CH641357A5 - Pharmazeutisches praeparat mit polymerbeschichtungen, enthaltend herzglykoside. - Google Patents

Pharmazeutisches praeparat mit polymerbeschichtungen, enthaltend herzglykoside. Download PDF

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CH641357A5
CH641357A5 CH1127879A CH1127879A CH641357A5 CH 641357 A5 CH641357 A5 CH 641357A5 CH 1127879 A CH1127879 A CH 1127879A CH 1127879 A CH1127879 A CH 1127879A CH 641357 A5 CH641357 A5 CH 641357A5
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digoxin
polymer
soluble
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CH1127879A
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Curt Henry Applegren
Conny Boerje Bogentoft
John Albert Sjoegren
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Haessle Ab
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate, die Herzglykoside enthalten und welche Polymerbe-schichtungen aufweisen.
Ebenso betrifft diese Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der genannten pharmazeutischen Präparate.
Die erfindungsgemäss hergestellten pharmazeutischen Präparate enthalten die Herzglykoside in einer Form, welche dieselben im wesentlichen gegen die Zersetzung des Präparates im sauren Milieu des Magens von Säugern, inkl. Menschen, schützen, ohne dass dadurch deren biologische Verfügbarkeit betreffend Abgabegeschwindigkeit und intestinaler Absorption beeinträchtigt werden.
Die neuen pharmazeutischen Präparate zeigen eine kontrollierte Abgabegeschwindigkeit auf hohem Niveau der Herzglykoside auf, ohne Verringerung ihrer biologischen Verfügbarkeit.
Digitalisglykoside oder Herzglykoside stellen eine Klasse von pharmazeutisch aktiven Verbindungen dar, die zum Teil zu den ältesten, eingesetzten Pharmazeutika gehören. Ihr wichtigstes Anwendungsgebiet ist die Behandlung von Her-zinsuffizienzien und Herzarrhythmien. In dieser Beschreibung steht Herzglykoside für alle therapeutisch aktiven, natürlich vorkommenden Digitalisglykoside und ähnliche Verbindungen, auch aus anderen Quellen. Darin inbegriffen sind zum Beispiel auch halbsynthetische Präparate von natürlich vorkommenden Verbindungen, unabhängig von der Art und Weise, wie sie erhalten werden. Die genannten Verbindungen werden weiter unten auch als aktive Komponenten bezeichnet.
Herzglykoside werden in saurem Milieu aufgespaltet. Dieser Effekt tritt speziell klar auf bei Digoxin, Lanatosid C, Digitoxin und Proscillaridin.
Digoxin zum Beispiel wird in einer Pufferlösung von pH 1 sehr rasch hydrolysiert; nach etwa 1 stündiger Einwirkung der Lösung sind nur noch 10% der Ausgangssubstanz unverändert. Die gleich Zersetzung findet natürlich auch in vivo statt. Gemäss Literaturangaben werden so bis zu 40% der eingenommenen Dosis zersetzt. Da einige der Hydrolyseprodukte eine wesentlich kleinere biologische Aktivität aufweisen als die Ausgangsverbindung, bedeutet dies, dass die therapeutische Wirkung einer gegebenen Dosis von Herzglykosiden bei verschiedenen Individuen verschiden ist. Ebenso kann die eigentliche, effektive Dosis noch von der Aufenthaltsdauer der Präparation im Magen des Individuums und vom dort vorherrschenden pH abhängig sein.
Ebenso ist aber aus der Literatur bekannt, dass die konventionellen Präparate von Herzglykosiden in Tabletten mit Überzügen, die gegenüber gastrischen Säften resistent sind, zu schlechter biologischer Verfügbarkeit der Glykoside führen. Die Herzglykoside sind an und für sich schon schwer löslich in wässrigen Medien; durch die obigen Massnahmen wird ihre biologische Verfügbarkeit noch kleiner.
Digitalisglykoside weisen im allgemeinen einen engen therapeutischen Wirkungsbereich auf, das bedeutet, dass die Dosis der gleichen Verbindung, die toxische oder andere, unerwünschte Nebeneffekte zeigt, nicht viel grösser ist als die therapeutisch effektive Dosis. Daher treten nach der Verabreichung von solchen Glykosiden oft Nausea und Arrhythmien als bekannte Nebeneffekte auf. Diese treten dann in Erscheinung, wenn die Konzentration des Glykosides im Plasma den Höhepunkt erreicht, d.h. einige Stunden nach der Verabreichung des Präparates.
Deshalb ist es wünschenswert, glykosidhaltige, pharmazeutische Präparate herzustellen, welche eine gleichmäs-sige Abgabe von Wirkstoffen auf hohem Niveau ermöglichen. Biopharmazeutische Untersuchungen haben aber gezeigt, dass solche Präparate gemäss dem Stand der Technik den Nachteil haben, dass sie eine verringerte biologische Verfügbarkeit des abgegebenen Digitalisglykosides zeigen.
Das erfmdungsgemässe, pharmazeutische Präparat, das Herzglykoside enthält, die eine Polymerbeschichtung aufweisen, ist im Patentanspruch 1 definiert.
Das entsprechende Verfahren zur Herstellung der neuen pharmazeutischen Präparate ist im Patentanspruch 4 definiert.
Normalerweise enthält jede Dosiseinheit 1 ■ 101 bis 1 • 10® Teilchen. Bevorzugterweise beträgt die Anzahl Teilchen pro Dosiseinheit etwa 200 bis 1000.
Jedes Teilchen enthält demnach eine Teilmenge der therapeutisch effektiven Dosis an Herzglykosid. Diese Teihnen-
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ge beträgt entsprechend den obigen Angaben 1 • 10"6 bis 1 • 10"1 der Dosis, vorteilhafterweise 1 • 10"3 bis 5 • 10"3.
Als geeignete Dosiseinheiten werden Tabletten und Kapseln angegeben. Pharmazeutisch annehmbare Zusätze können in den genannten Dosiseinheiten neben den erfindungs-gemässen Präparaten enthalten sein. Auch Dosiseinheiten, welche die pharmazeutischen Präparate als Feststoffe neben flüssigen Medien enthalten, sind darin inbegriffen.
Die Kerne der einzelnen Teilchen der erfindungsgemäs-sen Präparate können aus irgendeinem pharmazeutisch indifferenten Material in Granular- oder Pulverform sein.
Solche Materialien sind in den pharmazeutischen Präparaten bekannt. Sie umfassen als Beispiele Zucker, microcristalline Cellulose, Stärke und Wachse. «Pharmazeutisch indifferent» heisst, dass das Material sowohl in bezug auf das zu behandelnde Organ wie auch in bezug auf die aktive Substanz des Präparates indifferent sein soll. Die Grösse der Kerne kann zwischen 0,1 und 3,0 mm liegen; mit Vorteil liegt sie zwischen 0,5 und 1,5 mm.
Als aktive Komponente in den erfindungsgemässen Präparaten können all diejenigen Verbindungen eingesetzt werden, die das Ringsystem des Digitoxigenins der Formel (I)
\
(I)
oder des Scillaridin A der Formel (II) CH.
(II)
oder deren Derivate enthalten. Speziell aufgeführt sollen als wirksame Komponenten werden: Digoxin, Digitoxin, Lana-tosid C, Acetyldigoxin, Methyldigoxin, Proscillaridin, Pentaacetylgitoxin, 16-Epigitoxin und Actodigin.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält die erste Schicht neben der aktiven Substanz ein wasserlösliches Polymer, das sowohl Löslichkeit wie auch Abgabegeschwindigkeit des Herzglykosides in den Verdauungssäften erhöht. Solche Polymere können aus der Gruppe der pharmazeutisch anwendbaren, wasserlöslichen Polymere ausgewählt werden, die bei Raumtemperatur fest sind. Beispiele solcher Polymere sind Polyäthylenglykol und Polyvinylpyrrolidon. Auch das weiter unten definierte anionische Polymer der zweiten Beschichtung kann hier eingesetzt werden. Weitere Beispiele für Polymere in der ersten Beschichtung sind Cellulosederivate wie Hydroxylpropyl-cellulose, Methylcellulose und Polyvinylalkohol.
Die Polymersubstanz in der zweiten Beschichtung kann aus der Gruppe der anionischen Carboxylpolymere, die in der Pharmacie eingesetzt werden können, ausgewählt werden. Sie müssen bei einem tiefen pH schwerstlöslich und bei einem hohen pH leicht löslich sein. Der pH-Intervall, der die beiden Lösungsbereiche trennt, liegt bei pH 4 bis pH 7,5. s Die Gruppe der möglichen Polymersubstanzen für die Zweitbeschichtung umfasst Celluloseacetatphthalat (CAP 5,0 bis 5,5), Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, z. B.
eine Qualtität, die unter dem Namen HP-55 (5,0 bis 5,5) verkauft wird, Polyvinylacetatphthalat (PVAP, 4,5 bis 5,0) io und Acrylessigpolymere, beispielsweise teilweise methyl-veresterte Methacrylsäurepolymere wie Eudragit L (6,0) und Eudragit S (7,0) und Methacrylat-Methacrylsäure-Copoly-mere wie MPM-05 (5,0). Die hinter den Produkten angegebenen Zahlen in Klammern beziehen sich auf die oben defi-i5 nierten ungefähren pH-Limiten. Diese Polymere können allein oder in Kombination untereinander eingesetzt werden. Sie können Zusätze enthalten, beispielsweise Plastifikatoren. Solche Zusätze sind zum Beispiel Diäthyl- oder Dibutyl-phthalate, Ester der Zitronensäure, beispielsweise Acetyltri-2o butylzitrat (Citroflex A-4), Stearinsäure und Fettsäurealkohole wie Cetanol. Vorzugsweise ist das Polymere in der zweiten Beschichtung ein solches, welches im gastrischen Milieu schwer oder gar nich löslich ist, aber im intestinalen Milieu löslich wird. Bevorzugte Polymere sind CAP, Hydroxy-25 propylmethylcellulosephthalat, MPM-05 und Eudragit L allein oder in Kombination untereinander.
Weitere, bevorzugte Polymere sind Eudragit S in Kombination mit PVAP oder mit einem der zuletztgenannten Polymere.
30 Die relativen Mengen der den Kern, die erste und die zweite Schicht bildenden Materialien untereinander können in grossem Bereich variiert werden. Bevorzugterweise liegt das Verhältnis des Gewichtes des Kernes zu demjenigen der ersten Beschichtung zwischen 1 zu 2 • IO-4 bis 1 zu 5 • 10_1, 35 speziell bevorzugt werden Verhältnisse von 1 zu 2 • IO-4 bis 1 zu 5 • 10-2. Das Verhältnis des Gewichtes des Kerns plus der ersten Beschichtung zum Gewicht der zeiten Beschichtung liegt normalerweise zwischen 1 zu 1 • 10-2 und 1 zu 30 • 10-2.
40 Unter den Vorteilen der erfindungsgemässen Präparate muss vor allem einer erwähnt werden, die Wirkstoffe zeigen: falls sie in den erfindungsgemässen Präparaten verabreicht werden, eine verbesserte, biologische Verfügbarkeit, verglichen mit konventionellen Tabletten, die eine Enteroschicht 45 tragen. Die Abgabe der aktiven Verbindungen in vitro, bei einem pH oberhalb der genannten pH-Limiten, d.h. bei einem pH, wie er in Intestinalbedingungen vorliegt, erfolgt sehr schnell. Dies ist von Vorteil und trägt zur Verbesserung der biologischen Verfügbarkeit der Verbindungen bei. In so vivo wird zudem die Abgabe auf längere Zeit ausgedehnt, da die verschiedenen Teilchen nacheinander aus dem Magen in den Intestinaltrakt übertreten. Die erfindungsgemässen Präparate führen also zu kleineren Variationen der Konzentration der Wirkstoffe im Plasma des Individuums, immer ver-55 glichen mit Verabreichung der gleichen Stoffe in konventionellen Tabletten. Ein weiterer Vorteil ist die verbesserte Wirtschaftlichkeit der Produktion des erfindungsgemässen Präparates. Diese Produktion verläuft nichtsdestoweniger unter Einhaltung aller spezieller Vorschriften für die Herstel-6o lung solcher Kardio-Glycosid enthaltenden Präparate.
Das Herstellungsverfahren der erfindungsgemässen Präparate bildet ebenfalls ein Teil dieser Erfindung und ist im Patentanspruch 4 definiert.
Die im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten Lö-65 sungsmittel sollen solche sein, die bei den Herstellungsbedingungen eine genügend hohe Flüchtigkeit zeigen, so dass sie dabei verdampfen. Dadurch wird eine Schicht auf den bearbeiteten Kernen erhalten, die dem gelösten Stoff der ur
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sprünglichen Lösung entsprechen. Bevorzugte Lösungsmittel sind solche organischer Art, wie Alkohole, Kohlenwasserstoffe und Ester; ebenso werden Derivate der genanten Verbindungen verwendet, wie z.B. chlorierte Kohlenwasserstoffe. Der Prozess des Aufbringens der verschiedenen Schichten kann in den in der pharmazeutischen Industrie dazu gebräuchlichen Apparaten ausgeführt werden, wie Be-schichtungspfannen oder Fliessbettapparate. Das Verfahren wird normalerweise bei Raumbedingungen ausgeführt: aber auch bei höheren oder tieferen Temperaturen und/oder Drücken läuft das erfindungsgemässe Verfahren ohne Schwierigkeiten ab. In einem Fliessbett-Sprühprozess kann die Temperatur der eintretenden Trocknungsluff zwischen 15 und 60 °C liegen.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben, wobei festgestellt werden kann, dass Beispiel 3 bis anhin die beste Ausführungsform der erfindungsgemässen Präparate darstellt.
Beispiel 1
Auf 700 g Kügelchen aus 68% microcrystalliner Cellulose Avicel®, 22% Lactose und 10% Cetanol des Durchmessers 0,7 bis 1 mm wurde eine Lösung von 2,5 g Digoxin und 300 g Polyäthylenglykol (Carbowax 6000) in 1000 g Methylenchlorid und 1100 g Isopropanol aufgesprüht. Nach dem Trocknen der Kügelchen wurden dieselben nochmals mit einer Lösung von 130 g Celluloseacetatphthalat, 14,4 g Acrylsäurepolymer (Eudragit L 90) und 10 g Cetanol in 2056 g Methylenchlorid und 1100 g Isopropanol besprüht. Der Prozess wurde in einem Fliessbettverfahren durchgeführt.
Mittels Untersuchungen zur Feststellung der Abgabegeschwindigkeit in vitro gemäss der sogenannten Beaker me-thod (Levy et al., New England Journal of Medicine, vol. 262, Seiten 1053-1058 (I960)), wurden die verschiedenen Freisetzungsgeschwindigkeiten, bezogen auf die pH-Bedingungen der Lösungen, festgestellt. Die Methode wird im folgenden als «Release Test» bezeichnet. Vorgegangen wird dabei so, dass die zu untersuchende Substanz in 500 ml Flüssigkeit bei 37 °C gegeben wird und dass diese Lösung mit einer Geschwindigkeit von 100 Umdrehungen pro Minute gerührt wird. Festgestellt wird die Abgabe von Digoxin nach verschiedenen Zeiten und bei verschiedenen pH. Die erste Lösung ist ein künstlicher, gastrischer Saft mit einem pH von 1 (im folgenden «gastrischer Saft» genannt) und die zweite eine gepufferte Lösung bei pH 6,5.
Die Präparate des Beispiels 1 gaben im gastrischen Saft nach 10 Minuten 1% Digoxin ab und nach 30 Minuten 11%. Die gleichen Präparate gaben in der Lösung mit pH 6,5 nach 10 Minuten 53% und nach 30 Minuten 100% Digoxin ab.
In einer Absorptionsuntersuchung, d. h. in einer Bestimmung desjenigen Teils des Digoxins, der intern resorbiert wird, wurden Urinproben von mit Digoxin behandelten Individuen gesammelt und dessen Konzentration in der wäss-rigen Lösung bestimmt. Diese Bestimmungsmethode macht allerdings keinen Unterschied zwischen eigentlichem Digoxin und seinen Abbauprodukten. Die dabei erhaltenen Resultate sind die folgenden: (zum Vergleich wurde die gleiche Menge Digoxin der gleichen Untersuchungsperson in rein wässriger Lösung verabreicht)
Testperson Verabreichung in Form von Verabreichung in wässriger Lösung Form des Präpa rates gem. Beisp. 1
1 45,9 58,6
2 51,7 42,0
3 46,6 41,9
Testperson Verabreichung in Form von Verabreichung in wässriger Lösung Form des Präpa rates gem. Beisp. 1
4 54,1 44,0
5 33,4 41,0 Durchschnittswert: 46,2 45,5
Beispiel 2
Auf 500 g Zuckerkügelchen des Non-Pareil Typs wurde eine Schicht aufgetragen, die gesamthaft aus 25 g Polyvinyl-pyrrolidon und 2,5 g Digoxin bestand. Diese erste Schicht wird anschliessend mit einer zweiten Beschichtung bedeckt, die gesamthaft aus 72 g Hydroxypropylmethylcellulose-phthalat (HP 55) und aus 5 g Cetanol, beide in Melhylen-chlorid und Isopropanol gelöst, bestand. Das Vorgehen war dabei dasselbe wie beim Beispiel 1.
Die Austrittsgeschwindigkeiten der aktiven Substanzen aus diesem Präparat gemäss der oben beschriebenen Testmethode waren die folgenden:
Zeit Austritt in % in gastrischem Austritt in % aus
Saft Pufferlösung bei
(pH 1) pH 6,5
10 Minuten - 105
1 Std. 2
2 Std. 7 4 Std. 9
Beispiel 3
Das Beispiel 2 wurde wiederholt, mit der Massnahme, dass die erste Schicht gesamthaft aus 25 g Polyäthylenglykol (Carbowax 6000) und 2,5 g Digoxin bestand und dass die zweite Schicht gesamthaft aus 36 g Polyvinylacetatphthalat und 2,5 g Cetanol bestand.
Die Untersuchungsresultate im entsprechenden Austrittstest sind die folgenden: (Angabe in % der eingesetzten Digoxinmenge)
Zeit Austitt in % in Austritt in % aus gastrischem Saft Pufferlösung bei pH 1 pH 6,5
10 Minuten - 71
0,5 Std. - 104
1 Std. 1
2 Std. 3 4 Std. 4
Vom Präparat, das im Beispiel 3 hergestellt worden war, wurden so viele Teilchen in einer Hartgelatine-Kapsel der Grösse Nr. 4 eingefüllt, dass eine einzelne Dosis Kapsel 0,38 mg Digoxin enthielt.
Beispiel 4
Gemäss dem Vorgehen des Beispiels 1 wurden 500 g Zuk-kerkügelchen des Non-Pareil Typs mit 0,7 bis 0,84 mm Durchmesser mit 2,5 g Proscilladrin A und 25 g Polyäthylenglykol (Carbowax 6000), die beide in 200 g Methylenchlorid und 200 g Isopropanol gelöst waren, mit einer ersten Beschichtung versehen. Anschliessend wurden die Kügelchen mit einer Lösung von 36 g Hydroxypropylmethylcellulose-phthalat (HP 55) und 2,5 g Cetanol in 500 g Methylenchlorid und 300 g Isopropanol behandelt zur Ausbildung der zweiten Beschichtung.
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IS
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es
5
Die Resultate des entsprechenden Abgabetests sind die folgenden: In gastrischem Saft bei pH 1 26 Gew.-% nach 2 Stunden; in Pufferlösung bei pH 6,5 97 Gew.-% nach 10 Minuten.
5
Beispiel 5
Auf 500 g Zuckerkügelchen des Non-Pareil Typs wurde eine erste Schicht aus 2,5 g Digoxin und 25 g Polyäthylenglykol (PEG 6000) aufgebaut. Anschliessend wurde zum zweiten Mal beschichtet, und zwar mit 36 g HP 55 und 2,5 g io Cetanol in 500 g Methylenchlorid und 300 g Isopropanol.
Die entsprechenden Resultate des Abgabeversuchs sind die folgenden:
641 357.
Beispiel 7
Auf unregelmässigen Kernen des Durchmessers 0,6 bis 0,7 mm, bestehend aus 30% Stärke und 70% Zucker, wurden zwei Schichten aufgetragen. Die erste Schicht bestand aus 2,5 g Digoxin, 12 g Hydroxypropylmethylcellulose-phthalat und 0,83 g Cetanol. Die zweite Schicht bestand, nach der Verdampfung des Lösungsmittels, aus 24 g Hy-droxypropylmethylcellulosephthalatund 1,67 g Cetanol.
Die Abgabe von Dixogin in vitro betrug: in gastrischem Saft bei pH 1 weniger als 1 Gew.-% nach 4 Stunden; in Phosphatpufferlösung bei pH 6,5 104 Gew.-% nach 10 Minuten.
Zeit Austritt in % in Austritt in % aus gastrischem Saft Pufferlösung bei pH 1 pH 6,5
10 Minuten - 90%
0,5 Std. - 105%
1 Std. 1
2 Std. 1 4 Std. 2
Aus den Teilchen des Beispiels 5 wurden Dosiseinheiten in Hartgelatine-Kapseln Grösse Nr. 4 hergestellt, mit der Massnahme, dass jede Kapsel 0,38 mg Digoxin als aktive Komponente enthielt.
Beispiel 6
Auf 500 g Non-Pareil Zuckerkügelchen wurde eine erste Schicht aus nur 2,5 g Digoxin aufgebracht. Die zweite Schicht bestand aus 75 g HP55 und 2,5 g Cetanol. Die Resultate des ensprechenden Abgabetests sind die folgenden: In gastrischem Saft bei pH 1 Abgabe von 2 Gew.-% nach 4 Stunden und in einer Pufferlösung bei pH 6,5 100%ige Abgabe nach 10 Minuten.
Beispiel 8
Auf 500 g Non-Pareil Zuckerkügelchen wurden zwei Schichten aufgetragen. Die erste Schicht enthielt, immer nach Verdampfung der entsprechenden Lösungsmittel, 2,5 g 20 Digitoxin und 25 g Polyäthylenglykol (PEG 6000).
Die zweite Schicht enthielt total 36 g Hydroxypropyl-methylcellulosephthalat und 2,5 g Cetanol. Die Resultate der Abgabeuntersuchungen: In gastrischem Saft weniger als 1 % nach 4 Stunden und in der Pufferlösung bei pH 6,5 78% 25 nach 30 Minuten.
Beispiel 9
30 Auf 500 g Non-Pareil Zuckerkügelchen wurde eine erste Schicht aus nur 2,5 g Digoxin aufgetragen. Die zweite Schicht enthielt 72 g HP 55 und 5 g Citroflex A4.
Die Resultate der Abgabeuntersuchung waren die folgenden: In gastrischem Saft 1% nach 4 Stunden und in der 35 Pufferlösung bei pH 6,5 100% nach 10 Minuten.
In den Beispielen 10 bis 19 wurden ähnliche Verfahren geprüft und die Produkte gleich untersucht. Die entsprechenden Daten sind in den folgenden Tabellen 1 und 2 zu-40 sammengestellt.
Tabelle 1
Beispiel
Material des Kernes
Erste Beschichtung
Zweite Beschichtung
10
Cellulose Avicel®
15,6%
Polyäthylenglykol.
PVAP+Cetanol
Kornstärke
12,5%
475 g
+ Digoxin
72g+5g
Lactose
71,9%
25 g+2,5 g
11
wie in Beispiel 10
475 g wie in Beispiel 10
HP-55 +Cetanol
12
wie in Beispiel 10
72 g + 5 g
475 g wie in Beispiel 10
CAP+Cetanol
13
72 g+ 5 g wie in Beispiel 10
475 g wie in Beispiel 10
Eudragit L 100 +Cetanol 72 g+5 g
14
Zucker K 4
475 g wie in Beispiel 10
HP-5 5+Cetanol
15
Xylit 0,75-1,2 mm 0
72 g+5 g
475 g wie in Beispiel 10
HP-55+Cetanol
16
72 g+5 g
Paraffinwachs-T eilchen
475 g wie in Beispiel 10
HP-55 +Cetanol ' 72 g+5 g
17
Zucker (Non Pareil)
500 g
Polyäthylenglykol
HP-55+Eudragit S 100
18
+Digoxin 5 g+1,5 g lOg+lOg
Zucker (Non Pareil)
500 g wie in Beispiel 17
PVAP+Eudragit S 100
19
Zucker (Non Pareil)
14g+6g
500 g wie in Beispiel 17
MPM 05+Eudragit S 100
24 g+16 g
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Tabelfe 2
% der abgegebenen, aktiven Komponente in 500 ml Flüssigkeit; Rührgeschwindigkeit 100 Umdrehungen pro
Minute; Temperatur 37°€+0r!°C
Beispiele Künstlicher, gastrischer Saft mit pH 1,0 Phosphatpuffer bei pH 6,5
'Ah y
1 h
2h
4 h
10 Min.
30 Min.
60 Min.
120 Min.
1&
<1
: 1
2
3
97
101
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100
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2
2
3
96
101
13
1
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87
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14
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16
94
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72*
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18*
35*
55*
94*
*Nach einem Aufenthalt von 2Stunden in gastrischem Saft bei pH 1,0.
In biopharmazeutischen Untersuchungen wurden 2 spezielle Präparate, diejenigen der Beispiele 3 und 5, weiter untersucht und dabei mit kommerziell erhältlichen, leicht löslichen Tablett-Präparaten von Digoxin verglichen. Die Vergleichsuntersuchungen bezogen sich vor allem auf die Ab-gabeetgenschaften und auf die biologische Verfügbarkeit des aktiven Stoffes in menschlichen Individuen. Die Untersuchungen wurden an acht gesunden Personen von 22 bis 35 Jahren ausgeführt. Die drei Präparate (zwei neue und 1 Vergleichspräparat) wurden in einer zufälligen Ordnung verabreicht.
Je entweder zwei kommerziell erhältliche Tabletten mit 0,13 und 0,25 mg Digoxin (zusammen also 0,38 mg) oder je zwei Kapseln, enthaltend das erfindungsgemässe, pharmazeutische Präparat mit zusammen 0,38 mg Digoxin, wurden täglich beim Frühstück 9 Tage lang hintereinander verabreicht. Nach 22.00 Uhr des neunten Tages nahmen die Testpersonen keine Nahrungsmittel mehr zu sich. Am Morgen des zehnten Tages wurde die letzte Dosierung zusammen mit 100 ml Wasser abgegeben. Wiederum wurden drei Stunden lang keine Nahrungsmittel eingenommen. Nun wurden Blutproben der Testpersonen genommen, und zwar jede Stunde während der nächsten 12 Stunden. Die letzte Blutprobe wurde 24 Stunden nach der letzten Verabreichung des Digoxins entnommen. Ebenso wurde der gesamte Urin der genannten 24 Stunden gesammelt. In den folgenden sieben Tagen wurden keine Digoxin-Präparate verabreicht. Anschliessend wurde wiederum mit neuntägigen Untersuchungsperioden begonnen.
Die Plasma- und Urinproben wurden mittels radioim-munologischer Methoden mit I125 untersucht. Die Urinproben wurden vor der Analyse gemäss der Methode nach
Untersuchungsmaterial Fläche unter Plasmakonzentrationskurve Ausgeschiedene Digoxinmenge im
[pmol • 1 "1 • h] Urin
Hg % der
Dosierung
Tablette 31,3 241 63,4
Beispiel 5 32,4 . 235 60,3
Beispiel 3 32,1 228 61,6
Diese Resultate zeigen, dass die erfindungsgemässen Prä- tretenden Bedingungen zu verringern, ohne dass die biologi-
parate und die Vergleichstablette ungefähr die gleichen bio- sehe Verfügbarkeit der aktiven Substanz dadurch beein-logischen Verfügbarkeiten aufwiesen. " 6s trächtigt würde.
Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate er- Die Erfindung ist technisch in der pharmazeutischen In-
lauben es also, den Konzentrationspeak von Herzglykosiden dustrie verwendbar.
kurz nach der Verabreichung gegenüber den heutigen auf-
Nyberg (Acta Pharm. Succ. 14,119 (1977)) behandelt. Die verwendete Analyse macht keinen Unterschied zwischen Digoxin und seinen Abbauprodukten. Trotzdem werden alle Resultate in Digoxinkonzentrationen ausgedrückt. 25 Figur 1 zeigt die Diagramme der mittleren Konzentrationen von Digoxin im Plama nach Eintritt des Gleichgewichtszustandes einer Dosierungseinheit: Die Kurven mit O beziehen sich auf das Vergleichsprodukt in der Tablette, die Kurven mit □ auf die Verabreichung von Produkten gemäss 30 Beispiel 5 und die Kurven mit A auf die Verabreichung der Präparate des Beispiels 3.
Das Diagramm zeigt, dass die Präparate gemäss dieser Erfindung zu ausgeglicheneren Digoxinkonzentrationen im Blutplasma führen, verglichen mit den kommerziell erhältli-35 chen Tabletten. Der Konzentrationspeak, der nach ungefähr einer Stunde beim kommerziell erhältlichen Produkt auftritt, ist in den erfindungsgemässen Präparaten verschoben und verflacht.
Die erfindungsgemässen, pharmazeutischen Präparate 40 ergeben also wesentlich verringerte, maximale Konzentrationen von Digoxin im Blutplasma, verglichen mit handelsüblichen Produkten.
Zur Bestimmung der biologischen Verfügbarkeit wurde der Durchschnitt der Fläche unter der Plasmakonzentra-45 tionskurve für jedes Präparat berechnet. Davon wurde die im Harn ausgeschiedene Digoxinmenge während der Verabreichungszeit abgezählt (eine Testperson konnte nicht berücksichtigt werden wegen unvollständigem Sammeln des Urins).
so Die Resultate der Bestimmung der Verfügbarkeit sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
s
I Blatt Zeichnungen

Claims (8)

641 357 PATENTANSPRÜCHE
1:30 • 10"2 beträgt.
1. Herzglykosid enthaltendes pharmazeutisches Präparat mit Polymerbeschichtung, dadurch gekennzeichnet, dass das pharmazeutische Präparat in Form von vielen kleinen Teilchen vorliegt, wobei jedes Teilchen eine Teilmenge der therapeutisch wirksamen Dosis des Herzglykosides enthält und wobei jedes Teilchen einen Kern aus pharmazeutisch indifferentem Material von der Grösse entsprechend einer Siebfraktion von 0,1-3,0 mm enthält, über dem als erste Schicht sich eine Zusammensetzung befindet, die das Herzglykosid enthält, und darüber, als zweite Schicht, sich ein Belag befindet, der anionisches Carboxylpolymer enthält, welches letztere Polymer schlecht löslich oder unlöslich ist bei einem pH-Wert kleiner als ein pH-Wert im Bereich von 4 bis 7,5, aber löslich bei einem pH-Wert grösser als ein pH-Wert im genannten Bereich.
2. Pharmazeutisches Präparat gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der genannte pH-Bereich 4 bis 6,5 beträgt.
3. Pharmazeutisches Präparat gemäss Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung der ersten Schicht ein wasserlösliches Polymer enthält, das die Löslichkeit oder die Abgabegeschwindigkeit der Herz-glykoside erhöht.
4. Pharmazeutisches Präparat gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Ge-wichtsverhälntis eines Kerns zusammen mit der ersten Schicht in bezug zur zweiten Schicht I : 1 • 10"2 bis
5. Verfahren zur Herstellung des pharmazeutischen Präparates gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
- eine Vielzahl von pharmazeutisch indifferenten Kernen von der Grösse entsprechend einer Siebfraktion von 0,1 bis 3,0 mm bereitgestellt wird, dass
- diese Kerne mit einer das Herzglykosid enthaltenden Zusammensetzung beschichtet werden und dass
- die so beschichteten Teilchen mit einem Belag beschichtet werden, der anionisches Carboxylpolymeres enthält» das unterhalb des pH-Bereiches 4 bis 7,5 schwer- oder unlöslich und oberhalb des genannten pH-Bereiches löslich ist.
6. Verfahren gemäss Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die beiden Beschichtungen durch Zugabe und Zumischen der entsprechenden Lösungen aufgebracht werden.
7. Verfahren gemäss Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die beiden Beschichtungen durch Aufsprühen aufgebracht werden.
8. Verfahren gemäss Patentanspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass die beiden Beschichtungen mittels Fliessbett-Verfahren aufgebracht werden.
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