30 Minuten fortgesetztem Rühren bei der gleichen Temperatur wurden 3,10 g 3-(N-Hydroxylamino)-propylphosphonsäure zur Mischung hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines Rückstandes, der in 25 ml Wasser gelöst wurde. Die wässrige Lösung wurde mit 0,60 g Äthylendiamin versetzt und die Mischung unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines Rückstandes, der in Wasser gelöst wurde. Die wässrige Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines Rückstandes, der zur Bildung von Kristallen mit 30 ml Äthanol versetzt wurde. Die Kristalle wurden abfiltriert und zweimal mit 10 ml Äthanol gewaschen unter Erzielung von 3,95 g kristallinem Äthylendiamin-bis-[3-(N-formyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonat], von dem ein Teil (3 g) aus 90%igem wässrigen Methanol umkristallisiert wurde unter Erzielung von 1 g Nadeln der gleichen Verbindung mit einem Fp von 112-118 0 C.

IR (Nujol) vmax = 3600-2000, 1630, 1200,1120,1010,910 cm-1

NMR 8 (ppm) in D2O :

1,3-2,1 (4H; m)

3,36 (2H;s)

3,62 (2H; t; J = 6Hz)

7,96 (s) 1H 8,32 (s) 1H

(27) 1,0 ml Ameisensäure wurde bei Zimmertemperatur unter Rühren zu 1,2 ml Essigsäureanhydrid zugetropft. Nach 30 Minuten Weiterrühren bei der gleichen Temperatur wurden 1,51 g 3-(N-Hydroxylamino)-propylphosphonsäure zu der Mischung hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1,5 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines öligen Rückstandes, der in 20 ml Äthanol aufgelöst wurde. Die wässrige Lösung wurde mit 0,61 g Äthanolamin versetzt unter Ausfällung eines Öls, das durch Dekantieren abgetrennt und mit 20 ml Äthanol zur Kristallisation gebracht wurde. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet unter Erzielung von 1,75 g kristallinem 3(N-Formyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonsäure-monoätha-nolaminsalz, von dem ein Teil (1,5 g) aus 90%igem wässrigen Äthanol umkristallisiert wurde unter Gewinnung der gereinigten Verbindung (1,15 g) mit einem Fp von 139-142°C.

IR (Nujol) vmax: 3600-2200,3190,1660,1190,1100,1035, 1020, 925, 880 cm-1

NMR 8 (ppm) in D2O:

1,3-2,1 (4H; m)

3,10 (2H;t; J = 5Hz)

3,60 (2H; t; J = 6Hz)

3,80 (2H;t; J=5Hz)

7,96 (s) 1H 8,32 (s) 1H

(28) Zu einer Suspension von 564 mg 2-(N-Hydroxylami-no)-äthylphosphonsäure in 3 ml Wasser wurden 820 mg Essigsäureanhydrid bei Zimmertemperatur zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde bei der gleichen Temperatur gerührt und unter Unterdruck eingeengt unter Erzielung eines öligen Rückstandes, der in 5 ml Wasser gelöst wurde. Die wässrige Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines Rückstandes. Diese Operation wurde zweimal wiederholt. Anschliessend wurde der erhaltene Rückstand in 4 ml 1 n Natronlauge aufgelöst und die wässrige Lösung unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung von Ausscheidungen, die mit Äthanol «pulverisiert» wurden unter Gewinnung eines rohen Pulvers, das in 10 ml Wasser gelöst und 1 Stunde lang auf 100-110°C erhitzt wurde. Die Lösung wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung von Ausscheidungen, die mit Äthanol «pulverisiert» wurden unter Gewinnung von 380 mg kristallinem 2-(N-Acetyl-N-hydroxylamino)-äthylphosphonsäu-re-mononatriumsalz mit einem Fp von 185-192 °C (Zers.).

IR (Nujol) vmax: 3600-2200,1620,1230,1160,1040,940, 890, 810 cm-1

NMR 8 (ppm) in D2O:

1,6-2,3 (2H; m)

2,12 (3H;s)

3,5-4,1 (2H; m)

(29) 2,0 g Ameisensäure wurden unter Eis-Kühlung und Rühren zu 3,5 g Essigsäureanhydrid hinzugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt und unter Eis-Kühlung zu einer Lösung von 4,7 g 3-(N-Hydroxylamino)-2-methylpropylphosphonsäure-hydro-chlorid in 10 ml Wasser hinzugegeben, die mit wässriger Kalilauge auf pH 4,0 eingestellt wurde. Die Reaktionsmischung

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wurde 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines Rückstandes, der in 20 ml Wasser gelöst wurde. Zu der Lösung wurde eine Lösung von 1,3 g Kaliumhydroxid in 10 ml Wasser zugetropft. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines Rückstandes, der in 20 ml Wasser aufgelöst wurde. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung eines Rückstandes, der einer Säulenchromatographie an Cellulose (Cel-lulosevolumen: 600 ml; Entwicklungsmittel: 70%iger wässriger Isopropylalkohol) unterworfen wurde. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung eines öligen Rückstandes, der aus einer 1:10-Mischung von Methanol und Äthanol kristallisiert wurde unter Gewinnung von 0,95 g kristallinem 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-2-methyl-propylphosphonsäure-monokaliumsalz mit einem Fp von 128-131 °C (Zers.).

NMR ô (ppm)

1,04 (3H;d; J = 6Hz)

1,60 (2H; m)

2,26 (1H; m)

3,50(2H;d;J = 6Hz)

8,00 (s) 1H 8,39 (s) 1H

(30) Eine Lösung von 277 mg 3-(N-Äthoxalyl-N-hydro-xylamino)-propylphosphonsäure-mononatriumsalz in einer Mischung von 3 ml Wasser und 2 ml 1 n Natronlauge wurde 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 ml 1 n Salzsäure neutralisiert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit 25 ml Methanol extrahiert und der Extrakt unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Gewinnung von 250 mg pulverförmigem 3-(N-Hydroxyl-N-oxaloamino)-propylphosphonsäure-dinatriumsalz.

IR (Nujol) vmax: 3600-2100,1620, 1280, 1225, 1150, 1030, 900 cm-1

NMR 5 (ppm) in D2O:

1,30-2,30 (4H; m)

3,72 (2H; t; J = 7Hz)

(31) 300 mg Ameisensäure wurden zu 330 mg Essigsäureanhydrid unter Rühren zugetropft und die Mischung 0,5 Stunden gerührt. Die erhaltene Lösung wurde mit 430 mg 2-Hydroxy-3-(N-hydroxylamino)-propylphosphonsäure und dann mit 0,5 ml Ameisensäure versetzt und die Mischung 1,5 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in 10 ml Methanol gelöst und mit konzentriertem wässrigen Ammoniak auf pH 6-7 eingestellt zur Erzielung öliger Ausscheidungen, die durch Dekantieren gesammelt und durch Verreiben mit Methanol pulverisiert wurden unter Erzielung von 80 mg 3-(N-Formyl-N-hydro-xylamino)-2-hydroxypropylphosphonsäure-monoammonium-salz.

IR (Nujol) vmax: 3700-2200,1620,1160,1000 cm-'

NMR S (ppm) in D2O:

1,72; 1,92 (2H; d; d; J = 6Hz; 17 Hz)

3,4-3,8 (2H; m)

4,2 (1H; m)

7,90 (s) 1H

8,32 (s) 1H

(32) 12,05 g einer durch Umsetzung von 15,5 g 3-(N-Hydroxylamino)-propylphosphonsäure, 12,3 g Essigsäureanhydrid und 9,8 ml Ameisensäure in praktisch gleicher Weise wie in Beispiel 31 hergestellten öligen 3-(N-Formyl-N-hydro-xylamino)-propylphosphonsäure wurden in 80 ml Wasser gelöst und mit 5,83 g Magnesiumhydroxid 15 Minuten lang unter Eiskühlung und Rühren behandelt.

Die Mischung wurde filtriert und etwa die Hälfte des Filtrats unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wurde durch Verreiben mit 60 ml Äthanol «pulverisiert» unter Erzielung von 12,05 g 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonsäure-magnesiumsalz mit einem Fp > 250 0 C.

IR (Nujol) vmax: 3700-2300,1660,1100, 1005 cm-'

(33) 0,86 g Monoäthyl-3-(N-formyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonat wurden durch Umsetzung von 0,92 g Monoäthyl-3-(N-hydroxylamino)-propylphosphonat mit einer Mischung von 0,66 g Essigsäureanhydrid und 0,60 g Ameisensäure in praktisch gleicher Weise wie in Beispiel 31 für 2 Stunden, Eindampfen unter vermindertem Druck zur Trockne und Kristallisation aus Äthanol erhalten.

NMR ô (ppm) in D2O :

1,30 (3H; t; J = 7Hz)

1,47-2,30 (4H; m)

3,65 (2H;t; J = 6Hz)

4,08 (2H; m)

7,99 (s) 1H 8,30 (s) 1H

(34) 31,0 g 3-(N-Hydroxylamino)-propylphosphonsäure wurden zu einer Mischung von 24,6 ml Essigsäureanhydrid und 19,6 ml Ameisensäure (gemäss der Herstellung von Beispiel 31) hinzugegeben und 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde 20 Minuten lang unter Zugabe von 400 ml Benzol gerührt unter Erzielung öliger Ausscheidungen, die durch Dekantieren gesammelt und mit 200 ml Benzol unter Dekantieren gewaschen wurden. Das ölige Produkt wurde in 120 ml Wasser gelöst, 15 Minuten lang unter Eis-Kühlung mit 11,2 g Calciumoxid behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde mit 20%iger Natronlauge sorgfältig auf pH 7 eingestellt (unter Eis-Kühlung) und über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen unter Erzielung von 34,6 g 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-propylphosphon-säure-monocalciumsalz mit einem Fp > 250 °C.

IR (Nujol) vmax: 3700-2500,1650,1320,1265,1220,1145, 1060,980, 895 cm-'

Weitere Kristalle des gleichen Calciumsalzes (9,6 g) wurden durch Einengen der Mutterlauge etwa auf das halbe Volumen gewonnen.

(35) Ölige 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-propylphos-phonsäure wurde aus 9,30 g 3-(N-Hydroxylamino)-propyl-phosphonsäuäre und einer Mischung von 7,4 ml Essigsäureanhydrid und 6,0 ml Ameisensäure in praktisch gleicher Weise wie in Beispiel 34 erhalten. Dieses Öl wurde in 70 ml Wasser unter Bildung einer klaren Lösung (81 ml) aufgelöst, von der ein aliquoter Teil (27 ml) mit einer Lösung von 3,48 g Arginin in 30 ml Wasser gemischt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wurde. Der Rückstand wurde mit 50 ml Äthanol verrieben unter Erzielung von 6,76 g festem 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonsäu-re-argininsalz.

IR (Nujol) vmax: 3700-2200,1640,1160,1030 cm-'

(36) Zu einer Mischung von 0,775 g 3-(N-Hydroxylami-no)-propylphosphonsäure, 0,84 g Natriumbicarbonat, 5 ml Wasser und 5 ml Aceton wurde eine Lösung von 1,05 g Methoxyacetylchlorid in 5 ml wasserfreiem Aceton unter Rühren und Eiskühlung zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt, mit 1 n Natronlauge auf pH 9,0 eingstellt und dann 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Einstellung auf pH 3,0 mit 10%iger Salzsäure wurde die Mischung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wurde zweimal mit je 10 ml Äthylacetat unter Dekantieren gewaschen und in 50 ml Wasser aufgelöst. Die wässrige Lösung wurde mit 10%iger Salzsäure auf pH 15 eingestellt und durch eine mit 50 ml Aktivkohle gepackte Säule geschickt. Die Säule wurde mit 70%igem wässrigen Aceton gewaschen und

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der Effluent und die Waschflüssigkeiten vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in einer kleinen Menge Wasser gelöst, mit 1 n Natronlauge auf pH 5,0 eingestellt und zur Trockne eingedampft unter Erzielung von 0,4 g 3-(N-Hydroxy-N-methoxy-acetylamino)-propylphosphonsäure-mononatriumsalz. NMR 8 (ppm) in D2O:

1.36-2,08 (4H; m)

3,40 (3H;s)

3,64 (2H; t; J = 6Hz)

4,36 (2H; s)

(37) Zu einer Lösung von 2,80 g Diäthyl-3-(N-hydroxyl-amino)-propylphosphonat in 30 ml Chloroform wurde eine Mischung von 2,04 g Essigsäureanhydrid und 1,38 g Ameisensäure (gemäss gleicher Herstellung wie in Beispiel 31) unter Eis-Kühlung und Rühren zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 0,5 Stunden bei 0-5 °C und eine weitere Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung eines öligen Rückstandes, der in einer Mischung von 15 ml Methanol und 5 ml Wasser aufgelöst, mit 1 n Natronlauge auf pH 8 eingestellt und 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt wurde. Von der Lösung wurde Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert und die erhaltene wässrige Lösung mit 10%iger Salzsäure auf pH 5 eingestellt und mit Chloroform extrahiert (1 x 30 ml und 3 x 10 ml). Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfonat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung von 2,89 g rohem Diäthyl-3-(N-formyl-N-hydroxylamino)-propylphos-phonat, das durch eine mit 60 g Silicagel gepackte Säule geschickt wurde. Die Säule wurde mit einer 25:l-(Vol)-Mischung von Chloroform und Methanol eluiert und die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen gesammelt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung der gleichen reinen gewünschten Verbindung

(1,71 g)-

IR (Flüssigkeitsfilm) vmax: 3500 (breit), 1620, 1200, 1030 cm-1

NMR 8 (ppm) in CDCh:

1,36 (6H; t; J = 7Hz)

1,5-2,4 (4H; m)

3,72 (2H;t; J = 6Hz)

4,15 (4H;m)

7,30 (s) 1H

7,95 (s) 1H

(38) Eine Lösung von 3,4 g Phenoxyacetylchlorid in 10 ml trockenem Aceton wurde zu einer Lösung von 1,51 g 3-(N-Hydroxylamino)-propylphosphonsäure in einer Mischung von 30 ml 1 n Natronlauge und 20 ml Aceton unter Eis-Kühlung über 10 Minuten hinweg zugetropft und die Mischung 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt und dann mit 1 n Natronlauge auf pH 10 eingestellt. Von der Reaktionsmischung wurde Aceton abdestilliert und die restliche wässrige Lösung mit 10%iger Salzsäure auf pH 2,0 eingestellt, mit Äthyläther gewaschen und dann mit 10%iger Salzsäure auf pH 1,0 eingestellt und mit Natriumchlorid gesättigt. Diese Lösung wurde zweimal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert (in diesem Stadium gebildete unlösliche Materialien (0,2 g) wurden durch Filtrieren gesammelt) und die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Gewinnung von 0,1 g 3-(N-Hydroxy-N-phenoxyacetylamino)-propyl-phosphonsäure. Die erwähnten unlöslichen Materialien wurden als die gleiche Verbindung identifiziert. Gesamtausbeute: 0,3 g.

NMR 8 (ppm) in CD3OD:

1.37-2,40 (4H; m)

3,74 (2H;t; J = 6Hz)

4,90 (2H; s)

6,73-7,54 (5H;m)

(39) 0,80 g N,N-Dimethylformamid wurden mit 1,80 g Thionylchlorid versetzt und die Mischung 0,5 Stunden bei 50 °C gerührt, wonach das nicht umgesetzte Thionylchlorid entfernt wurde. Der Rückstand wurde mit einer kleinen Menge Methylenchlorid versetzt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Zum so erhaltenen Rest wurden 50 ml Methylenchlorid und 0,86 g Crotonsäure bei

— 30° C hinzugegeben und die Mischung 0,5 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Diese Lösung wurde mit einer Lösung von 1,55 g 3-(N-Hydroxylamino)-propylphosphon-säure und 10 g N,0-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid in 30 ml Methylenchlorid bei -40°C versetzt und die Mischung 0,5 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt, die dann allmählich auf 0°C erhöht wurde. Die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung eines Rückstandes, der in 30 ml Wasser gelöst, zweimal mit je 30 ml Äthylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wurde. Der resultierende ölige Rückstand wurde mit Äthylacetat gewaschen, in 15 ml Äthanol gelöst und dann mit äthanolischem Kaliumhydroxid auf pH 4,0 eingestellt unter Ausscheidung von Kristallen. Diese wurden durch Filtrieren gesammelt, mit einer kleinen Menge Äthanol gewaschen und getrocknet unter Erzielung von 0,91 g 3-(N-Croto-noyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonsäure-monokalium-salz.

NMR 8 (ppm) in D2O:

1,26-2,30 (4H; m)

1,88 (3H;d; J = 6Hz)

3,74 (2H; t; J = 6Hz)

6,24-7,20 (2H; m)

(40) 3-[N-Hydroxy-N-(2-phenylglykoloyl)amino]-propyl-phosphonsäure-monoammoniumsalz wurde in praktisch gleicher Weise wie in Beispiel 39 durch Umsetzung von 3-(N-Hydroxylamino)-propylphosphonsäure mit 2-Phenylglykol-säure, N,N-Dimethylformamid und Thionylchlorid und Behandlung der resultierenden Verbindung mit 28%igem wässrigen Ammoniak erhalten.

NMR 8 (ppm) in D2O :

1,40-2,14 (4H;m)

3,68 (2H; t; J = 6Hz)

5,70 (1H ;s)

7,46 (5H; s)

(41) Zu einer Suspension von 3,06 g 2-(2,2-Dichloraceto-xyimino)-2-phenylessigsäure in 20 ml Methylenchlorid wurden 2,28 g Phosphorpentoxid unter Eis-Kühlung hinzugegeben und die Mischung 20 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung eines Rückstandes, der in 10 ml Methylenchlorid gelöst wurde. Diese Lösung wurde innerhalb von 5 Minuten bei - 30 bis - 400 C zu einer Lösung von 1,55 g 3-(N-Hydroxylamino)-propylphosphon-säure und 10 g N,0-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid in 30 ml Methylenchlorid zugetropft, wonach die Mischung 0,5 Stunden bei der gleichen Temperatur und eine weitere Stunde bei 0°C gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung eines öligen Rückstandes, der in 30 ml Wasser gelöst, 20 Minuten gerührt, mit Natriumchlorid gesättigt und fünfmal mit je 20 ml Äthylacetat und dreimal mit je 30 ml n-Butanol extrahiert wurde. Diese Extrakte wurden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung von 4,5 g eines öligen Rückstandes, der in 40 ml Wasser gelöst wurde. Diese wässrige Lösung wurde durch eine mit 100 ml Aktivkohle gepackte Säule geschickt und die Elution mit Wasser und dann mit 30%igem wässrigen Aceton durchgeführt. Die

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

o5

640 862

24

die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung von 1,4 g Öl, das in Methanol gelöst und mit 28%igem wässrigen Ammoniak auf pH 7 eingestellt wurde. Die Ausscheidungen wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet unter Erzielung von 1,30 g 3-[N-Hydroxy-N-(2-hydroxylimino-2-phenylacetyl)-amino]-p-ropylphosphonsäure-monoammoniumsalz.

NMR 8 (ppm) in D2O:

1,07-2,03 (4H; m)

3.54 (t; J = 6Hz) 2H 3,88 (t; J = 6Hz)2H

7.55 (5H;s)

(42) 1,75 g 3-[N-Hydroxy-N-{2-(lH-tetrazol-l-yl)-acetyl}-amino]-propylphosphonsäure wurden durch Umsetzung von 1,55 g 3-(N-Hydroxylamino)-propylphosphonsäure mit 2,22 g 2-(lH-tetrazol-l-yl)-acetylchlorid in 30 ml Methylenchlorid in praktisch gleicher Weise wie in Beispiel 41 erhalten; Fp = 157-159 °C.

NMR 8 ppm in D2O:

1,47-2,36 (4H; m)

3,78 (2H;t; J = 6Hz)

5,72 (2H;s)

9,30 (1H; s)

(43) 1,3 g 3-(N-Hydroxy-N-nicotinoylamino)-propylphos-phonsäure-monoammoniumsalz wurden durch Umsetzung von 0,775 g 3-(N-Hydroxylamino)-propylphosphonsäure mit 1,23 g Nicotinoylchlorid in 15 ml Methylenchlorid in praktisch gleicher Weise wie in Beispiel 41 und Hindurchleiten der resultierenden Verbindung durch eine mit 20 ml Anionen-austauscherharz, Amberlite® IT-45 (der Röhm & Haas Co.), gepackte Säule und Elution mit 1 n wässrigem Ammoniak erhalten.

NMR 8 ppm in D2O :

1,37-2,40 (4H; m)

3,84 (2H ; t; J = 6Hz)

7,62 (1H; d; d; J = 8Hz; 5 Hz)

8,14 (1H; Doppel t;J = 7Hz; 1Hz)

8,46-9,10 (2H;m)

(44) (a) 3-(N-Hydroxy-N-phenylglyoxyloylamino)-propyl-phosphonsäure wurde durch Umsetzung von 1,55 g 3-(N-Hydroxylamino)-propylphosphonsäure mit 1,72 g Phenylgly-oxyloylchlorid in 40 ml Methylenchlorid in praktisch gleicher Weise wie in Beispiel 41 erhalten. Diese Verbindung wurde in 13 ml Äthanol gelöst und mit 28%igem wässrigen Ammoniak unter Eis-Kühlung auf pH 7,0 eingestellt und stehengelassen unter Erzielung des Monoammoniumsalzes der gleichen Verbindung (1,94 g).

NMR 8 ppm in D2O :

1,36-2,08 (4H; m)

3,88 (2H;t; J = 6Hz)

7,36-8,08 (5H; m)

(b) Zu einer Lösung von 0,32 g des 3-(N-Hydroxy-N-phenylglyoxyloylamino)-propylphosphonsäure-monoammo-niumsalzes in 9 ml Wasser wurden 0,04 g Natriumborhydrid unter Eiskühlung hinzugegeben, wonach die Mischung 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit 10%iger Salzsäure auf pH 1,0 eingestellt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde mit 7 ml Äthanol versetzt und unlösliche Materialien durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der verbleibende ölige Rückstand in 10 ml Äthanol gelöst, mit 28%igem wässrigen Ammoniak auf pH 7,0 eingestellt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung von 0,29 g öligem 3-[N-Hydro-xy-N-(2-phenylglykoloyl)-amino]-propylphosphonsäure-monoammoniumsalz.

NMR 8 ppm in D2O :

1,40-2,14 (4H;m)

3,68 (2H; t; J = 6Hz)

5,70 (lH;s)

7,46 (5H; s)

(45) Zu einer Suspension von 855 mg 2-Hydroxy-3-(N-hydroxylamino)-propylphosphonsäure in 4 ml Wasser wurden 1,02 g Essigsäureanhydrid unter Eis-Kühlung hinzugegeben und die Reaktionsmischung 15 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 3 ml Wasser gelöst und mit 28%igem wässrigen Ammoniak auf pH 10 eingestellt, wonach die wässrige Lösung 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt wurde. Diese wässrige Lösung wurde mit 1 n Salzsäure auf pH 2 eingestellt und durch eine Säule mit 50 ml Aktivkohle geleitet. Die Säule wurde mit Wasser gewaschen und dann mit 200 ml 80%igem wässrigen Aceton eluiert unter Erzielung eines öligen Rests (400 mg), der in 5 ml Methanol gelöst wurde. Diese methanolische Lösung wurde mit 80 mg Natriumhydroxid in 3 ml Methanol und dann mit Äthanol versetzt unter Erzielung eines Pulvers, das abfiltriert und getrocknet wurde unter Gewinnung von 230 mg 3-(N-Acetyl-N-hydroxylami-no)-2-hydroxypropylphosphonsäure-mononatriumsalz.

IR (Nujol) vmax: 1630,1140 cm-1

NMR 8 ppm in D2O :

1,88 (2H; d; d; J = 6Hz; 18 Hz)

2,16 (3H;s)

3,65-3,90 (2H; m)

4,30 (1H; m)

(46) Zu einer Suspension von 1,53 g 3-(N-Hydroxylami-no)-trans-l-propenylphosphonsäure in 7 ml Wasser wurden 2,04 g Essigsäureanhydrid zugetropft und die Mischung 0,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung eines Rückstandes, der mit 20 ml Wasser und dann mit 10 ml 1 n Natronlauge unter Eis-Kühlung versetzt wurde. Die Mischung wurde 1 Stunde lang auf 100°C erwärmt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Gewinnung eines fahl-braunen Öls (1,68 g), zu dem 7 ml Methanol und 2 ml Aceton hinzugegeben wurden. Unlösliche Materialien wurden abfiltriert und das Filtrat mit 1 n Salzsäure auf pH 1 eingestellt und durch eine mit 50 ml Aktivkohle gepackte Säule geschickt. Die Säule wurde mit 200 ml Wasser gewaschen und mit 70 ml 80%igem wässrigen Aceton eluiert. Der Effluent wurde mit 1 n Kalilauge auf pH 5,6 eingestellt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wonach der ölige Rest mit einer Mischung von Äthanol und Aceton «pulverisiert» wurde unter Gewinnung von 0,40 g 3-(N-Acetyl-N-hydroxylamino)-trans-l-propenylphosphon-säure-monokaliumsalz.

IR (Nujol) vmax: 1650, 1620 (Stufe), 1140 cm-1

NMR 8 ppm in D2O :

2,13 (3H;s)

4,35 (2H;m)

5,70-6,60 (2H; m)

(47) Zu 45 ml einer wässrigen Lösung von Kaliumalaun (9,17 g) wurden 3,08 g 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonsäure-mononatriumsalz unter Rühren hinzugegeben und die Lösung mit 10%iger Natronlauge auf pH 6-7 eingestellt und dann 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das sich ausscheidende Material wurde abfiltriert, zweimal mit je 10 ml Wasser gewaschen und getrocknet unter Gewinnung von 2,28 g 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonsäure-aluminiumsalz.

IR (Nujol) vmax: 3700-2300,1640,1100,920

(48) (a): Herstellung der Ausgangs Verbindung:

1) 160 g pulverisiertes Kaliumcarbonat wurden zu einer

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

OD

Lösung von 152 g Äthyl-2-hydroxy-iminoacetoacetat (einer Mischung von syn- und anti-Isomeren) in 500 ml Aceton hinzugegeben. 130 g Dimethylsulfat wurden unter Rühren über 1 Stunde hinweg bei 45-50 °C zugetropft und die Mischung 2 Stunden lang gerührt. Ein unlösliches Material wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Das abfiltrierte unlösliche Material wurde in 500 ml Wasser gelöst und diese Lösung zum Rest hinzugegeben. Die Mischung wurde zweimal mit 300 ml Äthylacetat extrahiert, der Extrakt zweimal mit 200 ml Wasser und mit 200 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert unter Gewinnung von 145,3 g eines farblosen Öls von Äthyl-2-methoxyiminoaceto-acetat (einer Mischung von syn- und anti-Isomeren) mit einem Kp0-5 von 55-64 °C.

IR (Film): 1745,1695,1600 cm-'

NMR (CDCh, Ô) ppm

4,33 (4H; q; J—8Hz)

4,08 (3H;s)

3,95 (3H; s)

2,40 (3H;s)

1,63 (3H;s)

1,33 (6H; t; J=8Hz)

2) 235 ml Sulfurylchlorid wurden über 20 Minuten hinweg unter Rühren und Eis-Kühlung zu einer Lösung von 500 g Äthyl-2-methoxyiminoacetoacetat (syn-Isomeres) in 500 ml Essigsäure zugetropft und die Mischung über Nacht unter Kühlung mit Wasser gerührt. In die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang Stickstoff eingeleitet und die resultierende Mischung in 2,5 1 Wasser gegossen. Nach Extraktion mit 500 ml Methylenchlorid und zweimal mit 200 ml Methylenchlorid wurden die Extrakte vereinigt und mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Durch Zugabe von 800 ml Wasser und Natriumbicarbonat wurde der pH-Wert auf 6,5 eingestellt. Die Methylenchloridschicht wurde abgesondert, mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert unter Gewinnung von 559 g Äthyl-2-methoxyimino-4-chloracetoacetat (syn-Isomeres).

IR (Film): 1735,1705 cm-1

3) 50 g Äthyl-2-methoxyimino-4-chloracetoacetat (syn-Isomeres) wurden innerhalb von 3 Minuten unter Rühren bei Zimmertemperatur zu einer Lösung von 18,4 g Thioharnstoff und 19,8 g Natriumacetat in einer Mischung von 250 ml Methanol und 250 ml Wasser hinzugegeben. Nach 35 Minuten Rühren bei 40-45 °C wurde die Reaktionsmischung mit Eis gekühlt und mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 6,3 eingestellt. Nach 30 Minuten Rühren bei der gleichen Temperatur wurde das ausgeschiedene Material abfiltriert, mit 200 ml Wasser und dann mit 100 ml Diiso-propyläther gewaschen und getrocknet unter Gewinnung von 37,8 g farblosen Kristallen von Äthyl-2-methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)-acetat (syn-Isomeres) mit einem Fp von 161-162°C.

IR (Nujol): 3400, 3300, 3150, 1725, 1630, 1559 cm-1

NMR (CDCh, 5) ppm

6,72 (lH;s)

5,91 (2H; breites s)

4,38 (2H; q; J = 7Hz)

4,03 (3H;s)

1,38 (3H; t; J = 7Hz)

4) Eine Mischung von 6,1 g Essigsäureanhydrid und 2,8 g

25 640 862

Ameisensäure wurde 2 Stunden lang bei 50 °C gerührt und dann abgekühlt und bei 15 °C mit 4,6 g Äthyl-2-methoxyimi-no-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)-acetat (syn-Isomeres) versetzt. Nach 3,5 Stunden Rühren bei Zimmertemperatur wurden 100 5 ml gekühltes Wasser hinzugegeben. Die resultierende Mischung wurde mit 200 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, bis die Waschflüssigkeit sich in eine schwach alkalische Lösung ver-10 wandelte. Der Extrakt wurde weiter mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand mit Diisopropyläther gewaschen, durch Filtrieren gesammelt und getrocknet unter Erzielung 15 von 4,22 g Äthyl-2-methoxyimino-2-(2-formamido-l,3-thia-zol-4-yl)-acetat (syn-Isomeres) mit einem Fp von 122-124 °C (Zers.).

IR (Nujol): 3150, 1728, 1700 cm"1 NMR (CDCh, 8) ppm 20 12,58 (1H; breites s)

8,95 (lH;s)

7,17 (1H; s)

4,42 (2H; q; J = 8Hz)

4,00 (3H;s)

25 1,37 (3H; t; J = 8Hz)

5) Eine Lösung von 1,6 g Natriumhydroxid in 30 ml Wasser wurde über 5 Minuten hinweg unter Rühren und Eiskühlung zu einer Suspension von 5,14 g Äthyl-2-methoxy-imino-2-(2-formamido-l,3-thiazol-4-yl)-acetat (syn-Isomeres) in 60 30 ml Wasser zugetropft und die resultierende Mischung 1,5 Stunden lang bei 10-20°C gerührt. Die resultierende Mischung wurde mit 10%iger Salzsäure auf pH 7 eingestellt und zweimal mit 100 ml Äthylacetat gewaschen. Zu der wässrigen Schicht wurden 200 ml Äthylacetat zugesetzt und die 35 resultierende Mischung mit 10%iger Salzsäure auf pH 1 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wurde weiter mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Beide Äthyl-acetatextrakte wurden vereinigt, mit 100 ml einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat 40 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert unter Erzielung von 1,85 g 2-Methoxyimino-2-(2-formamido-l,3-thiazol-4-yl)-essigsäure (syn-Isomeres) mit einem Fp von 152°C (Zers.), die aus Äthylacetat umkristallisiert wurde unter Gewinnung einer reinen Verbindung mit einem Fp von « 167° C (Zers.).

IR (Nujol): 3200,2800-2100,1950,1600 cm"1 NMR (dó-DMSO, 8) ppm 8,60 (1H; s)

7,62 (1H; s)

so 3,98 (1H ;s)

(b) Herstellung der gewünschten Verbindung: 3,0 g 3-[N-j2-(2-Amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyimino-acetyl|-N-hydroxylamino]-propylphosphonsäure-hydrochlorid wurden durch Umsetzung von 1,40 g 3-(N-Hydroxylamino)-55 propylphosphonsäure mit 2,29 g 2-Methoxyimino-2-(2-forma-mido-l,3-thiazol-4-yl)-essigsäure (syn-Isomeres), 0,80 g N,N-Dimethylformamid und 1,69 g Phosphoroxychlorid in praktisch der gleichen Weise wie in Beispiel 39 und nachfolgende Hydrolyse des resultierenden Materials mit 2 ml Salzsäure 60 ehalten.

NMR 5 ppm in D2O:

1,7-2,1 (4H; m)

3,7-3,9 (2H)

4,04 (3H;s)

»5 7,04 (1H ;s)

G

Claims (3)

640 862
1. "1 I " 3 tr\ R1 n a p or (d

   I 3

   or in welcher R1 einen Acylrest, R2 Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder einen Acylrest, R3 Wasserstoff oder den Rest eines Esters und A eine niedere Alkylen-, niedere Alkenylen-oder niedere Hydroxyalkylengruppe bedeutet, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

   °Ra N h n a p or3 (ii)

   I 3

   OR

   in welcher Ra Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet und R3 und A die obigen Bedeutungen haben, oder ein Salz derselben mit einem Acylierungsmittel umsetzt.

   1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:

   or2 0
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 3-(N-Acetyl-N-hydroxylamino)-propylpho-sphonsäure-mononatriumsalz, das 3-(N-Formyl-N-hydroxyl-amino)-propylphosphonsäure-monoammoniumsalzoder -mononatriumsalz, oder das 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-trans-1 -propenylphosphonsäure-monokaliumsalz herstellt.

   2

   PATENTANSPRÜCHE
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, in welcher R3 Wasserstoff bedeutet, verestert.