LU82026A1 - Preparation pharmaceutique comprenant un glycoside cardiaque ayant un revetement de polymere - Google Patents

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LU82026A1
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LU
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cardiac glycoside
soluble
solution
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LU82026A
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C Appelgren
C Bogentoft
J Sjoegren
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Haessle Ab
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Description

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BREVET D7 INVENTION
Préparation pharmaceutique comprenant un glycoside cardiaque ayant un revêtement de polymère.
Société dite: Âbtiebolaget Hässle à Kölndal, Suède.
COWVEIiTION INTERNATlOHiiiE: demande de brevet déposée au même ---nom en Suède le 22 décembre 1978 sous le n° 7813246—1.
Inventeurs; KK. Curt Henry j&PPELGREN et
Conny Borje BOGENTOFT , et John jLlbert SJOGREN.
La présente invention concerne une nouvelle préparât: pharmaceutique comprenant un glycoside digitalis ou un autre composé similaire efficace dans le traitement de désordres cardiaques, et elle concerne également un procédé pour la production de cette préparation et une méthode de traitement utilisant cette préparation. / L’un des objets de la présente invention est de prévoir ûne préparation pharmaceutique dans laquelle un glycoside cardiaque qui y est contenu est protégé contre une r /décomposition appréciable - ' dans le milieu acide de l’estomac d’un mammifère, y compris l’homme, sans perte de biodisponibilité lors de sa libération et de son absorption intestinale.
Un autre objet de la présente invention est de prévoir une préparation pharmaceutique donnant une libération soutenue et contrôlée d’un glycoside cardiaque y compris, sans perte de biodisponibilité.
Technique connue.
Les glycosides digitalis ou glycosides cardiaques constituent ur# classe de médicaments parmi lesquels se trouvent en emploi courant quelques médicaments des plus anciens. Leur utilité principale se trouve dans le traitement de désordes cardiaques tels l’insuffisance cardiaque et les arrythmies cardiaques. L’expression "glycoside cardiaque" employée ici comprend le glycoside digitalis thérapeutiquement efficace qui se trouve dans la nature et autres composés similaires d’origines différentes comprenant des composés pouvant être préparés comme dérivés semi-synthétiques de composés se trouvant dans la nature,quel que soit le mode d’obtention de ces composés. Ci-aprss les glycosides cardiaques : seront occasionnellement mentionnés comme étant "l’ingrédient actif".
Les glycosides cardiaques sont brisés dans un environnement acide. Cet effet est observé plus spécialement avec la digoxine, la lanatoside C, la / digitoxine et la proscillaridine. /1/
Ainsi, la digoxlne est hydrolysée très rapidement dans une solution tampon d’un pH égal à 1 ne laissant que 10% de cette solution apres exposition pendant une heure. Une telle décomposition se produit également in vivo ; ainsi, il a été décrit que 40% d’une dose donnée pourront être brisée.
Comme certains produits d’hydrolyse possèdent une activité biologique substantiellement plus basse que celle de la substance mère, cela signifie que la réponse thérapeutique d’une dose donnée de glycoside cardiaque pourra varier d’un individu à l’autre et entre les divers moments de l’administration selon le laps de temps plus ou moins long que la préparation reste dans l’estomac êt selon le pH qui est présent au moment du passage.
Cependant, il est connu dans la littérature que des sucs gastriques conventionnels résistant aux préparations de glycoside digitales telles les comprimés ayant un enrobage entérique de type conventionnel,donnent une disponibilité réduite du glycoside. Le fait eue les glvcosides digitalis sont difficilement solubles en milieu aqueux, rend difficile leur inclusion dans les préparations pharmaceutiques fout en obtenant une biodisponibilité satisfaisante.
Les glycosides digitalis possèdent en général un index thérapeutique étroit. C’est-à-dire la dose qui produit des effets toxiques ou autres effets secondaires indésirables n’est pas beaucoup plus grande que la dose thérapeutiquement efficace. Plusieurs effets secondaires, par exemple la nausée et f f les arrythmies rencontrées dans les traitements avec des glycoside : I relation avec
( J t cardiaques, sont en/, une pointe dans la concentration de plasma t / qui se produit souvent quelques heures après l’administration d’une dose. Pour ces raisons, il est fortement désirable de préparer des compositions donnant une libération soutenue des Glvcosides caraiaaues. Des études pharmaceutiques ontV
W
mm cependant montré c-ue des prér>cirOtions connues jusqu’à ^ . -V: - présent à libération soutenue présentent l’inconvénient de donner une biodisponibilité réduite du glycoside digitalis.
Description de l’invention.
La présente invention concerne une préparation pharmaceutique pour administration "per os" sous la forme d’unités de dosage. La préparation pharmaceutique selon la présente invention comprend un glycoside cardiaque avec un enrobage de polymère et est caractérisée en ce que la dite préparation pharmaceutique se trouve sous la forme d’une pluralité de petits corps, chaque corps comprenant une fraction d’un dosage thérapeutiquement efficace du glycosidi cardiaque, où chaque corps présente un noyau formé de matière pharmaceutique indifférente et sur le dit noyau se trouve une première couche formée d’une composition comprenant le glycoside cardiaque, et sur cette couche se trouvi une deuxième couche comprenant un polymère carboxylicue anionique difficilement soluble ou insoluble, en-dessous d’une valeur pH comprise dans un intervalle de pH compris entre 4 et 7,7, mais soluble à un pH au-dessus de cette valeur. Chaque couche est de préférence appliquée par pulvérisation d’une solution sur les composants de la couche.
normalement, chaque unité de dosage contient entre environ lO et environ 10^ de corps ; de préférence le nombre de corps est compris entre environ 200 et 1000. 2.insi, chaque corps de la préparation contiendra.une fraction d’ur. dosage thérapeutiquement efficace du glycoside cardiaque. La -6 _i fraction est normalement 1.10 à 1.10 rois ce cosage, et ce préférence de 1.10” ^ à 5.10 fois ce dosage. Parmi les unités de dosage appropriées les comprimés et les capsules sont mentionnés^- spécificuement. Des additions phar-raceutiqué· /!/ ment acceptables peuvent être introduites dans les unités de dosage avec la préparation selon l’invention. Des préparations dans lesquelles les corps solides se trouvent en mélange avec un milieu liquide se trouvent également endéans la portée de la présente invention.
Les noyaux des corps de la préparation peuvent être formés en matière pharmaceutiquement indifférente sous formed e grains ou pulvérulents des types normalement employés pour les préparations pharmaceutiques, par exemple du sucre, de la cellulose microcristalline, de l’amidon et des cires. L’expression "pharmaceutiquement indifférentes" signifie que les matières sont ind ifférentes en ce qui concerne ; aussi bien l’organisme traité que la substance active employée. Les dimensions des noyaux peuvent être des fractions de tamisage comprises entre 0,1 et 3,0 mm, et ce préférence elles sont comprises entre 0,5 et 1,5 mm.
Parmi les ingrédients actifs qui peuvent être employés selon la présente invention se trouvent les composes thérapeutiquement efficaces contenant les systèmes à anneau de digitoxigénine: CIL, -- CE- 1 I I ^ % rfV ‘
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ou scillaridine L CE^ VX r^è -1 J_J VJ / aXt ? //
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/ ou des dérivés de ces composés. Parmi ces ingrédients actifs on peut mentionner de manière spécifique les suivants s la digoxine, le digitoxine, la lanatoside C, l’acétyldigoxine, la méthyldigoxine, la proscillaridine, la méthylprocillaridine, la pentaacétylgitoxine, la 16-épigitoxine et l’actodigine.
Selon un mode préférentiel de réalisation de la présente invention, la première couche mentionnée comprend également un polymère soluble dans l’eau possédant la capacité d’augmenter la solubilité ou le pouvoir de libération du glycoside cardiaque dans les sucs intestinaux . De tels polymères peuvent être choisis dansjle groupe de polymères solubles dans l’eau pharmaceutiquement utiles à la température ambiante comprenant les suivants : polyéthylène glycol, polyvinyl-pyr rolidone, les polymères anioniques définis ci-après comme étant des constituants de la deuxième couche et des dérivés cellulosiques tels que hydroxypropyl cellulose, méthyl cellulose et polyvinyl alcool.
La substance polymère dans la deuxième couche pourra être choisie dans le groupe de polymères carboxyliques anioniques utiles dans des buts pharmaceutiques et difficilement solubles à un pE bas, mais sont solubles à un pE plus élevé, la limite du pE pour la solubilité étant comprise dans l’intervalle des pH 4 è 7,5, le dit groupe comprenant les suivants : Celluloseacetate phtalate (CEP) (5,0-5,5), hydroxvproovlméthy1ce11u1ose phtalate, par exemple une qualité mise dans le commerce sous le nom de H?-55 (5,0-5,5), polyvinylacetate phtalate (PVEP) (4,5-5,0) et des polymères de l’acide acrylique, par exemple des polymères cçl’aciâe métacylique, en partie méthyl estérifiés, tels eue
Eudragit L (5,0) et Eudragit S (7,0) et des conolymères /" / / ·
/ J
S /f de méthyl «crylate-acide méthacrylique tels que ΙΦΜ-05 (5,0). Les chiffres entre parenthèse-' ci-dessus sont des limites approximatives du pîî. Ces polymères peuvent être employés seuls ou en combinaison l’un avec l’autre. Les polymères peuvent être méléngés avec des plastifiants tels eue phtalates diéthyliques ou dibutyliques, des esters de l’acide citrique, par exemple le citrate acétyldibutylique (Citroflex h-4), l’acide stéarique, et des alcools gras tels le cétanol. De manière appropriée, le polymère dans la deuxième couche est un polymère qui est insoluble ou difficilement soluble dans le suc gastrique mais est soluble dans le suc intestinal. Des polymères préférentiels sont les suivants: CLP, hydroxypropylméthyl-cellulose phtalate, KPK-05 et Euoragit L seuls ou en combinaison l’un avec l’autre. Un autre composé préférentiel est l’Eudragit S en combinaison soit avec PVLP soit avec l’un des polymères mentionnés endernier lieu.
Les quantités relatives de matière pour noyaux et de matière constituant la première couche et la deuxième couche peuvent varier selon entre autres les propriétés des composants employés. De préférence, le poids du noyau par rarroort an poids de la première couche est compris entre 1 et ^ "ji α entre 2. IQ““* et'5.10"" .et de7manière le olus préférentielle < 1 -â est compris entre 1 et . encre 2.10 * et 5.10-^. De préférence, le poids du noyau plus la première couche par rapport au poids ce la deuxième couche est compris entre 1 et entre 1.10 et 30.10
Les corps oréparés de préférence ont des dimensions comorises entre 0,1 et 3 mm. Leur forme, cependant en parure de la forme des noyaux est de préférence spherique ou presque son ér iq ue. A/.
Parmi les avantages des préparations selon 1ε présente invention on doit mentionner le fait qu’ils présentent une disponibilité biologique améliorée per rapport aux comprimés conventionnels ayant un enrobage entérique. La libération du composant actif in vitro à un pH au-dessus de la limite pH choisie,par exemple le pK de suc intèstinal,est rapide avec la préparation selon la présente invention. Cela est avantageux et explique en partie la biodisponibilité meilleure. Cependant, in vivo il se produira une libération soutenue lorsque les divers corps de la préparation sont déchargés de l’estomac dans l’intestin grêle pendant un laps ’ de temps assez long. La préparation selon la présente invention donne moins de variation de la concentration en plasma chez les patients sous un traitement continu et celui qui pourra être obtenu avec des comprimés conventionnels. Un autre avantage est donné par l’économie meilleure de production pouvant être obtenue tout en donnant satisfaction aux demandes spéciales avec des préparations de glycoside^ cardiaque;«. ·
Un autre aspect ce la présente invention est un procédé de production -’une préparation pharmaceutique pour administrâtion"per os" sous la forme d’unités de dosage. L’invention consiste ainsi en un procédé pour la production une préparation pharmaceutique comprenant un glycoside cardiaque avec un enrobage de polymère, ce procédé étant caractérisé en ce que la dite préparation pharmaceutique a reçu la forme d’une pluralité de petits corps comprenant une &action d’un dosage thérapeutiquement efficace eu glycoside cardiaque, en fournissant un grand nombre de noyaux formés de matière phariaeceutiouement indifférente, avec une première couche formée d’une composition comprenant le glycoside cardiaque, et alors les corps comprenant le dit noyau et la première couche reçoivent une deuxième couche comprenant un polymère/ carboxylique anionique difficilement soluble ou insoluble en-dessous d’une valeur pH donnée dans l’intervalle de pH compris entre 4 et 7,5, mais soluble à un pH au-dessus de cette valeur, Chacupe des couches première et deuxième sont appliquées en pulvérisant une solution contenant les composants de chaque couche.
f
Selon un mode préférentiel de réalisation de la présente invention la solution de glycoside cigitalis comprend également un polymère soluble dans l’eau possédant la capacité d’augmenter la solubilité ou le pouvoir de libération du glycoside digitalis dans les sucs intestinaux.
J Tous les composants de la préparation employés dans le / ~ sont /U procédé selon la présente inventioiy ainsi que définis de plus . près ci-dessus.
Les solvants employés selon le procédé de la présente invention sont des solvants ayant une volatilité suffisante pour s’évaporer dans les conditions d’emploi, en laissant une couche de la matière soluble sur la surface du noyau ou du corps préparé. De préférence, des solvants organiques tels que les alcools, les hydrocarbures et les esters sont employés ainsi eue les dérivés de ces solvants tels que les hydrocarbures chlorurés. Le processus d’application des couches pourra être mis en oeuvre dans un appareil tel ou»employé normalement dans l’industrie pharmaceutique pour l’enrobage de préparations pharmaceutiques solides, tel un poêlon d’enrobage ou un appareil à lit fluide. Le processus est normalement mis en oeuvre aux conditions ambiantes; cependant les conditions température et pression pourront varier entre de larges limites. Dans un processus de pulvérisation à lit fluide la température de l’air d’admission est de manière appropriée comprise entre / 15 et 60 CC. /jy
Une méthode de traitement de désordres cardiaques utilisan la préparation pharmaceutique définie ci-dessus constitue un autre aspect de la présente invention. Les doses thérapeutiquem efficaces des glycosides cardiaques des préparations ne sont pas plus grandes que celles normalement prescrites, c'est-à-dire comprises entre environ 0,05 et 1,5 mg/jour pour les composés mentionnés ici et sont d’un patient à l’autre soumises à des variations. Cependant, dans de nombreux cas il est possible d’employer des doses inférieures à celles normalement prescrites.
Meilleur mode de réalisation de 1’invention
La présente incention est illustrée par les exemples qui suivent, l'exemple 3 étant considéré comme représentant le meilleur mode de réalisation connu à présent.
Exemple 1.
Sur des grains sphériques (700 gr 0,7- 1mm ) consistant en cellulose microcristalline on a pulvérisé de 1' (i.vicel^ô 68%r lactose 22% et cétanol 10e,;., une solution de 2,5 gr de digoxine et 300 gr de polyéthylène glycol (Carbowax 6000) dans 1000 gr de chlorure de méthylène et 1100 çr. d'isopropanol. Zprss séchage des grains obtenus, ils furent enrobés par pulvérisation d’une solution de 130 çr de phtalate de cellulose acétate, 14,4 gr de polymère d’acide acrylique (Eudragit L 90), et 10 gr de cétanol dans 2056 gr de chlorure de méthylène et 1100 gr c'isopropanol. Le processus fut mis en oeuvre dans un lit fluidisé.
Dans un test de libération "in vitro" selon la méthode dite à flacon (Levy et al, KevT England Journal of iiecicine, vol. 262, p. 1053-1058 (1960)) mentionné commewtest de libération ci-après, en agitant a 100 révolution; ~ *r rr·; r.?r c rr 1 1 r*:'· ** r?ä A / C -C1 le. i ID^r e_T “ ΠΓ. HÄ // digoxine hors des grains a été de 1% après 10 minutes et de llr,< après 30 minutes dans un suc gastrique artificiel U3P pH 1(désigné ci-après par l’expression “suc gastrique”) et il a été de 53% après 10 minutes et de 1005Î après 30 minutes dans un tampon pH égal à 6,5.
Dans une étude d’absorption on a mesuré le pourcentage sécrété dans l’urine d’un dosage de digoxine administrée ave'c la préparation ci-dessus avec une solution aqueuse. La méthode d’analyse employée ne fait pas de différence entre la digoxine et ses produits de décomposition. Les résultats ont été comme suit s
Personne soumise Solution aqueuse Préparation de 1’ > à l’essai exemple 1 1 45,9 58,6 2 51,7 42,0 3 46,6 41,9 4 54,1 44,0 5 32,4 41,0
Valeur moyenne 46,2 45,5
Exemple 2.
Sur des grains de sucre du type non-pareil (500 gr) une couche de 25 gr de polyvinylpyrroiicône et 2,5 gr de digoxine a été appliquée et a été recouverte d’une couche de 72 gr de hydroxypropylméthylcellulose phtalate (HP 55) et 5 gr ce cétanol ont été dissous dans du chlorure de méthylène et Isopropanol par la méthode ce l’exemple' 1.
Le libération “in vitro” en pour cents selon la méthode mentionnée dans l’exemple 1 a été comme suit y' - 11 - bue gastrique Tampon pH 6,5 10 minutes - 105 1 heure 2 2 heures 7 4 " 9
Exemple 3.
On a répété l’exemple 2 modifié en employant une solution de 25 gr de polyéthylèneglycol (Carbowax 6000) et 2,5 gr. de digoxine pour la première couche et 36 gr. de polyvinylacétate phtalate et 2,5 gr de cétanol pour la deuxième couche. Le test de libération a montré les pourcentages de libération suivants :
Suc gastrique Tampon pH 6,5 10 minutes - 71 0,5 heure - 104 1 » 1 2 heures 3 4 " 4
Des quantités de grains enrobés ainsi préparés correspondant à une dose de 0,38 mç de digoxine ont été introduits dans des capsules de gélatine dure des dimensions nP 4.
Exemple 4.
Selon le procédé ce l’exemple 1, une première couche a été appliquée sur 500 gr de grains de sucre non pareil de dimensions 0,7-0,84 ram en utilisant une solution ce 2.5 gr. de proscilladrine h et 25 gr ce polyéthylèneglycol (Carbovax 6000) dans 200 gr de méthylènechlorure et 200 gr d ’ isopropanol pour formier la première couche et une solution ce 36 gr ci’hvdroxypropylmiétr.ylcelluiose phtalate (E? dd) eu 2.5 gr. de cétanol dans 500 cr de méthylènechlorure et 300 gr d’ _ // isopropanol pour former la aeuxxsme couche, jj
--•S
Le résultat du test de libération est le suivant: 2GL *>nt été libérés après 10 minutes dans du tampon au pH 6,5.
Exemple 5.
Sur 500 gr de grains de sucre non pareil une première couche a été formée par une solution de 2,5 gr. de digoxine et 25 gr de polyéthylèneglycol (PEG 6000) dans 200 gr de chlorure de méthylène et 200 gr d'isopropanol et ensuite une deuxième couche a été formée par une solution de 36 gr de HP 55 et 2,5 gr de cétanol dans 500 gr de chlorure de méthylène et 300 gr d/isopropanol.
Le test de libération a montré les pourcentages de libération suivants :
Suc gastrique Tampon pH 6,5 10 minutes - 90 0,5 heure - 1 " 1 2 heures 1 4 » 2
Des quantités des grains enrobés ainsi préparés correspondant à une dose de G,38 me ce digoxine ont été introduites dans des capsules de gélatine dure, dimensions n° 4.
Exemple 6.
Sur 500 gr. de grains de sucre non pareil on a appliqué une première couche par une solution de 2,5 gr de digoxine dans 200 çr. de chlorure ce méthylène et 200 gr. d’isopropanol. Une deuxième couche s été formée par une solution de 72 gr. ce HP 55 et 5 gr. ce cétanol dans 1000 çr de chlorure ce méthylène et 600 çr. d*isopropanol. Les résultats du test ce libération ont été eue dans le suc gestricue 2u ont été libérés après 4 heures et dans le tcmpjn pli 6,5 ’ on a libéré IGOve après 10 minutes.
Exemple 7.
Sur des noyaux non pareil (diamètre 0,6-0,7 mm) consistant en 30% amidon et 10% sucre deux couches ont été enrobé^, La première couche fut appliquée sous forme de solution de digoxine,, 2,5 gr.jde phtalate d’hydroxypropylméthyl cellulose,^ 12 gr,^et de cétanol 0,83 gr^dans du chlorure espéthylène 166 gr et d»isopropanol 100 gr. La deuxième couche fut appliquée sous forme d’une solution de phtalate d’hydroxy-propylméthylcellulose 24 gr^et cétanol 1,67 gr, dans du chlorure de méthylène 334 gr, et isopropanol 200 gr.
La libération de digoxine in vitro : pE de suc gastrique artificiel 1,0 <L1% après 4 heures ; dans un pH égal à 6,5 de tampon au phosphate on a libéré 104'e après 10 minutes.
Exemple 8.
Sur 500 gr. de grains de sucre non pareil, une première couche a été formée par une solution dej2,5 gr. de digitoxine et 25 gr de polyéthylèneglycol (PEG 6000) dans 200 gr. de chlorure de méthylène et 300 gr- d’isopropanol et ensuite une deuxième couche a été formée par une solution de 35 gr d’hydroxy— propylméthylcellulosephtalate et 2,5 gr de cétanol dans 500 gr ce chlorure ce méthylène et 300 gr d’isopropanol. Les résultats du test de libération ont été que dans du suc çastricue moins de 1% ont été libérés après 4 heures et dans le tamnon pH = 6,5 on a libéré 78% après 3C minutes.
Exemple 9.
sur 500 gr. de grains de sucre non pareil, on a appliqué par une solution de 2,5 gr. de digoxine dans 200 gr. J de chlorure de méthylène et 200 çr. q’isopropanol? un~/jf / u/ deuxième couche a été formée par une solution de 72 gr ce HP 55 et chlorure de 5 gr de Citroflex A4 dans 1000 gr de/méthylène et 600 gr d’isopropanol. Les résultats du test de libération ont été que dans du suc gastrique on a libéré 1% après 4 heures et dans le tampon pH = 6,5 on a libéré 1005* après 10 minutes.
Dans les exemples 10 à 19 on a employé des méthodes similaire: à celles décrites ci-dessus. Les ingrédients et les données de libération sont données dans les tableaux 1 et 2 ci-après.
Etudes biopharmaceutiques.
Deux préparations selon la présente invention, exemples 5 et 3 respectivement, ont été étudiées et comparées avec une préparation facilement soluble, disponible dans le commerce de ' digoxine pour une étude des propriétés d’une libération soutenue, et de biodisponibilité chez les humains Huit personnes saines d’essai, d’âge moyen 27 ans (22 à 25 ans) ont participé. Les trois préparations testées furent administrées dans un ordre quelconque. Une unité de dosage consistant en deux comprimés de 0,13 ét 0,25 mg digoxine respectivement de le préparation disponible dans le commerce ou 86 mç de chacune des préparations selon l’invention ont été introduites dans des capsules ; chaque capsule contenant environ 200 grains, chaque unité de dosage contenant C,3S mg de digoxine, furent administrés journellement au petit déjeuner pendant neuf jours consécutifs,* depuis 10 p.m. (22 heures) du neuvième jour les personnes testées ont jeûné. Au matin gu deuxième jour on a administré le dernier dosage ensemble avec 100 ml. d’eau. Le jeûne fat continué pendant trois heures encore. Des échantillons ce sang /
- 15 - J
ont été recueillis juste avant 1»administration et à chaque heure pendant les 12 heures qui ont suivi. Un dernier échantillon de sang a été prélevé 24 heures après 1» administration. Toute l’urine produite a été recueillie pendant les dites 24 heures. Pendant les sept jours qui ont suivi aucune digoxine n’a été administrée. Ensuite# on a commencé l’administration de la préparation possible immédiatement après.
Le plasma et des échantillons d’urine ont été analysés par une méthode radio-immunologique avec un dispositif étiqueté 125I (Pharmacia). Les échantillons d’urine furent traités avant l’analyse par la méthode décrite par Nyberg (Acta Pharm Suce. 14# 119 (1977)X La méthode d’analyse employée n’établit pas une différence entre la digoxine et ses produits de décomposition, cependant tous les résultats sont exprimés en concentrations de digoxine.
Résultats et discussions.
La figure 1 montre un schéma avec des courbes de concentration moyenne du plasma de la digoxine après l’administration à l’état normal d’une seule dose# cette dose étant le comprimé O , la préparation de l’exemple 5 Cl et la préparation de l’exemple 3 Δ . Le schéma montre que les préparations de la présente invention donnent une concentration de plasma plus uniforme que ne le fait le comprimé que l’on trouve dans le commerce. Le sommet de concentration mesuré une heure après 1»administration eu comprimé est réduit et est délayé avec les préparations selon la présente invention.
Ainsi, les préparations selon le présente invention donnent une réduction appréciable de la concentration " ’ί
Comme mesure de biodisponibilité, la moyenne de la région en-dessous de la courbe de concentration de plasma pour 9 0 , chaque pç£>aration a été calculée. De plus la quantité de digoxine excrétée dans l’urine pendant la duree de l’administration fut mesurée. (Une personne testée a été exclue à cause d’un prélèvement incomplet d’urine).
Surface sous concentration Quantité de digoxi] de plasma 3k'.mol l.l_1h excrétée dans 1 , l’urine - . - ,, o M-<3 % de dosage
Comprime 31,3 ^41 63,4
Exemple 5 32,4 235 60,3
Exemple 3 32,1 228 61,6
Ces résultats montrent que les préparations selon l’invention et le comprimé présentaient des biodisponibilités environ égales.
L’étude montre ainsi que la présente invention fournit la possibilité d’abaisser le sommet de concentration d’absorption sans affaiblir la biocisponibilité du composant actif.
Applicabilité industrielle.
L’invention est utile dans l’industrie pharmaceutique et dans les soins de santé. /J
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Claims (8)

1. Préparation pharmaceutique comprenant un glycoside cardiaque avec un enrobage de polymère, caractérisée en ce que la dite préparation pharmaceutique se trouve sous la forme d’une pluralité de petits corps, chaque corps compj nant une fraction d’un dosage thérapeutiquement efficace du glycoside cardiaque, où chaque corps présente un noyau formé de matière pharmaceutiquement indifférente et sur le dit noyau se trouve une première couche formée d’une composition comprenant le glycoside cardiaque, et sur cette couche se trouve une deuxieme couche comprenant un * polymère carboxylique anionique difficilement soluble ou insoluble, en-dessous d’une valeur pK compris*’dans un intervalle de pH compris entre 4 et 7,7, mais soluble à un pE au-dessus de cette valeur.
2. Préparation pharmaceutique solide selon la revendication 1 caractérisée en ce que chaque couche de la première et de la deuxième couches est une couche appliquée par pulvérisation d’une solution des composants.
3. Préparation pharmaceutique selon les revendications 1 ou 2, caractérisée ence que la première couche comprend » également un polymère soluble dans l’eau possédant la capacité d’augmenter la solubilité ou la capacité de libération gu glycoside cardiaque.
4. Procédé pour la production d’une préparation pharmaceutique comprenant un glycoside cardiaque avec un enrobage de polymère, dans lequel la dite préparation pharmaceutique reçoit la forme d’une pluralité de petits corps, chaque corps comprenant une fraction d’un dosage thérapeutiquement efficace du glycoside cardiaque, en fournissant un grand nombre de noyaux formés ce matière pharmaceutiquement indifférents avec une première couche formée/ ✓ » d’une composition comprenant le glycoside cardiaque, et ensuite les corps comprenant les dits noyaux et la première couche reçoivent une deuxième couche comprenant un polymère carboxylique anionique difficilement soluble ou insoluble en-dessous d’une valeur pH donnée dans l’intervalle du pH compris entre 4 et 7,5, mais soluble à un pE au-dessus de cette valeur.
5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que chacune des première et deuxième couches est Expliquée au ajoutant une solution des composants de la couche.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce eue chaque solution est appliquée par pulvérisation.
7. Procédé selon les revendications 5 ou 6, caractérisé en ce que la première et la deuxième couches sont appliquées par appareil à lit fluide.
8. Méthode de traitement de désordres cardiaques comprenant l’administration à un mammifère, y compris l’homme, d’un dosage thérapeutiquement efficace de la préparation t selon la revendication 1. Dessins : —^— planen« ( 2 i .. nscas dont P&ge ds oaroe ...... .JS......r-: - =-* c^erpoon JL ... rtvendsoatior. . /"........ Λ .jj dssripiif j ι···ί;!ν“-'— a λ Λί&νχτ&ϊΐΑ. j ___ / v ίι ». - -
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