CH644122A5 - 14-oxo-15-halogen-e-homoeburnanderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung. - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
Die Erfindung betrifft 14-Oxo-15-halogen-E-homoebur-nanderivate der Formel III
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worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 ICohlenstoffatomen, X' ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom und X2 ein Halo-(II) genatom bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze und 35 optische Antipoden.
Weiterhin betrifft die Erfindung die Herstellung der Verbindungen der Formel III, indem man racemische oder optisch aktive 15-Hydroxy-E-homoeburnanderivate der Formel II
eine 15-epimere Form dieser Verbindung, mit einem Haloge-nierungsmittel behandelt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel III in ein Säureadditionssalz überführt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen 15-Epimeren voneinander trennt und/oder die erhaltenen racemischen Verbindungen in ihre optischen Antipoden zerlegt.
6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass man Halogen- oder Oxyhalogenderivate des Phosphors als Halogenierungsmittel einsetzt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Halogenierung in einem vom Gesichtspunkt der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel, zweckmässig in einem gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoff, durchführt.
8. Verfahren zur Herstellung von 15-Hydroxy-imino-E-homoeburnanderivaten der Formel I
(II)
worin R und X1 die oben angegebenen Bedeutungen Jiaben, gewünschtenfalls nach Trennung der 15-epimeren Formen, mit Halogenierungsmitteln behandelt und die erhaltenen Verbindungen in ihre Säureadditionssalze überführt und/ ss oder die 15-Epimere voneinander trennt und/oder eine racemische Verbindung in ihre optischen Antipoden zerlegt.
Ausserdem betrifft die Erfindung die Herstellung von 15-Hydroxyimino-E-homoeburnanderivaten der Formel I
(I)
HO-N
HO-N R
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worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und X1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeuten, sowie von Säureadditionssalzen und optischen Antipoden dieser Verbindungen durch Umsetzung der Verbindungen der Formel III, gegebenenfalls nach Trennung der 15-epimeren Formen, in Gegenwart von Säuren mit Alkalimetallnitriten und gewünschtenfalls Überführung der erhaltenen 15-Hydroxy-imino-E-homoeburnanderivate der Formel I in Säureadditionssalze und/oder Zerlegen in die optischen Antipoden.
Die Verbindungen der oben definierten allgemeinen Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Vincaminderivaten, z.B. von Apovincaminsäure-äthylester, Vincamin, 11-Bromvincamin usw. So kann z.B. aus der an der Stelle von X1 Wasserstoff und von R eine Äthylgruppe enthaltenden Verbindung der allgemeinen Formel I durch Umsetzung mit Äthanol in Gegenwart einer Säure in einem Schritt Apovincaminsäure-äthylester erhalten werden (vgl. japanische Offenlegungsschrift 53-147 100). Die an der Stelle von X1 ein Bromatom und von R eine Äthylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Desoximierung und nachfolgende Behandlung mit einer Base in alkoholischem Medium in 11-Bromvincamin übergeführt werden (vgl. DE-OS 29 28 187). Die an der Stelle von X1 Brom enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I sind übrigens auch an sich biologisch aktive Substanzen.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann X' als Halogenatom ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeuten.
Die Alkylgruppe R kann in den Verbindungen der allgemeinen Formel I eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, tert.-Butyl- oder Isobutyl-gruppe bedeuten.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen X1 Halogen und R eine Äthylgruppe bedeuten, wurden zuerst in der ungarischen Patentschrift 163 769 als Zwischenprodukte beschrieben. Sie wurden derart hergestellt, dass entsprechend substituierte 1 -Methoxycarbonyläthyl-octahydroindolo-chinolizine in Gegenwart von starken Basen, z.B. von Alkalimetallhydriden oder Alkalimetallamiden zyklisiert und die erhaltenen Oxoeburnane ebenfalls in Gegenwart von starken Basen, z.B. von Alkalimetallhydriden mit Alkylnitriten nitro-siert wurden.
Dieses Verfahren zeigt aber, besonders vom Gesichtspunkt der betrieblichen Ausführung, verschiedene Nachteile. Bei den Reaktionen mit Alkalimetallhydriden bzw. Alkalimetallamiden muss man unter völligem Ausschluss von Wasser arbeiten, was besonders bei der grossbetrieblichen Arbeit zahlreiche Probleme und Fehlerquellen mit sich bringt und besondere Aufmerksamkeit bei der Arbeit beansprucht. Die Anwendung von Alkylnitriten zu den Nitrosierungen ist gesundheitsschädlich und macht besondere Vorsichtsmass-nahmen erforderlich. Durch das erfindungsgemässe Verfahren können diese Nachteile eliminiert werden.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in Säureadditionssalze übergeführt werden. Solche Additionssalze können z.B. mit den folgenden Säuren hergestellt werden: Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure oder Wasserstoffbromid, Schwefelsäure, Phosphorsäure; organische Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure,. Weinsäure, Ascorbinsäure, Citronensäure, Apfelsäure, Salicylsäure, Milchsäure, Benzoesäure oder Zimtsäure; Alkylsulfon-säuren, wie Methansulfonsäure; Arylsulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure; Cyclohexylsulfonsäuren; Aminosäuren, wie Asparaginsäure, Glutaminsäure, N-Acetyl-aspa-raginsäure, N-Acetyl-glutaminsäure usw.
Die Salzbildung kann in vom Gesichtspunkt der Reaktion inerten Lösungsmitteln, z.B. in niederen aliphatischen Alkoholen, durchgeführt werden, und zwar derart, dass man die racemischen oder optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I in einem Lösungsmittel vom erwähnten Typ löst und diese Lösung mit einer mit dem selben Lösungsmittel hergestellten Lösung der entsprechenden Säure oder gegebenenfalls mit der reinen Säure bis zur schwach sauren Reaktion (etwa pH = 5 bis 6) versetzt. Das aus dem Reaktionsgemisch gefällte Säureadditionssalz kann z.B. durch Filtrieren abgetrennt werden.
Die im erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendbaren Verbindungen der allgemeinen Formel II, in welchen an der Stelle von X1 Wasserstoff und an der Stelle von R eine Äthylgruppe stehen, wurden in Tetrahedron 33, 1803 (1977) beschrieben und können nach dem dort beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Auf analoge Weise können auch die an der Stelle von R andere niedere Alkyl-gruppen enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel II hergestellt werden.
Die im erfindungsgemässen Verfahren ebenfalls als Ausgangsstoffe verwendbaren, an der Stelle von X1 ein Halogenatom in der 9- oder 11-Stellung und von R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel II, welche neue, auch an sich biologisch aktive Produkte sind, können nach dem in der HU-PS
180 928 (entspricht der ungarischen Patentanmeldung RI-721) beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Das Wesen dieses Verfahrens besteht darin, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II, welche an der Stelle von X1 Wasserstoff und an der Stelle von R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen enthalten, mit einem Halogenierungs-mittel behandelt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, welche an der Stelle von X1 ein Halogenatom in der 10-Stellung enthalten, können nach dem in der HU-PS
181 496 (entspricht der ungarischen Patentanmeldung RI-723) beschriebenen Verfahren, durch Zyklisierung der entsprechenden 9-Halogen-1 -alkyl-1 -(2-hydroxy-2-methoxycar-bonyläthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chino-lizine mit starken Basen hergestellt werden.
Die nach den oben geschilderten Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel II können in der Form der unmittelbar erhaltenen 15-Epimerengemische,
ohne weitere Reinigung, als Ausgangsstoffe im erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden. Man kann aber auch diese, in der Form von rohen 15-Epimerengemischen erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel II zuerst epime-risieren, bzw. die beiden Epimeren von einander trennen, wobei die einzelnen Epimeren gleichzeitig auch gereinigt werden, und dann die erfindungsgemässe Reaktion mit einem der auf diese Weise erhaltenen reinen Epimeren durchführen.
Die Trennung der Epimeren kann derart erfolgen, dass man das 15-Epimerengemisch einer Umkristallisierung aus Methanol unterwirft, wobei man eine der beiden 15-epimeren Formen in kristalliner Form und auch im von den begleitenden Verunreinigungen befreiten Zustand erhält. Die andere 15-epimere Form der Verbindung kann dann aus der Mutterlauge der Kristallisierung durch präparative Dünnschichtchromatographie (auf Silicagel, mit einem 14:3-Gemisch von Benzol und Methanol) gewonnen werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können sowohl in racemischer als auch in optisch aktiver Form im erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden.
Das Überführen der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II in die entsprechenden Zwischenprodukte der allges
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meinen Formel Iii erfolgt durch die Behandlung des Ausgangsstoffes mit einem Halogenierungsmittel. Zu diesem Zweck können beliebige Halogenierungsmittel verwendet werden, welche fähig sind, die alkoholischen bzw. phenolischen Hydroxylgruppen des Ausgangsstoffes durch ein Halogenatom zu ersetzen, ohne dabei den Ausgangsstoff gleichzeitig auch im Ring zu halogenieren. Als derartige Halogenierungsmittel können z.B. Halogenverbindungen oder Oxyha-logenderivate von Phosphor oder Schwefel, wie z.B. Phos-phoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid, Phosphortribromid, Thionylchlorid u.ä. eingesetzt werden.
Als Lösungsmittel können zu dieser Halogenierungsaktion verschiedene, aus dem Gesichtspunkt der Reaktion inerte organische Lösungsmittel, besonders aromatische, gegebenenfalls auch substituierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Chlorbenzol, verwendet werden.
Die Halogenierung wird bei erhöhter Temperatur, zweckmässig bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt. Unter solchen Umständen ist die Reaktion in einigen Stunden (etwa in 1 bis 5 Stunden) beendet.
Die als Produkte dieser Reaktion erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel III sind ebenfalls Gemische der 15-epimeren Formen. In diesem Fall ist es aber nicht erforderlich, die beiden Epimeren von einander zu trennen, da im nachfolgenden Reaktionsschritt das Asymmetriezentrum in der 15-Stellung sowieso aufhört zu existieren. Gewünschtenfalls können aber die beiden Epimeren durch präparative Dünnschichtchromatographie aufgrund ihrer verschiedenen Rr-Werte von einander getrennt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III sind ebenfalls neue und biologisch aktive Produkte. In den Verbindungen der allgemeinen Formel III kann das Halogenatom X2 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom sein.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel III mit Alkalimetallnitriten in Gegenwart von Säuren kann auch unter Anwendung eines Lösungsmittels durchgeführt werden, es kann aber auch ein Überschuss der angewendeten Säurelösung als Reaktionsmedium dienen. Als Alkalimetall-nitrite können wässrige Lösungen von Natrium- oder Kaliumnitrit eingesetzt werden. Als Säuren können anorganische oder organische Säuren, wie Salzsäure oder Essigsäure, zweckmässig in wässriger Lösung, wie etwa N Salzsäurelösung zur Verwendung kommen. Als Reaktionsmedium wird die Säurelösung selbst verwendet, es können aber auch mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel, wie Alkolhole, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulf-oxyd usw., oder gegebenenfalls auch mit Wasser unmischbare organische Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, zu diesem Zweck eingesetzt werden.
Bei einer vorteilhaften Ausführungsweise dieser Reaktion werden die Verbindungen der allgemeinen Formel III mit der wässrigen Lösung von Natriumnitrit in Gegenwart von Essigsäure umgesetzt. Die Reaktion wird zweckmässig bei Raumtemperatur durchgeführt.
Bei dieser Reaktion werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in der Form von freien Basen erhalten.
Diese Basen können dann durch Umsetzen mit den oben erwähnten anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze übergeführt werden. Die Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind im allgemeinen gut kristallisierbare, feste Produkte.
Gewünschtenfalls können die auf obige Weise hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I weiteren Reinigungsoperationen, z.B. einer Umkristallisierung, unterzogen werden. Zur Umkristallisierung können geeignete organische Lösungsmittel, z.B. Dialkyläther, besonders Di-äthyläther verwendet werden.
Die in racemischer Form erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls auf an sich bekannte Weise in die optischen Antipoden zerlegt werden.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden sowohl die Zwischenprodukte als auch die gewünschten Endprodukte in reiner, gut identifizierbarer Form erhalten. Die chemische Zusammensetzung und die Struktur der Produkte wurden durch die Ergebnisse der Elementaranalysen, infraroten Spektren und durch die massenspektroskopisch erhaltenen Werte eindeutig bestätigt.
Die praktische Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird durch die nachstehenden Beispielen näher veranschaulicht, die Erfindung ist aber in keiner Weise auf den Inhalt dieser Beispiele beschränkt.
Beispiel 1
Die 15-Epimeren von (+)-3(S),17(S)-14-Oxo-15-chlor-E-homoeburnan
4,20 g (flmMol) (+)-3(S),17(S)-14-Oxo-15-hydroxy-E-homoeburnan (15-Epimerengemisch) werden in 100 ml Chlorbenzol, in Gegenwart von 4,2 g Phosphoroxychlorid, unter Rühren 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Gemisch abgekühlt und unter Rühren mit 100 g Eiswasser versetzt, anschliessend mit 5%iger wässriger Natrium-carbonatlösung bis pH = 8,5 alkalisch gemacht und im Schütteltrichter zusammengeschüttelt. Die untere Phase wird dann abgelassen und die obere, wässrige Phase mit je 50 ml Dichlormethan zweimal extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das als Verdampfungsrückstand erhaltene rohe Epimerengemisch kann ohne Reinigung zum nächsten Reaktionsschritt verwendet werden.
Ausbeute: 3,50 g (81% d. Th.); F. 140-152°C. Das auf obige Weise erhaltene rohe Produkt kann durch präparative Schichtchromatographie in zwei stereoisomere Chlorverbindungen zerlegt werden (auf Silicagel KG-PF254+356, mit einem 14:3-Gemisch von Benzol und Methanol, Eluieren mit Aceton).
Das Isomer mit höherem Rr-Wert schmilzt bei 155°C (aus Methanol).
IR (in KBr): 1700 cm"1 (Lactam-CO).
MS m/e (%): 342 (M+, 100) 279 (26), 252 (37), 251 (21), 250
(17), 249(48), 237(13), 223(13), 194(16), 180(27), 169(27).
Das Isomer mit niedrigerem Rf-Wert schmilzt bei 142°C (aus Methanol).
IR (in KBr): 1720 cm-' (Lactam-CO).
MS m/e (%): 342 (M+, 71), 307 (63), 308 (100), 280 (22), 252
(45), 249 (34), 223 (18), 169 (20).
[<x]d = +63,3° (c= 1,01, in Chloroform).
Beispiel 2
(+)-3(S), 17(S)-14-Oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnan
0,20 g (0,58 mMol) (+)-3(S),17(S)-14-Oxo-15-chlor-E-homoeburnan Epimerengemisch (hergestellt nach Beispiel 1) werden in 4 ml Essigsäure gelöst, die Lösung mit 1 ml Wasser versetzt und dann wird bei Raumtemperatur, unter ständigem Rühren die Lösung von 1,2 g Natriumnitrit in 4 ml Wasser tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 24 Stunden stehen gelassen und dann durch die Zugabe von konzentrierter wässriger Ammoniumhydroxydlösung unter Eiskühlung auf pH = 9 alkalisch gemacht und mit je 5 ml Dichlormethan dreimal extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte werden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das als Verdampfungsrückstand
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erhaltene Öl (0,19 g) wird mittels präparativer Schichtchromatographie (KG-PF254+366; Benzol/Methanol 14:3; Eluier-mittel Dichlormethan/Methanol 20:5) gereinigt; der Rr-Wert des unreagierten Ausgangsstoffes ist höher als der Rr-Wert des gewünschten Produkts. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels aus dem Eluat erhält man 0,13 g (+)-3(S), 17(S)-14-Oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnan (68% d. Th); F. 190°C (aus Äther); [a]2Dn =+61° (c= 1, in Dichlormethan).
IR (in KBr): 3200 cm"1 (OH), 1705 cm"1 (Lactam-CO), 1642cm-|(C = N).
Analyse für C20H23N3O2 (Mol.-Gew. 337,4):
Ber.: C 71,19%; H 6,87%; N 12,45%;
Gef.: C 71,30%; H 6,60%; N 12,65%.
Zur Herstellung des Hydrochloridsalzes werden 0,13 g des obigen Produkts in 1 ml Methanol gelöst, der pH-Wert der Lösung mit methanolischer Salzsäurelösung auf 5 eingestellt, das gefällte Hydrochlorid abfiltriert und getrocknet. Das Hydrochlorid schmilzt bei 256-257°C (aus Methanol).
Beispiel 3
(+)-3(S), 17(S)-11 -Brom-14-oxo-15-chlor-E-homoeburnan ( 15-Epimerengemisch)
1,00 g (2,48 mMol) 15-Epimerengemisch von (+)-3(S), 17(S)-11 -Brom-14-oxo-15-hydroxy-E-homo-eburnan wird in 19 ml Chlorbenzol gelöst, die Lösung wird unter ständigem Rühren mit der Lösung von 0,85 g Phosphoroxychlorid in 1 ml Chlorbenzol versetzt und 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 15 ml 5%iger wässriger Natrium-carbonatlösung unter Eiskühlung geschüttelt und die untere, organische Phase abgetrennt. Die wässrige alkalische Phase wird mit je 10 ml 1% Methanol enthaltendem Dichlormethan dreimal extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl (1,00 g) ist ein Gemisch der 15-Epi-meren des gewünschten Produkts und kann ohne Reinigung zum nächsten Reaktionsschritt verwendet werden.
Gewünschtenfalls können aber die 15-Epimeren durch präparative Schichtchromatographie (KG-PF254+366; Benzol/ Methanol 14:3; Eluiermittel: Aceton/Dichlormethan 2:1) von einander getrennt werden.
Bei der Trennung werden 0,32 g (30,5% d. Th.) Isomer (a) mit niedrigerem Rr-Wert erhalten; F. 215-216°C (aus Aceton); [a]2D5 = +55,6° (c= 1,024, in CHCb). IR (in KBr): 1705 cm-1 (Lactam-CO).
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Analyse für C2oH22N20BrCl (Mol.-Gew. 421,77):
Ber.: C 56,95%; H 5,25%; N 6,64%;
Gef.: C 56,70%; H 5,35%; N 6,45%.
Das Isomer (b) mit höherem Rr-Wert wird bei der Trennung in einer Menge von 0,45 g (43% d. Th.) in öliger Form erhalten; dieses Produkt wird durch Umsetzen mit methanolischer Salzsäurelösung in das Hydrochloridsalz übergeführt: F. 269°C (Zers.; aus Aceton); [et]" = 0° (c = 1,05, in Dichlormethan).
IR (in KBr): 1705 cm-1 (Lactam-CO).
Analyse für C2oH23N2OBrCh (Mol.-Gew. 458,23):
Ber.: C 52,41%; H 5,05%; N 6,11%;
Gef.: C 52,34%; H 5,27%; N 6,20%.
Beispiel 4
(+)-3(S), 17(S)-11 -Brom-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnan
0,50 g ( 1,18 mMol) (+)-3(S), 17(S)-11 -Brom-14-oxo-15-chlor-E-homoeburnan (hergestellt nach Beispiel 3, Epimerengemisch) werden in 11 ml Eisessig gelöst, die Lösung unter ständigem Rühren bei Raumtemperatur mit der Lösung von 2,70 g Natriumnitrit in 9 ml Wasser tropfenweise versetzt und dann 30 Stunden stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann in 20 g Eiswasser gegossen, durch die Zugabe von konzentrierter wässriger Ammoniumhydroxydlösung bis pH = 9 alkalisch gemacht und mit je 10 ml Dichlormethan dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl (0,50 g) wird durch präparative Schichtchromatographie (KG-PF254+366; Benzol/Methanol 14:3; Eluiermittel: Dichlormethan) gereinigt; der Rf-Wert des unreagierten Ausgangsstoffes ist höher, als der Rr-Wert des Endprodukts.
Es werden 0,32 g öliges Endprodukt (60,5% d. Th.)
erhalten.
Das auf obige Weise in öliger Form erhaltene (+)-3(S), 17(S)-11 -Brom-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homoeburnan wird durch Umsetzen mit methanolischer Salzsäurelösung auf die übliche Weise in das kristalline Hydrochloridsalz übergeführt. Das aus Methanol kristallisierte Hydrochlorid schmilzt bei 235-236°C; [a]o =44,9° (c= 1,10, in Di-methylformamid).
IR (in KBr): 3460 cm"1 (OH), 1710 cm"1 (Lactam-CO), 1622cm"'(C = N).
MS m/e (%): 415 (M+, 62).
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
B
Claims (4)
- 644122
- 2. Optische Antipoden der Verbindungen der Formel III als Verbindungen nach Anspruch 1.2PATENTANSPRÜCHE 1. 14-Oxo-15-halogen-E-homoeburnanderivate der Formel IIIX'"CCß!(III)worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und X1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeuten, sowie von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man racemische oder optisch aktive s 15-Halogen-E-homoeburnanderivate der Formel III nach Anspruch 1 oder deren 15-Epimeres in Gegenwart von Säuren mit Alkalimetallnitriten umsetzt.9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre io optischen Antipoden zerlegt.10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkalimetallnitrit Natriumnitrit und als Säure Essigsäure verwendet.15worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, X1 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom und X2 ein Halogenatom bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze.
- 3. (+)-3(S),17(S)-l 1-Brom-14-oxo-15-chlor-E-homo-eburnan, Säureadditionssalze, 15-epimere Formen und optische Antipoden davon als Verbindungen nach Anspruch 1.
- 4. Verfahren zur Herstellung von 15-Halogen-E-homo-eburnanderivaten der Formel III sowie deren Säureadditionssalze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man racemische oder optisch aktive 15-Hydroxy-E-homoe-burnanderivate der Formel II
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