DD143765A5 - Verfahren zur herstellung von neuen xylit-derivaten - Google Patents
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Description
21 27 8 0 -
Pie Erfindung "betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Xylit-Derivaten der allgemeinen Formel
CH2-R1
CH-R (I)
R5 -O-CH ι
CH-R4t
CH2-R5 worin
R und R für die gleichen Substituenten stehen und Halogen, Tosyloxy oder Mesyloxy bedeuten, in welchem Fall
2 4
R und R für Hydroxyl stehen oder
R und R sowie R und R' zusammen eine Sauerstoffbrücke bilden
und · -
K unabhängig von der Bedeutung von R , R , R , R^ für
Wasserstoff, Alkanoyl oder Aralkanoyl Aroyl stehte
21 2780
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen;
Es ist bekannt, daß bestimmte 4 bzw. 6 Kohlenstoffatome enthaltende Zucker-Alokohol-Verbindungen cytostatische' Eigenschaften besitzen (Keoplasma, IJ, I5/1970/)« Diese Verbindungen sind -Dihalogen-
oder Dimesyloxy-Derivate, die auf Terite und Hexite zurückzuführen sind, oder Diepoxy-Derivate derselben. Diese Verbindungen sind durch die gleiche Eigenschaft charakterisiert, die Hydroxylgruppen derselben sind frei, also mit Acetalgruppen nicht blockiert (ArzneimittellOrschung /Drug. Res./ 1£, 668-70. /1964/ und Tetrahedron Letters, 20, 716, /1961/).
Es wurde gefunden, daß die neuen sytostatischen Verbindungen der allgemeinen Formel I so hergestellt werden können, daß man das Xylit der allgemeinen Formel
CH9-OH ' (II)
CH-OH t
HO-CH 1
CH-OH ι
CH2-OH
zuerst gegebenenfalls in Gegenwart von säurebindenden Mitteln mit
6 7 einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel R -R acyliert und dann die Verbindungen der allgemeinen Formel
SH9-R1 (III)
CH-OH 1
HO -CH · · -
CH9-R
-j- 21
die unter den Umfang der Verbindungen der allgemeinen Formel I gehören gewünschtenfalls mit einem basischen säurebindenden Mittel behandelt und so Dianhydro-Xylit der allgemeinen Formel
CH2-R1 ' (IV)
CH-OH ι
R -O-CH ι
CH-OH CH2-R5
erhält, welches man gevriinschtenfalls mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel R -X oder (R )90 acyliert und 3-Acyl-Derivate der allgemeinen Formel
^O (V)
CH
R8-0-CH ι
CH
erhält -Dianhydro-Xylit der allgemeinen Formel IV oder 3-Acyl-Derivat der allgemeinen Formel V wird mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel R -R acyliert und man erhält Verbindungen der allgemeinen Formel III oder
CH9-R ° (Vl)
. CH-OH j
R8-O-CH ι
CH-OH CH2-R6
Die Verbindungen, die durch die allgemeinen Formeln III, IV, V und VI charakterisiert werden können, gehören alle unter den Verbindungen
der allgemeinen Formel I und bilden eine spezielle Gruppe derselben» j
Xylite der allgemeinen Formel II können mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel Ü -R durch mehrere Methoden umgesetzt werden· Falls als Acylierungsmittel eine Halogenwasserstoffsäure verwendet wird, so kann das Xylit mit einer konzentrierten wäßrigen Lösung der Halogenwasserstoffsäure, gegebenenfalls unter Druck erhitzt werden« .
6 7 Falls als Acylierungsmittel der allgemeinen Formel R -R Mesyl- oder Tosyl-Halogenide verwendet werden, so muß die Bindung der Halogen-Wasserstoff säure, die während der Reaktion entsteht, durch Verwendung eines säurebindenden Mittels durchgeführt v/erden» Als solche Säurebindemittel können die üblichen, in der organischen Chemie oft eingesetzten Säurebinde mittel in Frage kommen0 Als Beispiele für Säurebindemittel seien tertiäre Amine* Z0B. Pyridin, Pikolinoj Trialkylamine oder Alkali Metall- und Erdalkali-Metall-Carbonate und Wasserstof f~ Carbonate oder -phosphate, Bevorzugt sind diejenigen Säurebindemittel verwendet, die bzw« ein während der Säurebindung entstäiendes Salz derselben aus dem Reaktionsgemisch leicht entfernt werden -kann«
Die während der ersten Stufe erhaltenen Verbindungen der allgemeinen . ; Formel III sind selbst als eytostatische Mittel verwendet und können, auch in andere Xylit-Derivate gemäß der Erfindung übergeführt werden» Falls man z»B» die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel III mit einem basischen Säurebindemittel behandelt, entsteht Dianhydro- ' Xylit der allgemeinen Formel IV.
Bei dieser Reaktion kann als basisches Säurebindemittel jede starke organische oder anorganische Base in Frage kommen» Als organische Ba-
«2?
sen können z*B» Alkali-Metall- bzw. Alkalierdmetall-Alkoholate oder organische Stickstoffbasen und als anorganische Basen Alkalimetall-HydroXide, -Carbonate, bzw* Wasserstoffcarbonate bevorzugt verwendet werden. Die Reaktion kann auch mit AnionoAustauschern in Hydroxyl-
- 5 - 212 7
Form durchgeführt werden.
Dianhydro-Xylit dor Formel IV, die durch die obige Reaktion hergestellt wurde, kann durch zwei Methoden weiter umgesetzt werden» Nach der ersten Verfahrensvariante wird die zur Verbindung der Formel IV führende Reaktion umgekehrt., indem man Dianhydro-Xylit der Formel IV mit einem - vorzugsweise nicht mit dem in der ersten Stufe einge-
6 ? setzten - Acylierungsmittel der allgemeinen Formel R -R unter den bei der ersten Stufe angegebenen Reaktionsumständen umsetzt. Im Fall, daß man als Acylierungsmittel Halogenwasserstoff verwendet, kann die Reaktion unter milderen Reaktionsumständen durchgeführt werden, indem man Dianhydro-Xilit der Formel IV in einer konzentrierten wässrigen Lösung eines Alkylisalzes der Halogenwasserstoffsäure löst, wonach man unter ständigem Rühren eine konzentrierte Lösung einer starken Säure, z.B. Schwefelsäure oder Perchlorsäure bei einer solchen Geschwindigkeit zur Lösung gibt, daß dor pH-Wert des Reaktionsgemisches bei·* nahe neutral wird (pH- = 6,5-7). D&s Produkt der Reaktion ist eine Verbindung der gleichen allgemeinen Formel, wie das Produkt der ersten Stufe - also der Formel III - worin aber R / vorzugsweise für verschiedene Gruppen steht, als in dem Produkt der ersten Stufe. Durch letztere Reaktion ist es möglich auch solche Verbindungen der allgemeinen Formel herzustellen, die nach der ersten Reaktionsstufe nicht in guter Ausbeute hergestellt werden konnten,
Die zweite Methode zur weiteren-Umsetzung des Anhydro-Xylits der Formal IV besteht aus der Reaktion des Dianhydro-Xylits in Gegenwart eines Säurebindemittels mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formal
QQ Q
R «»X oder (R )pO - worin R für Alkanoyl, Aralkanoyl oder Aroyl und X für Halogen steht. - Als Produkt der Reaktion entsteht ein 3-A.cyl-Deri-
vat der allgemeinen Formal V - worin R wie oben angegeben ist. Als Säurebinderaittel der Reaktion können beliebige, in der organischen Chemie übliche Säurebindemittel eingesetzt werden. Die bei der ersten Re-
212 7 8 0
aktionsstufe aufgezählten Säurebindemittel sind bevorzugt. Man kann aber bei der Verwendung von Essigsäureanhydrid als Acylierungstaittel die entstehende Säure mit einem Alkalimetallacetat binden. Das Säurebindemittel hat durch Bindung der während der Reaktion entstandenen Säure das Gleichgewicht der Reaktion in die Richtung des acylierten Produktes zu verschieben, es ist also kritisch, welches Säurebindemittel gewählt wird.
Bei der tjbarprüfung des Dir.nhydro-Xylits der allgemeinen Formel IV in die Verbindungen der allgemeinen Formel III unter angegebenen Um-. standen können auch die erhaltenen 3-Acyl-Derivate der allgemeinen
6 7 Formel V mit Acylierungsmitteln der allgemeinen Formel R -R acyliert werden, wodurch Verbindungen der allgemeinen Formel VI erhalten werden» Die hier verwendbaren Säure binde mittel und Acylierungsniittel sind wie oben angegeben,
Das Formeiblatt illustriert die Reaktionen durch welche die verschiedenen Typen der Verbindungen der allgemeinen Forael I aus Xylit der allgemeinen Formel II hergestellt werden. Es werden die charakteristischen Reagenten auch angegeben,
1 5
In der Definition von R und R kann Halogen beliebiges Halogen bedeu-
1 5 ten. R und R stehen bevorzugt für Chlor, Brom oder Iod, besonders bevorzugt für Brom.
Unter Tosyloxy und Mesyloxy x'ersteht man verschiedene Toluolsulfonyloxy-Gruppen, besonders p-Toluolsulfonyloxy-Gruppen, bzw. Methylsulfonyloxy-Gruppa.
Alkanoyl»Gruppen in der Bedeutung von R enthalten 1-10 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1-6 Kohlenstoffatome und können gerade oder verzweigt und gegebenenfalls durch ein oder mehr Halogen substituiert sein. Es
. -7- 2.1 27 8 0
ist besonders bevorzugt, wenn R^ Alkanoylgruppe 1-4 Kohlenstoffatome enthält und für Acetyl steht. Dar Alkylteil der Aralkanoylgruppen R enthält 1-10 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1-6 Kohlenstoffatome. Die Kohlenstoffkette des Alkylteiles kann gerade oder verzweigt sein und ein beliebiges Kohlenstoffatom der Kette kann durch ein gegebenenfalls substituiertes, vorzugsweise unsubstituiertes Aryl mit 6-10 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Phenyl substituiert sein. Einer der bevorzugten Vertreter der Aralkanoylgruppen ist
3 ·
-Phenylbutyrylgruppet Aroylgruppen anstelle von R sind substituiert oder unsubstituiert. Me aromatischen Gruppen können vorteilhaft 6-10 Kohlenstoffatome enthalten und als Substituenten ähnlich vie der Arylteil dor Aralkanoylgruppen ein oder mehr Halogen, Nitro, Trifluorniethyl, Alkyl, Phenyl, Amino oder Sulfonyl tragen. Einer dar
3 bevorzugten Vertreter der Aroylgruppen. R ist p-Phenylbenzoyl.
6 7
Halogenatome anstelle von X, R oder R können Chlor, Brom oder led, vorzugsweise Chlor sein.
Die pharmakologische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß der Erfindung wird durch das Beispiel des 3-(p-Phenylbenzoyl)-1,2-4,5-dianhydro-xylits und des 1,2-4,5-Dianhydro-xylits nachgewiesen.
a) NK/Ly ascites Tumor bei Mäusen
Die Mäuse wurden mit 10' Zellzahl transplantiert und auf dem ersten Tag in einer Dosis von 600 mg/kg, 300 rag/kg und 150 mg/kg intraperitoneal. mit 3-(p-Phenylbenzoyl)-1,2-4,5-dianhydro-xylit behandelt. Die unbehandelten Tiere verreckten am 17 - 23 Tage nach der Transplantation. Bei den behandelten Tieren dagegen war am 50. Tag nach der Transplantation noch 70, 60 bzw. 30 ίο der Tiere am Leben (die Reihenfolge folgt der Dosireihenfolge).
Als die Tiere am 3. Tag nach der Transplantation in einer Dosis von 700 bzw. 500 mg/kg intraperitonal behandelt wurden war am 40. Tag nach
2127 8 0
der Transplantation 100 bzw. 60 % der Tiere am Leben.
b) L 1210 Leukemie an Mäusen
Mäuse aus DBA/2 Stamm waren intraperitoneal mit 105 Zellzahl transplantiert. Die Tiere wurden am 1, 4 und 7 Tag nach der Transplantation in einer Dosis von 200 bis 400 mg/kg mit 3-(p-Phenylbenzoyl)-1,2-4,5-dianhydro-xylit intraperitoneal behandelt. Die unbehandelten Tiere verreckten zwischen den 9. und 11. Tagen nach der Transplantation. Die behandelten Tiere dagegen verendeten nur auf den 13. Tag,
c) S 18O Solid-Tumor bei Mäusen
Mäuse aus dem CFLP Stamm wurden sub cutan mit Tumor transplantiert. Am 1», 4. und 10. Tag nach der Transplantation wurden die Tiere in einer Dosis von 400 b?w. 500 mg/kg intraperitoneal mit 3-(p-Phenylbenzoyi)-1,2-4,5-dianhydro-xylit, behandelt. Die Durchschnittsüberlebenszeit der unbehandelten Tiere beträgt 23 Tage, die der behandelten Tiere dagegen •beträgt 33 Tage.
d) Yoshida solid sarcoma bei Ratten.
Ratten aus dem CYF Stamm wurden in einer Zellzahl von 7 χ 10' sub cutan mit dem Test-Tumor behandelt» Die Tiere wurden am 5»» 8· und 12, Tage nach der Transplantation in einer Dosis von 200 rag/kg intraperitoneal mit 3-(p-Pöhnylbenzoyl)-1,2-4,5-dianhydro-xylit behandalt. Die Größe des Tumors war mit der Kontrolle verglichen um 55 % kleiner. 50 % der Kontrolltiere verendeten am 20. Tage nach der Transplantation, als 80 % der behandelten Tiere noch am Leben war. 20 % der behandelten Tiere war noch am Leben am 25. Tag nach der Verendung der Kontrolltiere.
e) NK/Ly ascites Tumor an Mausen
Die Untersuchung wurde durchgeführt wie unter a) angegeben, mit dem Unterschied, daß die Testverbindung 1,2-4,5-Dianhydro-xylit war, die in einer Dosis von 20 mg/kg verabreicht wurde. 60 % der Versuchstiere war noch am 60. Tag nach der Transplantation am Leben»
£) Toxi zitäts versuche^
Die intraperitoneale LD1-Q Dosis an Mäusen war im Falle von 3-(p~PhQßylbenzoyl)-1j2~>4,5~dianhydro-xylit 1000 mg/kg, im Falle von 1,2-4,5-Dianhydro-
-9- 212780
xylit 200 mg/kg» LD _ Dosis der letzteren Verbindung ist 160 mg/kg.
Als es aus den Angaben der Tierversuche hervorgeht, besitzen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß der Erfindung wertvolle cytostatische Eigenschaften und können so als Wirkstoff in cytostatischen pharmazeutischen Präparaten verwendet werden. Diese pharmazeutischen Präparate enthalten außer den Wirkstoffen (oder außer dem Wirkstoff) Streckmittel, Verdünnungsmittel, Stabilisierungsmittel, geschmackverbessernde Mittel und/oder Formulierungshilfsraittel. Die pharmazeutischen Präparate z.B. Tabletten, können aber auch ohne inerte Zusatzstoffe tablettiert werden.
Bei der Herstellung der pharmazeutischen Präparate werden vorteilhaft nicht-toxische; feste, flüssige, halbflüssige oder unter Druck verflüssigte gasförmige Zusatzstoffe verwendet. Die Wirkstoffe werden durch Verwendung der Trägerstoffe in Form von Tabletten, Dragees, Granulaten, Pulvern, kapsuiierten Pulvern, Salben, Cremen, Lösungen oder von Spray formulert.* Die Lösungen umfassen verschiedene Präparate die zur Injektion, Infusion, peroraler oder topikaler Verabreichung geeignet sind. Die Wirkstoffe der allgemeinen Formel I können auch in Form von Kristallampullen formuliert werden. Nötigenfalls - besonders bei Injektions- und Infusionspräparaten gibt man noch den ph-Wert oder den Osmosisdruck der zu verabreichenden Lösung beeinflussende bzw. stabilisierende Zusatzstoffe zu. Es werden für diesen Zweck verschiedene Puffer und Natriumchloridsalz verwendet.
Die Wirkstoffe gemäß der Erfindung werden 1-10 Tage lang in einer Dosierung von 1-30 mg/kg/Tag vorzugsweise in mehreren einzelnen Dosiseinheiten verabfolgt, wobei die Dosis von der Erustheit dar zu behandelnden Krankheit und von der individuellen Toleranz des Patienten abhängt.
Die Behandlung kann mit den den Wirkstoff gemäß der Erfindung enthaltenden pharmazeutischen Präparaten durchgeführt werden, man kann aber diQ Be-
*- 212780
handlung auch mit Verwendung vom mehreren verschiedenen Wirkstofffen enthaltenden pharmazeutischen Präparaten kombinieren und damit ein modernes Behandlungssystem bilden,
Die weiteren Einzelheiten der Erfindung werden mit den folgenden Beispielen illustriert ohne die Erfindung auf die Beispiele einzuschränken.
1,0 kg Xylit wird mit 2000 ml 65-?O %iger konzentrierten Broowasserstoffsäure gelöst unc. die Lösung unter 0 C mit Bromwasserstoff gas gesättigt und in einem geschlossenen System 4 Stunden bei 85 C genanten. Nach Ab— kühlen gibt man zum Reaktionsgemisch unter Rühren Natriumcarbonat bis pH = 6» wonach die ausgeschiedene Kristallmenge filtriert und aus Aethylacetat urakristallisiert wird. Man erhält 1390 g 1,5-Dibromo~1,5-"didesoxy-
Schmelzpunkt: 104-106 0C, Ausbeute: 76,5% Rf = 0,85 (62:62:30:23:
20 gemisch von Benzol:Methanol:n-Amylalkohol:Wasser:Isopropanol),
Beisgiel_2
16OO ml von Varion AD Ionenaustauscher Harz in der Hydroxylforra (stark basische Aminogruppen enthaltendes Polystyrolharz hergestellt von Nitrokeraia Ipartelepek, Balatonfüzfö, Ungarn), 222,4 g 1,5-Dibromo~1,5-didesoxy-xylit und 16OO ml destilliertes Wasser werden,15 Minuten gerührt. Das lonenaustauscherharz wird durch Filtrieren entfernt und mit destilliertem Wasser gewaschen. Die wäßrigen Lösungen werden unter vermindertem Druck auf 1 Liter eingeengt und der Rückstand wird unter Rühren zu einer aus 20 Lieter Aethylacetat und 2 kg Natriumcarbonat hergestellten Suspension gegeben. Aus der Aethylacetatphase wird das Wasser entfernt und das Gemisch wird zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wird auf Silikagel chroraatographiert. Man erhält 54 g reines 1,2-4,5-Dianhydro-xylit. Xylit-epoxidge-
-m- 212780
halt: 98-IOO J6, Rf = 0,05 (95:5 Benzol-Aethylacetat).
Beisgiel_3
2 g 1,2-4,5-Dianhydro-xylit werden in 2 ml destilliertem Wasser gelöst und die Lösung wird unter Xühlen in 12 ml konzentrierte Bromwasserstoff säure getropft. Nach 10 Minuten gibt man in die Lösung so viel Natriumcarbonat bis der pH den Wert 6 erreicht, das ausgeschiedene Rohprodukt wird filtriert und aus Aethylacetat urakristallisiert. Man erhält 3»5 g 1,5-Dibromo-1,5-didesoxy-xylit. Schmelzpunkt: 104- 106 0C.
Beispiel 4 ·
2 g 1,2-4·,5-Dianhydro-xylit werden in 2 ml destilliertem Wasser gelöst und die Lösung wird unter Kühlen in 15 ml konzentrierte Iodwasserstofflösung getropft. Nach 10 Minuten wird die Lösung auf O0C gekühlt, das ausgeschiedene Rohprodukt wird filtriert und aus Aethylacetat kristalliesiert. Man erhält 3»1 g 1,5-Diiodo-1,5-didesoxy-xylit. Schmelzpunkt: 115-118 0C, R. = 0,865 (Laufmittel wie im Beispiel 1),
2 g 1,2-4,5-Dianhydro-xylit werden in 2 ml destilliertem Wasser gelöst und die Lösung wird unter Kühlen in 10 ml konzentrierte Salzsäurelösung getropft. Nach 10 Minuten wird die Lösung im Vacuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 50 ml Aethylacetat gelöst und mit gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Die Aethylacetatphase wird getrocknet und im Vacuum eingeengt. Man erhält 1,4 g farbenloses 1,5-Dichlor-i,5-didesoxy-xylit. R„ s 0,805 (Laufmittel wie in Beispiel 1 angegeben).
12 g rohes 1,2-4,5-Dianhydro-xylit (Reinheit cca. 75 #)' worden in 250 ml wasserfreiem Benzol gelöst und man gibt unter Rühren 14 ml wasserfreies
-12 - 212 7 8 0
Triäthylamin und unter Rühren binnen 3 Stunden bei 45 0C 21,6 g p~Phenylbenzoylchlorid zu, wonach das ausgeschiedene Produkt filtriert und mit Benzol gewaschen wird. Die Benzollösungen werden im Vacuum eingeengt. Der Syruprückstand wird auf Silikagel mit einem Benzol-Aethylacetatgemisch chromatographiert. Die 3-p(Phenylbenzoyl)-1,2-4,5-dianhydro-xylit enthaltenden Fraktionen werden im Vacuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält 12,5 g reines Produkt. :'
Schmelzpunkt: 86-88 0C, Rf = 0,344 (laufmittel wie in Beispiel 2).
Beisp_iel_7 ·
1»16 g 1,2-4,5-Dianhydro-xylit wird in 25 ml wasserfreiem Benzol gelöst und man tropft zur Lösung unter Rühren 1,4 ml wasserfreies Triä-'thylamin bei 45 0C und 1,82 g $*"-Phenylbutyrylchlorid in 3 ml wasserfreiem Benzol zu. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt und das ausgeschiedene Produkt wird filtriert und mit Benzol gewaschen. Die vereinigten Benzollösungen werden im Vakuum eingeengt. Der Syruprückstand wird mit Benzol-Aethylacetatgemisch auf Silikagel chromatographiert. Die 3-(jf*'-Phenylbutyryl)-1,2-4,5~dianhydro-xylit enthaltenden Fraktionen werden zur Trockne eingeengt. Man erhält 1,4 g farbloses Öl. Ef =s 0,30 (Laufmittel wie in Beispiel 2).
Beisgiel_8
1»16 g 1,2-4,5-Dianhydro-xylit wird im 25 ml wasserfreiem Benzol ge- löst und man gibt 1,4 ml wasserfreies Benzol zur Lösung. Bei 45 C tropft man eine Lösung von 0,71 g wasserfreiem Acetylchlorid in 3 ml wasserfreiem Benzol in einer Stunde zu. Die Lösung wird 30 Minuten bei 45 C gerührt und das Gemisch wird weiter nach Beispiel 7 aufgearbeitet. Das Produkt wird aus Aethylacetat kristallisiert. Man erhält 0,88 g S-Acetyl-i^^^-dianhydro-xylit. .
Schmelzpunkt: 36-38 0C. Rf = 0,25 (Laufmittel wie in Beispiel 2).
212 7 8 0
Beisgiel_9 ,
0,5 g 3-(p-Phenylbenzoyl)~1,2-4,5-dianhydro-xylit wird in 1 ml Aceton gelöst und die Lösung auf O C gekühlt. Die Lösung wird in 5 ml unter 0 C gekühlte konzentrierte Bromwasserstofflösung getropft. Nach 30 Minuten wird das Gemisch mit 10 ml Wasser verdünnt und bei 0 0C 8-12 Stunden stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und die Kristallmenge auf neutral gewaschen und das Produkt · aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 0,3 g 3-(p-Ph®':1ylbenzoyl)-1,5-dibromo-1,5-dides oxy-xylit.
Schmelzpunkt: 122-125 0C. Rf = 0,32 (Laufmittel wie in Beispiel 2 angegeben).
Beisgiel 10
3 g 1,2-4,5-Dianhydro-xylit werden in 75 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Man tropft 4,2 ml wasserfreies Triäthylamin und bei 45 0C eine Lösung von 3 ml Benzoylchlorid in 5 ml wasserfreiem Benzol zu. Das Gemisch wird 3° Minuten bei 45 0C gerührt. Das Gemisch wird nach Beispiel 8 aufgearbeitet, zur Umkristallisierung verwendet man ein Gemisch von Hexan und Aethylacetat. Man erhält 3-Banzoyl-1,2-4,5-diänhydro-xylit. .
Ausbeute: 2,8 g. Schmelzpunkt: 39-40 0C, Rf = 0,28 (Laufmittel wie im Beispiel 2).
Die dünnschichtchromatographischen Versuche wurden in jedem Fall auf "DC Fertigplatten Kieselgel" Platten von Größe 20 χ 20 cm (Merck) durchgeführt. Die 1,2-4,5-Dianhydro-Derivate wurden mit einer 5 folgen methanolischen Nitrobenzyl-Pyridinlösung und dann durch Erhitzen hervorgerufen und die 1„5-Dihalogen-1,5~didesoxy-Derivate wurden dadurch hervorgerufen, daß man die Nitrobenzyl-Pyridinlösung besprühten Platten nach Erhitzen auch mit einer 50 ?S-igen methanolisehea Triäthylaminlösung besprühte.
.* - 2127
Kristal!ampulle
Wirkstoff von Teilchengröße 0,06-0,32 mmwurde unter aseptischen Um ständen mit einer Dosieranlage, in Kristallampul1en gefüllt. Sie ' werden zusammen mit einer 10 ml iso.tonischer Salzlb'sungsampulle ge packt»
BeiS£iel_i2
2500 mg kristalliner Wirkstoff, 450 g wasserfreie Laktose und 1?0 mg wasserfreie Cellulose werden einem Homogenisator mit einem Gemisch von 80 g Paraffinöl und 350 ml Isopropanol geknetet. Die Masse wird granuliert und getrocknet. Zu der trockenen Substanz gibt man 50 g Talkum, das Gemisch wird homogenisiert und in 325 rag Tabletten gepreßt. Eine Tablette enthält 250 mg Wirkstoff.
Beispiel_13 .
1000 Jg kristalliner Wirkstoff werden mit einem vorher gründlich vermischten Geraisch von 50 g Carbowax 6OOO und 50 g Talkum homogenisiert. Das erhaltene Pulvergemisch wird mit einer Füllungsmaschine bei einer Einstellung von 110 mg Hartgelatinkapseln gefüllt.
Entorosolvens Tabletten und Kapseln
Die, nach Beispielen 12 oder 13 hergestellten Präparate werden mit einem bekannten intestinosolventen Überzug versehen.
CH1R-O-C H
CH
R2
CH-OH HO-CH
CH-OH C H-OH
CHrOH CH-OH
HO-CHICH-OH
R6-R7
CH2-OH ti·
CHx-R"1
CH-OH
HO-CHiCH-OH
I -
r R5
CHZ R6-O-CH
CH-OH
CH-OH CH-R6
Vi.
Claims (12)
- Erfindungsanspruch:1φ Verfahren zur Herstellung von neuen .Xylit-Derivaten der allgemeinen Formel _I2CH-RIR^-O -CHCH-R4CH2-R5worinR und R gleich sind und für Halogen, Tosyloxy oder Mesyloxy stehen, in welchem Fall4R und R für Hydroxyl stehen oderOA RK und R sowie R und R zusammen eine Sauerstoffbrücke bilden,12 4R unabhängig von der Bedeutung von R , R , R und R fürWasserstoff oder Alkanoyl, Aralkanoyl oder Am^yI steht gekennzeichnet dadurch, daß man ein Xylit der allgemeinen FormelCH2-OH (II)CH-OH I
HO-CHCH-OHCH2-OHgegebenenfalls in Gegenwart von Säurebindemitteln mit einem AcyIie— rungsmittel der allgemeinen Formel R -R - worin R für Mesyl oderTosyl steht und in diesem Fall R für Halogen steht oder Halogen be- - 2, Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel III, die unter den Umfang der Verbindungen der allgemeinen Formel I fallen, ein Xylit der allgemeinen Formal II mit Halogenwasserstoff säure umsetzt.
- 3~Acyl-derivat der allgemeinen Formel V - worin R wie oben angegeben ist - gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels mit einem Acylierungsmittel der allgeraeii
oben definiert sind - umsetzt.Acylierungsmittel der allgemeinen Formel R ~R - worin R und R wie3· Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurcdaß man die Reaktion in einer wässrigen konzentrierten Lösung der Halogenwasserstoffsäure unter Erhitzen vorzugsweise bei einer Temperatur von ca. 85 0C durchführt, - 4. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3.ge kennzeichnet dadurch, daß man zur Herstellung von 1,2-4,5-Dianhydroxylit Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin R wie in Punkt definiert ist, mit einem basischen Säurebindemittel behandelt.
- 5· Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet da-»durch, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin R wie oben definiert ist - mit Anionaustauschern in Hydroxylform behandelt.
- 6. Verfahren nach einem der Punkte 2 bis 5i gekennzeichnet da-· durch, daß man zur Herstellung von Verbindungen 1,5-Dibromo-1,5-didesoxy-xyiit, 1,5-Düodo-1,5didesoxy-xylit und 1,5-DiChIOrO-I1S-didesoxy-xylit, 1,2-4,5-Dianhydfo-xylit der Formal IV mit einer wässrigen Bromwasserstofflösung oder mit wässriger Iodwasserstoffiösung odor wässriger Salzsäurelösung umsetzt.6 7mit Acylierungsmitteln der allgemeinen Formel E-R umsetzt und so Verbindungen der allgemeinen Formel III erhält.6 7— worin R und R wie oben definiert sind - umsetzt und so Verbindungen der allgemeinen FormelCH2-R6 (VI)CH-OH
Rö -0 - CHCH-OH
CH2-R6erhält oder gewüiischtenfalls das erhaltene Dianhydro-xylit der allgemeinen Formel IV, gegebenenfalls in Gegenwart von Säurebin de mitteln,-.17 -21 2780 - 7, Verfahren nach einem der Punkte 2 bis 6, ge kennzeich-127 8 0net dadurch, daß man zur Herstellung der 3-Aeyl-Derivate der allgemeinen Formel V, 1,2-4,5-Dianhydro-'xylit der Formel IV in Gegenwart eines Säurebindemittels mit einem Acylierungsmittel derO O "Oallgemeinen Formel R -X oder (K )20 - worin R und X wie oben definiert sind - umsetzt,7
deutet, in welchem Fall R für Y/asserstoff steht - umsetzt, und erwünschtenfalis die Verbindungen der allgemeinen FormelCH2-R1 (III)QH-OH HO - CHCH-OHÜ- worin R und Ii oben definiert sind -mit einem basischen Säurebindemi t-2127 8 0tel "behandelt und gewünschtenfalls das erhaltene Dianhydro-xylit der allgemeinen Formel(IV)CH-OH"ft '
R -0-CH
ιCH-OH
CH2-R5
in Gegenwart eines Säurebindemittel mit einem Acyli erungsmittel derΟ ft Qallgemeinen Formel R -X oder (R ) 0 - worin R Alkanoyl, Aralkanoyl oder Aroyl und X Halogen bedeutet - acyliert und gewünschtenfalls das erhaltene 3-Acyl—Derivat der allgemeinen FormelCHR-O -CH
ιCHil- worin R wie oben angegeben ist - gegebenenfalls in Gegenwart vonSäurebindemitteln mit Acylieruugsmitteln der allgemeinen Formel R -R - 8. Verfahren nach Punkt 7» gekennzeichnet d a d u r c h,daß man die Reaktion unter Verwendung von Trialkylaminen; vorzugsweise tri-(nieder)-Alkylaminen als Säurebindemittel umsetzt.
- 9. Verfahren nach Punkt 7 oder 8, gekennze ichnet dadurch, daß man zur Herstellung von 3~(p-Phenylbenzoyl)-1,2-4,5-dianhydro-xylit, 3-(^-Phenylbutyryl)-1,2-4s5-dianhydro-xylit oder 3-Acetyl-1,2-4,5-dianhydro-xylit, 1,2-4,5-0ianhydro-xylit der Formel IV in Gegenwart eines Säurebindemittels mit p-Phenylbenzoylchlbrid, 5-Phenylbutyrylchlorid oder Acetylchlorid umsetzt.
- 10. Verfahren nach einem der Punkte 2 bis 9, gekennze ichnet dadurch, daß man zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI - worin R und R wie oben definiert sind -
- 11. Verfahren nach Punkt 10, gekennze lehnet., dad urch, daß man zur Herstellungvon 3""(p~Phenylbenzoyl)~1,5-dibromo«*1,5-dides-· oxy-xylit. das erhaltene 3-(p-Phenylbenzoy!)~1,2«4,5-dianhydro-xylit mit Bromwasserstofflösung umsetzt.
- 12. Verfahren nach Punkt 7 oder 8, g e k e η η ζ eic h η e t d a d ure h, daß man zur Herstellung von 3-Beftzoyl~1,2-4,5-dianhydroxylit, ein 1,2-4,5-Dianhydro-xylit der Formel IV in Gegenwart eines Säurebindemittels mit Benzylchlorid umsetzt.Hierzu 1 Seite Formeln
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