CH395126A - Procédé de préparation de composés d'ammonium quaternaire - Google Patents

Description

  Procédé de préparation de composés d'ammonium quaternaire    Dans le brevet principal, on décrit la prépara  tion de composés de     N-benzyl-N,N-diméthyl-N-2-          phénoxyéthylammonium,    doués d'activité contre des  nématodes parasites étroitement associés à la mu  queuse du tractus gastro-intestinal. Par exemple, par  des essais systématiques effectués sur le     Nippostron-          gylus    mugis chez le rat et sur le Nematospiroïdes     du-          bius    chez la souris, on a constaté que ces composés  diminuent effectivement l'infestation de ces rongeurs.  Ces deux nématodes sont biologiquement étroitement  apparentés. Par exemple, dans la classification stan  dard de E.B.

   Cram (l927) (comme cité par M. Ne  veu-Lemaire en 1936 dans   Traité d'Helmintologie  Médicale et Vétérinaire  , p. 1057), ils sont tous  deux compris dans la famille   Heligmasomidae   et  la sous-famille   Heligmasominae  .  



  La présente invention a pour objet un procédé  de préparation de composés d'ammonium quaternaire  qui contiennent un cation de formule  
EMI0001.0006     
    Dans cette formule et dans les formules suivan  tes  R1 est un atome de fluor ou d'iode ou un groupe  éthyle, méthoxy, méthylmercapto, formyle, -acétyle,  cyano ou nitroso et R2 est un atome d'hydrogène, de  fluor, de chlore ou de brome ou un groupe méthyle.  



  L'anion associé au cation de formule (I) peut être  un équivalent d'anion de n'importe quel acide     phar-          maceutiquement    acceptable, par exemple un équiva  lent d'anion chlorure, bromure, iodure, méthylsulfate  ou sulfate.    Par rapport aux composés divulgués dans le bre  vet principal, les composés contenant un cation de  formule (I) présentent une activité sélective contre  le Nematospiroïdes dubius, et une activité inférieure  contre le Nippostrongylus mugis.  



  Le cation préféré de formule (I) est le cation     N-          benzyl-N-[2-(o-fluoro-phénoxy)-éthyl]        -N,N-diméthyl-          ammonium.     



  Les sels préférés du cation de formule (I) sont  ceux qui sont peu solubles dans l'eau, par exemple  de solubilité inférieure à 2 % en poids/volume dans  l'eau.  



  Par exemple, l'équivalent d'anion associé à un  cation de formule (I) à 20  C peut être un équiva  lent d'anion borofluorure, perchlorate, laurylsulfate,  dodécylbenzènesulfonate, p-toluènesulfonate,     p-chlo-          robenzènesulfonate,    p-bromobenzènesulfonate,     p-acyl-          amidobenzènesulfonate,        4,4'-diamino-stilbène-2,3'-di-          sulfonate,    diphényl-4-sulfonate, naphtalène-     1-sulfo-          nate,    naphtalène-2-sulfonate, naphtalène-     1,5-disulfo-          nate,    naphtalène-2,7-disulfonate,     1-naphtol-3,

  6-disul-          fonate,    2-naphtol-3,6-disulfonate, 1-naphtoate,     2-          naphtoate,    2-hydroxy-3-naphtoate,     4,4'-dihydroxy-          diphénylméthane-3,3'-dicarboxylate,        2,2'-dihydroxy-          1,1'-dinaphtylméthane-3,4'-dicarboxylate,        pipérazine-          1,4-biscarbodithioate,    N-acylamidoacide ou phénate,  par exemple 2,4,5-trichloro-phénate.  



  Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce  que l'on fait réagir une amine tertiaire contenant  tous les groupes désirés dans le composé d'ammo  nium quaternaire sauf un, avec un dérivé réactif du  groupe que l'on désire introduire.  



  Par exemple, les composés peuvent être préparés  par quaternisation d'un     1-(N-benzyl-N-méthyl-ami-          no)-2-phénoxy-éthane    avec une proportion molécu  laire d'un agent de     méthylation,    par exemple d'iodure      de méthyle, de diméthylsulfate ou d'un sulfonate de  méthyle de formule CH3 - O - S02 - Y dans la  quelle Y est un hydrocarbure substitué ou non substi  tué tel qu'un groupe p-toluyle. Cette réaction peut  être effectuée dans un solvant, par exemple l'acé  tone ou le     méthanol.    Pratiquement, il est en général  préférable d'utiliser un peu plus que la quantité  théorique d'agent de méthylation pour avoir un bon  rendement en produit désiré.  



  Les composés peuvent encore être préparés par  quaternisation d'un     1-diméthylamino-2-phénoxy-          éthane    avec un agent de benzylation, ou par     quater-          nisation    d'une N-benzyl-N,N-diméthyl-amine avec un  dérivé réactif d'un groupe phénoxy-éthyle. Dans ces  réactions, l'agent de benzylation et le dérivé réactif  de phénoxyéthyle contiennent un groupe réactif X,  qui peut par exemple être un groupe chlorure, bro  mure, ou iodure, un groupe d'ester sulfonique  -0-SO2-Y, Y étant tel que défini ci-dessus. Les  deux réactions peuvent être effectuées dans un sol  vant tel que l'isopropanol ou l'acétone.

   La première  réaction se produit facilement, et peut être assistée  par la présence d'iodure de potassium, le composé  d'ammonium quaternaire étant alors isolé en général  sous forme de son iodure. Par contre, la seconde opé  ration nécessite un     chauffage    prolongé, et peut prati  quement être mise en @uvre en chauffant les réactifs  ensemble en l'absence d'un solvant.  



  Le sel produit par les réactions décrites ci-dessus  peut être     converti    en sel d'un autre anion par double  décomposition, soit pendant soit après les réactions,  par exemple en solution ou sur une colonne     échan-          geuse    d'anions. Ceci peut être spécialement avanta  geux lorsqu'on désire un sel peu soluble dans l'eau.  



  Dans les exemples suivants, les températures sont  données en degrés centigrades.    <I>Exemple 1</I>    On chauffe à reflux un mélange de 60 g     d'o-          éthyl-phénol,    123,6 g de dibromure d'éthylène et  100 ml d'eau, en agitant et en ajoutant progressive  ment une solution de 18,9 g d'hydroxyde de sodium  dans 50 ml d'eau. On termine l'addition en 1 1/2 h et  on continue à chauffer le mélange pendant encore  6 h. On extrait la couche organique à l'éther et sé  pare l'o-éthyl-phénol non transformé au moyen d'hy  droxyde de sodium aqueux 4 N. On sèche la solu  tion éthérée sur du chlorure de calcium, on la filtre et  on l'évapore. On distille le résidu sous vide et on  obtient le 1-bromo-2-(o-éthyl-phénoxy)-éthane, p.  éb. 134-1370/21 mm.  



  On fait     réagir    13 g de ce bromure avec 17,2 g  de benzylméthylamine dans 17 ml de benzène. Après  avoir chauffé pendant 3 h au     bain-marie,    on secoue  le mélange avec un excès d'hydroxyde de sodium  10 N et on enlève la couche aqueuse. On sèche la  couche résiduelle sur de l'hydroxyde de potassium  solide, on filtre et on évapore. On distille le résidu  sous vide et on obtient le 1-(N-benzyl-N-méthyl-    amino)-2-(o-éthyl-phénoxy)-éthane; p. éb. 120-124o/  0,01 mm.  



  On fait réagir 11,5 g de cette base avec 6,0 g  d'iodure de méthyle dans 35 ml d'acétone. Une ré  action se produit spontanément. Après 3 h on sépare  par filtration l'iodure de     N-benzyl-N-[2-(o-éthyl-phé-          noxy)-éthyl]-N,N-diméthyl-ammonium    et on le     re-          cristallise    dans de l'éthanol, p.f. 138-139 .  



  <I>Exemple 2</I>  On ajoute 7 g de chlorure d'o-chloro-benzyle à  une solution de 7 g de     1-diméthylamino-2-(o-mé-          thoxy-phénoxy)-éthane    dans 7 ml d'acétone, et on  chauffe la solution à     reflux    pendant 45 min. Par addi  tion d'éther au mélange réactionnel refroidi, on obtient  le chlorure de     N-(o-chloro-benzyl)-N-[2-(o-méthoxy-          phénoxy)-éthyl]-N,N-diméthyl-ammonium    sous forme  d'une gomme     incristallisable.    On décante la phase  liquide et on dissout la gomme résiduelle dans 20 ml  d'eau. On ajoute 7 g d'iodure de potassium à la solu  tion, et il se sépare une gomme qui cristallise par la  suite.

   On recueille ce produit solide, qui est l'iodure  de     N-(o-chloro-benzyl)-N-[2-(o-méthoxy-phénoxy)-          éthyl]-N,N-diméthyl-ammonium,    on le lave à l'eau et  on le     recristallise    dans du méthanol,     p.f.        145-146o.     



  Dans le tableau I, on énumère d'autres composés  d'ammonium quaternaire pouvant être préparés par  des méthodes analogues à celles décrites dans l'exem  ple 1.  



  Dans     ce    tableau, A- est l'anion associé au cation.  
EMI0002.0029     
  
     On énumère dans le tableau II les amines ter  tiaires de     départ    nécessaires à la synthèse des com  posés mentionnés ci-dessus. Ces amines, qui n'ont  pas été décrites jusqu'ici dans la littérature scientifi  que,, peuvent être préparées par des modes opéra  toires analogues à ceux décrits dans l'exemple 1.  
EMI0002.0031     
  

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation de composés d'ammo nium quaternaire contenant un cation de formule EMI0003.0002 dans laquelle RI est un atome de fluor ou d'iode ou un groupe éthyle, méthoxy, méthylmercapto, formyle, acétyle, cyano ou nitroso et R' est un atome d'hy drogène, de fluor, de chlore ou de brome ou un groupe méthyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine tertiaire avec un dérivé réactif contenant le groupe que l'on désire introduire. SOUS-REVENDICATIONS 1.

   Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on fait réagir un 1-(N-benzyl-N-méthyl- amino)-2-phénoxy-éthane avec un agent de méthyla- tion. 2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on fait réagir un 1-diméthylamino-2-phé- noxy-éthane avec un agent de benzylation. 3. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on fait réagir une N-benzyl-N,N-diméthyl- amine avec un dérivé réactif d'un groupe phénoxy- éthyle. 4.

   Procédé selon la revendication ou l'une des sous-revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on transforme le sel produit en un sel d'un autre .anion apte à former un sel qui est peu soluble dans l'eau.