CH641437A5 - Cytostatisch-wirkende xylit-derivate. - Google Patents

Cytostatisch-wirkende xylit-derivate. Download PDF

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CH641437A5
CH641437A5 CH438979A CH438979A CH641437A5 CH 641437 A5 CH641437 A5 CH 641437A5 CH 438979 A CH438979 A CH 438979A CH 438979 A CH438979 A CH 438979A CH 641437 A5 CH641437 A5 CH 641437A5
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Laszlo Institoris
Sandor Eckhardt
Karoly Lapis
Andras Jeney
Laszlo Kopper
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Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Xylit-derivate der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I.
Die Erfindung betrifft weiter die in den Ansprüchen 9 25 und 12 definierten Verfahren zur Herstellung der obigen Verbindungen und cytostatische pharmazeutische Präparate, die als Wirkstoff die obigen Verbindungen enthalten.
Es ist bekannt, dass bestimmte 4, bzw. 6, Kohlenstoffatome enthaltende Zucker-Alkohol-Verbindungen cytostati-30 sehe Eigenschaften besitzen (Neoplasma, 17,15 [1970]). Diese Verbindungen sind a,co-Dihalogen- oder Dimesyloxy-De-rivate, die auf Tetrite und Hexite zurückzuführen sind, oder Diepoxy-Derivate derselben. Diese Verbindungen sind durch die gleiche Eigenschaft charakterisiert: die Hydroxyl-35 gruppen derselben sind frei, also mit Acetalgruppen nicht blockiert (Arzneimittel-Forschung [Drug. Res.] 14,668-70. [1964] und Tetrahedron Letters, 20, 716. [1961]).
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in der die zwei R1R2-Substituentenpaare je eine 40 -O-Brücke bedeuten, d.h. die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia:
C,HZ
CH "
i i r3-o-ch l
CH -
45
M
(1h,
wird Dianhydro-Xylit der Formel II mit einem Acylierungs-55 mittel der allgemeinen Formel R3-X oder (R3)20 acyliert. Dabei steht X für ein Halogenatom.
Eine vorteilhafte Methode zur Umsetzung des Anhydro-Xylits der Formel II besteht aus der Acylierung des Dian-hydro-Xylits in Gegenwart eines Säurebindemittels. Als Säu-60 rebindemittel können beliebige, in der organischen Chemie übliche Säurebindemittel eingesetzt werden. Als Beispiele für Säurebindemittel seien tertiäre Amine, z.B. Pyridin, Pikoli-ne, Trialkylamine oder Alkali Metall- und Erdalkali-Metall-Carbonate und Hydrogen-Carbonate oder -Phosphate ge-65 nannt. Bevorzugt werden diejenigen Säurebindemittel verwendet, die, bzw. ein während der Säurebindung entstehendes Salz derselben, aus dem Reaktionsgemisch leicht entfernt werden können. Man kann aber bei der Verwendung von
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Essigsäureanhydrid als Acylierungsmittel die entstehende Säure mit einem Alkalimetallacetat binden. Das Säurebindemittel hat durch Bindung der während der Reaktion entstandenen Säure das Gleichgewicht der Reaktion in die Richtung des acylierten Produktes zu verschieben, es ist also nicht kritisch, welches Säurebindemittel gewählt wird.
Zur Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia in die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib:
CH_-Hal
I 2
CH-OH 3 '
R -O-CH (Ib)
CH-OH CH2-Hal in der Hai für ein Halogenatom steht und R3 wie oben angegeben ist, werden die erhaltenen 3-Acyl-Derivate der allgemeinen Formel Ia mit einem Halogen Wasserstoff umgesetzt. Zum Beispiel kann das 3-Acyl-Derivat der Formel Ia mit einer konzentrierten wässrigen Lösung der Halogenwasserstoffsäure, gegebenenfalls unter Druck erhitzt werden.
Alkanoyl-Gruppen in der Bedeutung von R3 enthalten 1-6 Kohlenstoffatome und können gerade oder verzweigt sein. Es ist besonders bevorzugt, wenn die R3-Alkanoyl-gruppe 1-4 Kohlenstoffatome enthält. Insbesondere steht R3 für Acetyl. Der Alkylteil der Phenylalkanoylgruppen R3 enthält 1-6 Kohlenstoffatome. Die Kohlenstoffkette des Al-kylteiles kann gerade oder verzweigt sein.
Einer der bevorzugten Vertreter der Phenylalkanoylgruppen ist y-Phenylbutyrylgruppe. Einer der bevorzugten Vertreter der Phenylbenzoylgruppen R3 ist p-Phenylbenzoyl.
Halogenatome anstelle von R1 können Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Chlor sein.
Die pharmakologische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäss der Erfindung wird durch das Beispiel des 3-(p-Phenylbenzoyl)-l,2-4,5-dianhydro-xylits und des 1,2-4,5-Dianhydro-xylits nachgewiesen.
a) NK/Ly ascites Tumor bei Mäusen Die Mäuse wurden mit 107 Zellzahl transplantiert und auf dem ersten Tag in einer Dosis von 600 mg/kg, 300 mg/kg und 150 mg/kg intraperitoneal mit 3-(p-Phenylbenzoyl)-1,2-4,5-dianhydro-xylit behandelt. Die unbehandelten Tiere starben am 17-23 Tage nach der Transplantation. Bei den behandelten Tieren dagegen war am 50. Tag nach der Transplantation noch 70, 60 bzw. 30% der Tiere am Leben (die Reihenfolge folgt der Dosisreihenfolge).
Als die Tiere am 3. Tag nach der Transplantation in einer Dosis von 700 bzw. 500 mg/kg intraperitoneal behandelt wurden, waren am 40. Tag nach der Transplantation 100 bzw. 60% der Tiere am Leben.
b) L 1210 Leukämie an Mäusen Mäuse aus dem Stamm DBA/2 wurden intraperitoneal transplantiert. (Zellzahl 105.) Die Tiere wurden am 1., 4. und 7. Tag nach der Transplantation in einer Dosis von 200 bzw. 400 mg/kg mit 3-(p-Phenylbenzoyl)-l,2-4,5-dianhydro-xylit intraperitoneal behandelt. Die unbehandelten Tiere starben zwischen den 9. und 11. Tagen nach der Transplantation. Die behandelten Tiere dagegen verendeten erst am 13. Tag.
c) S 180 Solid-Tumor bei Mäusen Auf Mäuse aus dem CFLP-Stamm wurden subcutan der Tumor transplantiert. Am 1., 4. und 10. Tag nach der Transplantation wurden die Tiere mit einer Dosis von 400 bzw. 500 mg/kg intraperitoneal mit 3-(p-Phenylbenzoyl)-l,2-4,5-dianhydro-xylit behandelt. Die durchschnittliche Überlebenszeit der unbehandelten Tiere betrug 23 Tage, die der behandelten Tiere 33 Tage.
d) Yoshida solid sarcoma bei Ratten
Ratten aus dem CFY-Stamm wurden in einer Zellzahl von 7 x 107 subcutan mit dem Test-Tumor behandelt. Die Tiere wurden am 5., 8. und 12. Tage nach der Transplantation mit einer Dosis von 200 mg/kg 3-(p-Phenylbenzoyl)-1,2-4,5-dianhydro-xylit intraperitoneal behandelt. Die Grösse des Tumors war - verglichen mit der Kontrolle - um 55% kleiner. 50% der Kontrolltiere verendete am 20. Tage nach der Transplantation, als 80% der behandelten Tiere noch am Leben waren. 20% der behandelten Tiere waren am 25. Tag nach dem Tod der Kontrolltiere noch am Leben.
e) Toxizitätsversuche
Die intraperitoneale LDS0-Dosis an Mäusen war im Falle von 3-(p-Phenylbenzoyl)-l,2-4,5-dianhydro-xylit 1000 mg/kg, im Falle von 1,2-4,5-Dianhydro-xylit 200 mg/ kg. Die LD10-Dosis der letzteren Verbindung ist 160 mg/kg.
Wie aus den Angaben der Tierversuche hervorgeht, besitzen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäss der Erfindung wertvolle cytostatische Eigenschaften und können so als Wirkstoff in cytostatischen pharmazeutischen Präparaten verwendet werden. Diese pharmazeutischen Präparate enthalten ausser den Wirkstoffen (oder ausser dem Wirkstoff) Streckmittel, Verdünnungsmittel, Stabilisierungsmittel, geschmackverbessernde Mittel und/oder Formulierungshilfsmittel. Die pharmazeutischen Präparate, z.B. Tabletten, können aber auch ohne inerte Zusatzstoffe tablettiert werden.
Bei der Herstellung der pharmazeutischen Präparate werden vorteilhaft nichttoxische, feste, flüssige, halbflüssige oder unter Druck verflüssigte gasförmige Zusatzstoffe verwendet. Die Wirkstoffe werden durch Verwendung der Trägerstoffe in Form von Tabletten, Dragees, Granulaten, Pulvern, kapsulierten Pulvern, Salben, Cremen, Lösungen oder von Spray formuliert. Die Lösungen umfassen verschiedene Präparate, die zur Injektion, Infusion, peroraler oder topischer Verabreichung geeignet sind. Die Wirkstoffe der allgemeinen Formel I können auch in Form von Kristallampullen formuliert werden. Nötigenfalls - besonders bei Injek-tions- und Infusionspräparaten - gibt man noch den pH-Wert oder den osmotischen Druck der zu verabreichenden Lösung beeinflussende bzw. stabilisierende Zusatzstoffe zu. Es werden für diesen Zweck verschiedene Puffer und Natriumchloridsalz verwendet.
Die Wirkstoffe gemäss der Erfindung werden 1-10 Tage lang in einer Dosierung von 1-30 mg/kg/Tag vorzugsweise in mehreren einzelnen Dosiseinheiten verabfolgt, wobei die Dosis von der Schwere der zu behandelnden Krankheit und von der individuellen Toleranz des Patienten abhängt.
Die Behandlung kann mit den den Wirkstoff gemäss der Erfindung enthaltenden pharmazeutischen Präparaten durchgeführt werden. Man kann aber die Behandlung auch mit Verwendung von mehrere verschiedene Wirkstoffe enthaltenden pharmazeutischen Präparaten kombinieren und damit ein modernes Behandlungssystem bilden.
Die weiteren Einzelheiten der Erfindungen werden mit den folgenden Beispielen illustriert ohne die Erfindung auf die Beispiele einzuschränken.
Beispiel 1
12 g rohes 1,2-4,5-Dianhydro-xylit (Reinheit ca. 75%) werden in 250 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Man gibt un-
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ter Rühren 14 ml wasserfreies Triäthylamin und unter Rühren binnen 3 Stunden bei 45 °C 21,6 g p-Phenylbenzoyl-chlorid zu, wonach das ausgeschiedene Produkt filtriert und mit Benzol gewaschen wird. Die Benzollösungen werden im Vakuum eingeengt. Der Siruprückstand wird auf Silikagel mit einem Benzol-Äthylacetatgemisch chromatographiert. Die 3-(p-Phenylbenzoyl)-l,2-4,5-dianhydro-xylit enthaltenden Fraktionen werden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 12,5 g reines Produkt. Schmelzpunkt: 86-88 °C, Rf = 0,344 (Laufmittel Benzol-Äthylacetat 95:5).
Beispiel 2
1,16 g 1,2-4,5-Dianhydro-xylit wird in 25 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Man tropft zur Lösung unter Rühren 1,4 ml wasserfreies Triäthylamin bei 45 °C und 1,82 g y-Phenylbutyrylchlorid in 3 ml wasserfreiem Benzol zu. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt und das ausgeschiedene Produkt wird filtriert und mit Benzol gewaschen. Die vereinigten Benzollösungen werden im Vakuum eingeengt. Der Siruprückstand wird mit Benzol-Äthylacetatgemisch auf Silikagel chromatographiert. Die 3-(y-Phenylbutyryl)-1,2-4,5-dianhydro-xylit enthaltenden Fraktionen werden zur Trockne eingeengt. Man erhält 1,4 g farbloses Öl. Rf = 0,30 (Laufmittel wie im Beispiel 1).
Beispiel 3
1,16 g 1,2-4,5-Dianhydro-xylit wird im 25 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Man gibt 1,4 ml wasserfreies Benzol zur Lösung. Bei 45 °C tropft man eine Lösung von 0,71 g wasserfreiem Acetylchlorid in 3 ml wasserfreiem Benzol in einer Stunde zu. Die Lösung wird 30 Minuten bei 45 °C gerührt und das Gemisch wird weiter nach Beispiel 2 aufgearbeitet. Das Produkt wird aus Äthylacetat kristallisiert. Man erhält 0,88 g 3-Acetyl-l,2-4,5-dianhydro-xylit. Schmelzpunkt: 36-38 °C. Rf = 0,25 (Laufmittel wie im Beispiel 1).
Beispiel 4
0,5 g 3-(p-Phenylbenzoyl)-l,2-4,5-dianhydro-xylit wird in 1 ml Aceton gelöst und die Lösung auf 0 °C gekühlt. Die Lösung wird in 5 ml unter 0 °C gekühlte konzentrierte Bromwasserstofflösung getropft. Nach 30 Minuten wird das Gemisch mit 10 ml Wasser verdünnt und bei 0 °C 8-12 Stunden stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und die Kristallmenge auf neutral gewaschen und das Produkt aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 0,3 g 3-(p-Phenyl-benzoyl)-l,5-dibromo-l,5-didesoxy-xylit. Schmelzpunkt: 122-125 °C. Rf = 0,32 (Laufmittel wie im Beispiel 1 angegeben).
Beispiel 5
3 g 1,2-4,5-Dianhydro-xylit werden in 75 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Man tropft 4,2 ml wasserfreies Triäthylamin und bei 45 °C eine Lösung von 3 ml Benzoylchlorid in 5 ml wasserfreiem Benzol zu. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 45 °C gerührt. Das Gemisch wird nach Beispiel 3 aufgearbeitet. Zum Umkristallisieren verwendet man ein Gemisch von Hexan und Äthylacetat. Man erhält 3-Benzoyl-l,2-4,5-dianhydro-xylit. Ausbeute: 2,8 g. Schmelzpunkt: 39-40 °C. Rf = 0,28 (Laufmittel wie im Beispiel 1).
Die dünnschichtchromatographischen Versuche wurden in jedem Fall auf «DC Fertigplatten Kieselgel» - Platten von der Grösse 20 x 20 cm (Merck) - durchgeführt. Die 1,2-4,5-Dianhydro-Derivate wurden mit einer 5%igen methanolischen Nitrobenzyl-Pyridinlösung und durch anschliessendes Erhitzen entwickelt. Die l,5-Dihalogen-l,5-didesoxy-Deri-vate wurden dadurch sichtbar gemacht, dass man die mit Nitrobenzyl-Pyridinlösung besprühten Platten nach dem Erhitzen mit einer 50%igen methanolischen Triäthylaminlösung besprühte.
Beispiel 6 50-mg-Kristallampulle Wirkstoff von der Teilchengrösse 0,06-0,32 mm wurde unter aseptischen Bedingungen mit einer Dosieranlage in Kristallampullen gefüllt. Sie werden zusammen mit einer Ampulle mit 10 ml isotonischer Salzlösung verpackt.
Beispiel 7 250-mg-Tablette 2500 mg kristalliner Wirkstoff, 450 g wasserfreie Laktose und 170 mg wasserfreie Cellulose werden in einem Homogenisator mit einem Gemisch von 80 g Paraffinöl und 350 ml Isopropanol geknetet.
Die Masse wird granuliert und getrocknet. Zu der trok-kenen Substanz gibt man 50 g Talkum. Das Gemisch wird homogenisiert und in 325 mg-Tabletten gepresst. Eine Tabletteenthält 250 mg Wirkstoff.
Beispiel 8 100-mg-Kapsel 1000 g kristalliner Wirkstoff werden mit einem vorher gründlich vermischten Gemisch von 50 g Carbowax 6000 und 50 g Talkum homogenisiert. Das erhaltene Pulvergemisch wird mit einer Füllungsmaschine bei einer Einstellung von 110 mg in Hartgelatinkapseln gefüllt.
Beispiel 9
Enterosolvens Tabletten und Kapseln Die, nach Beispielen 7 oder 8 hergestellten Präparate werden mit einem bekannten intestinosolventen Überzug versehen.
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Claims (11)

  1. 641437
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der allgemeinen Formel r3-0_CH
    CH«—R
    1 2
    CH-R
    r
    ' 2
    CH-R
    I ]
    CH2-RJ
    /I/
  2. 11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acylierungsmittel der allgemeinen Formel R3-X - worin R3 die obige Bedeutung hat - Säurechloride verwendet.
    s 12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I - worin beide R1-Substituenten ein Halogenatom und beide R2-Substituenten eine Hydroxylgruppe sind und R3 wie in Anspruch 1 definiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel io I, worin die zwei Substituentenpaare R1 und R2 je eine -O-Brücke bedeuten, gemäss dem Verfahren nach Anspruch 9 herstellt, und die erhaltene Verbindung mit einem Halogenwasserstoff umsetzt.
    worin die zwei Substituenten R1 gleich sind und für Halogen stehen, und in diesem Fall die zwei Substituenten R2 je eine Hydroxylgruppe bedeuten, oder die zwei Substituentenpaare R1, R2 je eine -O-Brücke bedeuten,
    und R3 unabhängig von der Bedeutung von R1 und R2 für eine C|_6-Alkanoyl-, Phenyl-Cj_6-Alkanoyl- oder für eine gegebenenfalls durch Phenyl substituierte Benzoyl-Gruppe steht.
  3. 2. 3-(p-Phenylbenzoyl)-l,2-4,5-dianhydro-xylit als Verbindung nach Anspruch 1. -
  4. 3. 3-(5-Phenylbutyryl)-1,2-4,5-dianhydro-xylit als Verbindung nach Anspruch 1.
  5. 4. 3-Acetyl-l,2-4,5-dianhydro-xylit als Verbindung nach Anspruch 1.
  6. 5. 3-(p-Phenylbenzoyl)-l,5-dibrom-l,5-didesoxy-xyIit als Verbindung nach Anspruch 1.
    6.3-Benzoyl-l,2-4,5-dianhydro-xylit als Verbindung nach Anspruch 1.
  7. 7. Cytostatische pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formel I - worin R1, R2 und R3 wie im Anspruch 1 definiert sind - in einer pharmazeutisch wirksamen Menge vermischt mit den pharmazeutisch anwendbaren inerten festen und/oder flüssigen und/oder halbflüssigen Hilfsstoffen.
  8. 8. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 7, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der Verbindungen nach einem der Ansprüche 2-6.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I - worin die zwei Substituentenpaare R1, R2 je eine-O-Brücke bedeuten und R3 wie in Anspruch 1 definiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,2-4,5-Di-anhydro-xylit der Formel
    CH0ti l 2
    CH " I
    HO-CH
    (II)
  10. CH. I
    CH;
    O
    in Gegenwart eines Säurebindemittels mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel R3-X oder (R3)20, worin R3 die obige Bedeutung hat und X für ein Halogenatom steht, acyliert.
  11. 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säurebindemittel ein Trialkylamin, vorzugsweise ein tri-(nieder)-Alkylamin, verwendet.
    20
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