CH641764A5

CH641764A5 - Sels d'imidoesters et procede de synthese de 2-naphtalene-ethanimidamide n,n'-disubstitues a partir desdits sels.

Info

Publication number: CH641764A5
Application number: CH616579A
Authority: CH
Inventors: Albert Joseph Jun Schuster; James Ray Mc Carthy
Original assignee: Dow Chemical Co
Priority date: 1978-07-03
Filing date: 1979-07-02
Publication date: 1984-03-15
Also published as: IT1121792B; NL7904774A; FR2430414B1; FR2430414A1; GB2024223B; DE2926828A1; AR230619A1; CA1130305A; IT7923509A0; DK273079A; BE877449A; JPS6343382B2; GB2024223A; JPS559095A; ES482113A1

Description

L'invention présentée ici concerne un procédé de synthèse de 40 dérivés N,N'-disubstitués de 2-naphtalénêthanimidamide qui ont pour formule générale:

NHR

dans laquelle R représente un alkyle inférieur contenant entre 1 et 3 atomes de carbone, Rt et R2, chacun situé sur l'une des positions libres possibles du naphtalène, représentent de manière indépen-

sous la forme de leurs sels d'hydracide halogéné, formule dans la-55 quelle R représente un alkyle inférieur contenant entre 1 et 3 atomes de carbone, Rx et R2 peuvent être chacun situé sur l'une des positions libres possibles du naphtalène, et ils représentent de manière indépendante un des groupes halo-, hydroxyalcoxyle inférieur ou alkyle inférieur, et m et n représentent de façon indépendante les 60 nombres entiers 0 ou 1.

Dans leur présente utilisation, les termes alkyle inférieur et alcoxyle inférieur se rapportent à un fragment contenant entre 1 et 3 atomes de carbone et qui est soit droit, soit ramifié. Le terme halo se rapporte à une substitution par un halogène qui est choisi dans le « groupe incluant les groupes chloro-, bromo- et fluoro-.

Le brevet US N° 3903163 décrit de nombreux composés N,N'-disubstitués du 2-naphtalénéthanimidamide ainsi que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique comme présentant une

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activité sur le système nerveux central. Ces composés sont particulièrement utiles comme agents antianxiété et antidépressifs. Les corps actifs sont préparés en faisant réagir le 2-naphtylacétonitrile avec une amine primaire choisie et avec un ion ammonium primaire.

D'une autre manière, on peut préparer les composés en faisant réagir le naphtylacétamide substitué correspondant avec un fluoro-borate de trialkyloxonium pour synthétiser le sel fluoroborate d'arylnitrilium N-alkyl-substitué. Cela est suivi de la réaction du sel fluoroborate avec une alkylamine primaire. Aucun des deux procédés de synthèse ne s'est montré satisfaisant lors de la préparation de grandes quantités de produit à des fins commerciales.

L'invention se propose de pallier cette déficience grâce aux objets définis dans les revendications et plus particulièrement les nouveaux sels d'imidoesters de formule III, leur préparation à partir des nitri-les de formule II et leur utilisation pour la préparation des 2-naphta-lénéthanimidamides de formule I. Les procédés selon l'invention peuvent être représentés par le schéma suivant:

CH_COR_ 2 II 3

NH'HX

+ HX

il

III + 2RNH,

CH-CNHR

2 II

NR*HX

dans lequel R, Ku R2, m et n sont définis comme ci-dessus. R3 est 35 un groupe alkyle inférieur contenant habituellement entre 1 et 3 atomes de carbone et X est un halogénure.

Le sel N,N'-disubstitué du 2-naphtalénéthanimidamide peut être séparé par des méthodes traditionnelles telles que la filtration ou la centrifugation. La base libre peut être obtenue par la neutralisation 40 du sel en milieu aqueux. Par exemple, on peut mélanger le sel avec une quantité équimolaire d'hydroxyde de sodium en solution aqueuse, avec un excès de solution aqueuse de carbonate de sodium ou autre, après quoi la base libre est séparée par extraction dans un solvant organique. 45

On peut encore purifier le sel et la base libre, si on le désire, en utilisant des procédés traditionnels comme le lavage ou la recristallisation.

On prend de préférence les composés de formule III dans lesquels n et m valent tous deux 0, et les composés dans lesquels les 50 substitutions sont en positions 1-, 3- ou 4- sur le noyau naphtalène ou alors ceux, et cela de préférence, qui portent une substitution chloro- en position 1-.

Dans la pratique usuelle, dans l'étape 1 du schéma ci-dessus, on dissout un 2-naphtylacétonitrile correspondant à la formule II dans 55 un solvant non polaire comme du toluène, du chloroforme ou de l'éther, et on le traite avec un alcool inférieur absolu comme l'alcool méthylique, l'alcool éthylique, l'alcool propylique, etc. On utilise pour chaque équivalent de nitrile entre 1 et 1,4 équivalent d'alcool,

avec de préférence pour 1,15 équivalent. On ajoute ensuite un acide 60 fort anhydre qui est acceptable sur le plan pharmaceutique, généralement un halogénure d'hydrogène comme l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, à un débit tel que la température ne dépasse pas 40° C. La température préférentielle pour effectuer l'étape du schéma 1 se situe entre 0 et 30° C. On a besoin d'au moins un équiva- 65 lent d'acide pour effectuer la réaction et on peut en ajouter de plus grandes quantités, et cela jusqu'au point de saturation sans que pour cela la réaction soit affectée.

On laisse s'effectuer la réaction jusqu'à ce que pratiquement tout le nitrile soit converti en imidate; cela dure environ 15 h. On peut suivre le déroulement de la réaction au moyen de l'analyse par Chromatographie sur couche mince et la disparition de la tache du nitrile originel indique la fin de la réaction. Le sel imidoester III cristallise habituellement dans le milieu réactionnel et on peut le recueillir par filtration. La réaction ne doit pas s'effectuer à une pression supérieure à la pression atmosphérique du fait que des réactions secondaires peuvent se produire, ce qui diminue la pureté du produit final.

Dans l'étape 2 de la séquence réactionnelle, le sel imidoester III préparé lors de l'étape 1 réagit avec une alkylamine anhydre choisie, cela dans un solvant inerte tel que du méthanol, de l'éthanol, du di-méthylfuranne et d'autres solvants semblables. Cette étape peut être effectuée dans un réacteur pressurisé si désiré. On maintient la température de la réaction entre environ 45 et environ 120°C, avec comme préférence une température située entre 50 et 80° C. On poursuit la réaction pendant un temps suffisant pour convertir le sel imidoester en produit final. On prend généralement de préférence un excès d'alkylamine, au moins deux équivalents de plus pour chaque équivalent du nitrile de départ de formule II, de façon à obtenir un rendement satisfaisant en produit final.

Les exemples suivants servent à clarifier l'invention présentée ici, mais n'en sont pas une limitation.

Exemple 1 :

Préparation du chlorhydrate de 2-naphtalênéthanimidate d'èthyle

On charge le réacteur avec 40,0 g (0,239 mol) de 2-naphtylacéto-nitrile, 12,7 g (0,274 mol) d'alcool absolu et 400 ml de toluène. On refroidit le mélange résultant à 2°C puis on introduit de l'acide chlorhydrique anhydre jusqu'à ce que la température atteigne 10°C On ajoute au total 17,4 g (0,477 mol) d'acide chlorhydrique. Après l'achèvement de l'addition, on brasse le mélange entre 2 et 10° C pendant environ 2 h. On enlève le bain de refroidissement et on

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laisse le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à température ambiante. On brasse le mélange réactionnel pendant la nuit et il se transforme en une solution épaisse contenant un solide blanc. On élimine l'excès d'acide chlorhydrique par barbotage avec un courant d'azote. On recueille le solide par filtration, on le lave avec du s toluène, on le laisse sécher à l'air puis sous vide pour obtenir 57,7 g (rendement 97%) de produit du titre de l'exemple. On obtient son point de fusion à 202-204°C; cependant, lors du chauffage, le sel imidate se réarrange pour donner le 2-naphtylacétamide.

L'analyse élémentaire indique les pourcentages suivants: 67,3% de carbone, 6,70% d'hydrogène et 5,62% d'azote, qui sont comparables aux pourcentages théoriques: 67,3% de carbone, 6,46% d'hydrogène et 5,61 % d'azote.

Exemple 2:

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Préparation du chlorhydrate de N,N'-dimêthyl-2-naphtalénéthane-imidamide

Dans un réacteur de 100 ml, équipé d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un entonnoir d'addition à équilibrage de pressions et d'un condensateur à reflux muni d'un tube de déshydratation, on verse 20 11,95 g (0,048 mol) de chlorhydrate de 2-naphtalénéthanimidate d'éthyle. On ajoute rapidement une solution de 21,20 g (0,683 mol) de méthylamine dissous dans 35 ml d'éthanol absolu. La température augmente rapidement jusqu'à 65° C puis elle baisse à environ 30°C lorsque toute la solution a été ajoutée. On maintient le mélange réactionnel aux environs de 50-53° C pendant 21 h. On refroidit le mélange réactionnel à 2"C et le produit blanc qui cristallise est filtré. On lave ce produit avec du toluène et on le sèche pour obtenir 10,2 g (rendement 85%) du composé décrit dans le titre de l'exemple. Le produit brut est recristallisé dans de l'éthanol absolu pour donner 8,97 g du composé du titre. Le point de fusion est de 225,5-227"C.

D'autres sels d'imidoester correspondant à la formule III ont été préparés en utilisant la méthode générale de l'exemple 1. Ces composés peuvent être effectivement utilisés dans le procédé décrit ci-dessus pour la préparation des 2-naphtalénéthanimidamides N,N'-disubsti-tués correspondants.

Ces sels d'imidoesters sont les suivants:

chlorhydrate d'éthylester-l-chloro-2-naphtalénéthanimidate, chlorhydrate d'éthylester-6-méthoxy-2-naphtalénéthanimidate, chlorhydrate d'éthylester-6-méthyl-2-naphtalénéthanimidate, chlorhydrate d'éthylester-3-méthyl-2-naphtalénéthanimidate, chlorhydrate d'éthylester-1 -hydroxy-2-naphtalénéthanimidate, chlorhydrate d'éthylester-6-hydroxy-2-naphtalénéthanimidate.

D'autres produits correspondant à la formule III peuvent être préparés de manière semblable.

R

Claims

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REVENDICATIONS

1. Composé de formule générale:

CH2|jOR3 NH-HX

dans laquelle Ri et R2 représentent de façon indépendante un groupe halogénure, hydroxyle, alkyle inférieur contenant entre 1 et 3 atomes de carbone, ou alors un groupe alcoxyle contenant entre 1 et 3 atomes de carbone, m et n représentent de façon indépendante les nombres entiers 0 ou 1, R3 représente un groupe alkyle inférieur contenant entre 1 et 3 atomes de carbone, et X représente un atome d'halogène.
2. Composé selon la revendication 1, dans lequel m et n valent tous deux 0.
3. Composé selon la revendication 1, dans lequel le groupe Rj est situé aux positions 1, 3 ou 4, n vaut 1 et m vaut 0.
4. Composé selon la revendication 3, dans lequel Rt est un 1-chloro.
5. Procédé de préparation du composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on soumet un nitrile de formule

dans laquelle Rt et R2 sont situés chacun sur l'une des positions libres du naphtalène et représentent indépendamment un groupe halogénure, hydroxyle ou alkyle inférieur contenant de 1 à 3 atomes de carbone, ou alors un alcoxyle contenant entre 1 et 3 atomes de carbone, et m et n représentent indépendamment les nombres entiers 0 ou 1, à une alcoolyse au moyen d'un alcool anhydre de formule R3OH dans laquelle R3 est tel que défini dans la revendication 1, en présence d'un hydracide halogéné, à une température située entre 0 et40°C.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que l'alcoolyse du nitrile a lieu à une température située entre 0 et 30° C.
7. Procédé de préparation d'un sel d'hydracide halogéné d'un 2-naphtalène-éthanimidamide N,N'-disubstitué de formule générale:

dante un des groupes halo-, hydroxyle, alcoxyle inférieur ou alkyle inférieur, X représente un atome d'halogène et m et n représentent de façon indépendante les nombres entiers 0 ou 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un sel d'imidoester de formule générale:

(R, )

(ni)

(ii)

,CH COR.

Il

NH'

HX

(III)

(RJ

2 m io dans laquelle R! et R2 représentent de façon indépendante un groupe halogénure, hydroxyle, alkyle inférieur contenant entre 1 et 3 atomes de carbone, ou alors un groupe alcoxyle contenant entre 1 et 3 atomes de carbone, m et n représentent de façon indépendante les 20 nombres entiers 0 ou 1, R3 représente un groupe alkyle inférieur contenant entre 1 et 3 atomes de carbone, et X représente un atome d'halogène, avec au moins deux équivalents d'une alkylamine de formule générale:

R-NH2

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dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur contenant entre 1 et 3 atomes de carbone, dans un solvant inerte, à une température située entre 45 et 120° C.
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé par le fait que 30 l'on neutralise le sel et que l'on récupère la base libre.
9. Procédé selon l'une des revendications 7 ou 8, caractérisé par le fait que l'on fait réagir le sel d'imidoester avec l'alkylamine à une température située entre 50 et 80° C.