CH641182A5 - Verfahren zur herstellung neuer triazolo-thieno-diazepin-1-one. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neue Triazolo-thieno-diazepin-l-oneder Formel I
mit Phosgen umsetzt und dass man die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Alkalimetallsalz überführt.
2. Verfahren zur Herstellung neuer Triazolo-thieno-dia-zepin-l-one der Formel Ib
(I)
in der
Ri ein Chlor-, Brom- oder Jodatom;
m R2 Wasserstoff oder ein Halogenatom; und
R3 Wasserstoff oder eine niedere Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe bedeuten, sowie der Alkalimetallsalze solcher Endprodukte in denen R3 Wasserstoff bedeutet.
6s Die Verbindungen der Formel I umfassen die Verbindungen der Formeln Ia, Ib und Ic in den Patentansprüchen.
Man kann die neuen Endprodukte erhalten durch Umsetzung eines 2-Hydrazino-thieno-diazepins der Formel II
3
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«s mit Phosgen.
Hierbei wird die Hydrazino-Verbindung der Formel II im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Toluol, Xylol, Benzol oder einem Chlorkohlenwasserstoff 20 gelöst und mit einer Lösung von Phosgen im gleichen Lösungsmittel oder aber mit gasförmigem Phosgen in der Regel bei Temperaturen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches umgesetzt. Hierbei wird das Phosgen zweckmässigerweise bei Raumtemperatur zugegeben und das 2s
Gemisch anschliessend allmählich bis zum Siedepunkt erhitzt.
Es werden gute Ausbeuten erzielt.
Ein Endprodukt der Formel I, in dem Rj Wasserstoff bedeutet, lässt sich z.B. durch Behandlung mit Natriumhydrid, Natriumamid oder Natriumalkoholaten in Tetrahydro-furan, Dioxan oder einem niederen Alkohol, leicht in das entsprechende Alkalisalz überführen;-durch Umsetzung mit einem üblichen Alkylierungsmittel, wie einem Alkylhalo-genid, einem Dialkylsulfat oder -tosylat oder - zur Herstellung von Hydroxyalkylverbindungen - mit einem Epoxid erhält man die entsprechende N-Alkyl- bzw. N-Hydroxy-alkyl-Verbindung (Rj = niederes Alkyl oder Hydroxyalkyl).
Verbindungen der Formel II sind bekannt aus der DE-OS 24 10 030; sie können durch Umsetzung eines entsprechenden 2-Mercaptothienodiazepins mit Hydrazin hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I weisen wertvolle therapeutische Eigenschaften auf. Sie haben sich in pharmakologischen Tests bei ausserordentlich geringer Toxizität als anxio-lytisch, antikonvulsiv und sedierend wirksam und bekannten Triazolo-thieno-diazepinen als überlegen erwiesen.
Beispielsweise wurde für das 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[3,4-c]thieno[2,3-e]l,4-diazepin-l-on in den bezeichneten Tests die nachstehend aufgeführten Werte erhalten:
Verbindung Pentetrazol Pentetrazol Konfliktsituation LD50
antagonismus antagonismus Ratte Maus
Maus EDso mg/kg Ratte EDso mg/kg DT10 mg/kg mg/kg
8-Brom-6-(o-chlorphenyl) 0,37 1,9 1,25 >2000
4H-s-triazolo [3,4-c]thieno [2,3-e] 1,4-diazepin-1 -on
Zu den Tests wurden Albino-Mäuse (NMRI) von 20 bis Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphos-25 g Körpergewicht bzw. Albino-Raten (FW49) von 140 bis phat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder 200 g Körpergewicht verwendet. Die Testsubstanzen wurden Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmierin Olivenöl suspendiert und in allen Fällen mittels Schlund- mittein, wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln sonde in den Magen gebracht. - 40 zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen,
Carboxymethylcellulose, Celluloseacetphthalat, oder Polyvi-
1. Pentetrazolantagonismus: nylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus Dosis, bei welcher die letale Wirkung von 125 mg/kg Pen- mehreren Schichten bestehen.
tylentetrazol, das 1 Stunde nach Gabe der Testsubstanz Entsprechend können Dragees durch Überziehen von intraperitoneal verabreicht wird, bei 50% der Tiere aufge- 45 analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise hoben wird (M. I. Gluckmann, Curr. Ther. Res. 7,721 [1965]). in Dragéeûberzûgen verwendeten Mitteln, beispielsweise
2. Konfliktsituation (Inhibition of Passive avoidance): Kollidon oder Schellack, Gummiarabikum, Talk, Titan-Dosis, bei der die Tiere, die §ich in einer Konfliktsituation dioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines befinden, zehnmal einen Knopf drücken, um eine Futterpille Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten zu erhalten, obgleich ein gleichzeitig eingeschaltetes Signal so kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Des-anzeigt, dass zusammen mit der Futterpille eine Bestrafung in gleichen kann auch die Dragéehûlle zur Erzielung eines Form eines elektrischen Schlages erfolgt (J. Geller, Arch. Int. Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die Pharmacodyn., 149,243 [1964]). oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet
3. LDso: werden können.
Dosis, die von 50% der Tiere überlebt wird (Litchfield und ss Säfte der neuen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen VVilcoxon, J. Pharmacol. Exptl. Therap. 96,99 [1949]). können zusätzlich noch ein Süssungsmittel, wie Saccharin,
Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksver-Die angegebenen Werte wurden in allen Tests graphisch besserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Oran-ìrmittelt. Die Einzeldosis der erfindungsgemäss hergestellten genextrakt, enthalten. Sie können ausserdem Suspendier-Substanzen liegt im allgemeinen bei 0,1 bis 50, vorzugsweise 60 hilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethyl-),5 bis 25 mg (oral) und 5 bis 150 mg als Tagesdosis. cellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können von Fettalkoholen mit Äthylenoxid, oder Schutzstoffe, wie illein oder in Kombination mit anderen neuen Wirkstoffen p-Hydroxybenzoate, enthalten.
sur Anwendung gelangen. Geeignete Anw'endungsformen Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, 65 Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxyben-Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende zoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Äthylendia-Iabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der mintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Ampullen abgefüllt.
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4
Die eine oder mehrere Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln Können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutral-fetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.
Beispiel 1
8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[3,4-c]thieno [2,3-e] 1,4-diazepin-1 -on
11 g = 0,03 Mol 7-Brom-5-(o-chlorphenyl)-2-hydrazino-3H[2,3-e]thieno,l,4-diazepin werden in 250 ml Toluol suspendiert und anschliessend mit 100 ml einer 15%igen Lösung von Phosgen in Toluol versetzt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur und zweistündigem Rühren bei Siedetemperatur wird das Reaktionsgemisch nach dem Abkühlen mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird nach dem Trocknen eingedampft und nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man 9,1 g = 77% d.Th. der Titel Verbindung vom F. 233-235°C.
Analog zum im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man die folgenden Verbindungen:
Beispiel Verbindung
F°C
Beispiel Verbindung
F°C
8-Jod-6-(o-chlorphenyl)-4H-s- 215-217
triazolo
[3,4-c]thieno[2,3-e] 1,4-diazepin-1 -on 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo 170-172 [3,4-c]thieno[2,3-e] 1,4-diazepin-1 -on
2 8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s- 219-222 triazolo
[3,4-c]thieno[2,3-e] 1,4-diazepin-1 -on
3 8-Brom-6-(o-bromphenyl)-4H-s- 212-214 triazolo
[3,4-c]thieno[2,3-e] 1,4-diazepin-1 -on io Beispiel 6
8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-2-methyl-4H-s-triazolo [3,4-c]thieno[2,3-e] 1,4-diazepin-1 -on
2 g = 0,005 Mol 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo [3,4-c]thieno[2,3-e]l,4-diazepin-l-on werden in 50 ml Tetra-ls hydrofuran gelöst und allmählich mit 250 mg einer 50%igen Natriumhydriddispersion versetzt. Nach etwa einstündigem Rühren fällt das Natriumsalz aus. Man versetzt es mit 3 ml Methyljodid und rührt 2 Stunden bei 60°C. Das Reaktionsgc misch wird i.V. eingedampft, der Rückstand mit Wasser ver-20 dünnt und die Titelverbindung mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen chromatographiert man über SÌO2 und erhält schliesslich 1,2 g = 60% d.Th. der Titelverbir dung vom F. 136-137°C.
Beispiel 7
2s 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-2-[ß-hydroxyäthyl]-4H-s-tria-zolo[3,4-c]thieno[2,3-e]l,4-diazepin-l-on
2 g = 0,005 Mol 8-Brom-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo [3,4-c]thieno[2,3-e]l,4-diazepin-l-on werden in 50 ml 95%igem Methanol gelöst und nach Zugabe von 0,1 ml 30 Triton B und 5 ml Äthylenoxyd 1 Woche bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man dampft i.V. ein, nimmt den Rück stand in Methylenchlorid auf und chromatographiert über eine SiCh-Säule. Eluiert wird mit Methylenchlorid, dem mar 2% Methanol zusetzt.
35 Man erhält 0,7 g = 34% d. Th. der Titelverbindung vom F. 112-115°C.
B
Claims (2)
- 641 1822PATENTANSPRÜCHE " 1. Verfahren zur Herstellung neuer Triazolo-thieno-dia-zepin-l-oneder Formel Ia(la).in derRi ein Chlor-, Brom- oder Jodatom;R2 Wasserstoff oder ein Halogenatom; und R3 Wasserstoff bedeuten, sowie deren Alkalimetallsalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IINH-NH_(II)(It> ) j in derRi ein Chlor-, Brom- oder Jodatom; R2 Wasserstoff oder ein Halogenatom; undR3 eine niedere Alkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine nach dem Verfahren nach Patentanspruch 1 erhaltene Verbindung der Formel Ia, in der R3 Wasserstoff bedeutet, in 2-Stellung ent-5 sprechend alkyliert.
- 3. Verfahren zur Herstellung neuer Triazolo-thieno-dia-zepin-l-one der Formel Ic(IC),in derRi ein Chlor-, Brom- oder Jodatom;R2 Wasserstoff oder ein Halogenatom; und R3 eine niedere Hydroxyalkylgruppe 30 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine nach dem Verfahren nach Patentanspruch 1 erhaltene Verbindung der Formel Ia, in der R3 Wasserstoff bedeutet, in 2-Stellung entsprechend hydroxyalkyliert.35
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
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