CH645096A5 - Derives benzylideniques, leur preparation et composition pharmaceutique les contenant. - Google Patents
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Description
La présente invention a pour objet des dérivés benzylidéniques, leur préparation et leur application en thérapeutique.
La titulaire a poursuivi ses études sur les dérivés benzylidéniques déjà décrits dans le brevet français N° 75.24065 et ses différents certificats d'addition N°s 76.21922, 77.21445, 78.05578, 78.20940 et 79.03430.
Les composés selon l'invention répondent à la formule:
OH
dans laquelle
Xi, X2, X3 et X4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle droit ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone, le radical CF3, le radical N02, le radical phényle, le radical méthoxy ou le radical amino, deux des substituants Xj, X2, X3 et X4 étant différents d'un atome d'hydrogène,
R représente un radical alkyle droit ou ramifié de 1 à 16 atomes ou un radical alcényle de 2 à 8 atomes de carbone.
Les composés préférés sont ceux pour lesquels R est un radical alkyle de 1 à 8 atomes de carbone, plus particulièrement les composés pour lesquels R est un alkyle ayant 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone et ceux pour lesquels R est un alcényle ayant 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone.
Parmi ces composés, sont préférés ceux pour lesquels les radicaux X1, X2, X3 et X4 sont, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou le radical méthyle; et plus particulièrement ceux pour lesquels X2 = H, Xj est en position 4 et X3 et/ou X4 sont en position 2' et/ou 4'.
Selon l'invention, on prépare les composés de formule I selon le schéma réactionnel suivant:
OH
1
=0 + RNH
(III)
(II)
Les composés II ont été décrits par la titulaire dans ses précédents brevets cités ci-dessus. Les composés III peuvent être utilisés sous forme de base ou de chlorhydrate et sont décrits dans la littérature. La réaction est effectuée, de préférence dans un solvant alcoolique tel que le méthanol ou l'éthanol, à une température allant de 10°C à la température d'ébullition du solvant, en présence d'un métal alcalin ou d'un alcoolate de métal alcalin.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Les spectres IR et RMN ont confirmé la structure des composés.
Exemple 1 :
[(Butylimino) (chloro-2 phényl) méthylJ-2 chloro-4 phénol. [X, = Cl-4, X2 = H, X3 = Cl-2, X4 = H, R = nC4Hg]
1. Chloro-5 hydroxy-2 phényl (chloro-2 phényl) méthanone
On porte à la température de reflux, pendant 6 h, un mélange d'acide orthochlorobenzoïque (313,14 g), de chlorure de thionyle (600 ml) et de 0,5 ml de pyridine. On évapore ensuite l'excès de chlorure de thionyle puis on évapore 2 fois 250 ml de benzène.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
645 096
On obtient le chlorure de l'acide orthochlorobenzoïque.
Dans un réacteur de 101, on introduit 257,12 g de p-chloro-phénol 21 de chlorure de méthylène et 280 ml de triéthylamine. On introduit le chlorure d'acide o-chlorobenzoïque précédemment obtenu en solution dans 11 de chlorure de méthylène au cours de 2 h. On porte le mélange réactionnel à la température de reflux pendant 12 h puis on le laisse reposer pendant 48 h. On ajoute alors 3 1 d'eau, agite 10 min, fait décanter la phase organique, la lave à l'eau et la sèche sur MgS04. On filtre et évapore à siccité. On obtient une huile que l'on dissout dans 1 1 d'éther de pétrole et on refroidit.
L'ester Cl -CO
cristallise. On le filtre, l'essore et le sèche à 50° C.
On chauffe 250 g de cet ester avec 250 g de chlorure d'aluminium. Après hydrolyse on extrait le composé II obtenu à l'aide de chloroforme, on sèche sur MgS04, filtre et évapore à siccité.
Après recristallisation dans de l'éther de pétrole, essorage et séchage au dessiccateur, la cétone obtenue fond à 107,9°C.
2. [(Butylimino) (chloro-2 phényl) méthyl]-2 chloro-4 phénol
On introduit dans un ballon de 500 ml 7 g de la cétone obtenue précédemment en solution dans 200 ml d'éthanol, et on ajoute deux fois 25 ml de n-butylamine. On agite jusqu'à disparition complète de la cétone. Ensuite on évapore à siccité, on reprend le résidu au chloroforme. On lave la phase chloroformique à l'eau (plusieurs fois), on laisse décanter et on sèche sur MgS04 ; on filtre sur fritté, puis on évapore à sec le filtrat. On fait cristalliser le produit dans de l'éther de pétrole, on entraîne le précipité sur fritté, on l'essore et on le sè-10 che au dessiccateur.
Le composé obtenu fond à 49,6° C.
Dans un autre essai, on obtient avec le même rendement un composé fondant à 57,2° C (selon la méthode de l'analyse thermique différentielle). Il s'agit du même produit, et donc vraisemblablement il 15 y a deux formes cristallines différentes.
Exemple 2:
[ (Butylimino) (diméthyl-2,4 phényl) méthyl]-2 méthyl-4 phénol [X, = CHr4, X2 = H, X3 = CH3-2, X4 = CHr4,
20 R = nC4H9]
On utilise l'hydroxy-2 méthyl-5 phényl (diméthyl-2,4 phényl) mé-thanone (obtenue selon l'un des procédés décrits par la titulaire dans l'un de ses brevets) selon le schéma réactionnel suivant:
-CO
On introduit dans un ballon de 500 ml 6,25 g de la cétone obtenue ci-dessus en solution dans 200 ml de méthanol. On ajoute 75 ml de n-butylamine et on effectue la réaction connue dans l'exemple 1.
Le composé obtenu se présente sous la forme d'une huile.
Les composés de l'invention préparés à titre d'exemples sont rassemblés dans le tableau suivant. Les indices de réfraction n^3 sont donnés pour les composés qui se présentent sous la forme d'huile.
(Tableau enfin de brevet)
Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharma-cologiques montrant leur activité sur le système nerveux central.
La toxicité aiguë a été déterminée chez la souris par voie intrapé-ritonéale. La DL 50 (dose létale 50%) induisant la mort chez 50% des animaux est supérieure à 1000 mg/kg.
L'activité des composés a été montrée par l'antagonisme vis-à-vis de la mortalité induite par la bicuculline chez la souris.
La bicuculline est un bloqueur relativement sélectif des récepteurs GABA-ergiques postsynaptiques et ses effets convulsivants et
55
létaux sont antagonisés par les composés élevant le taux de GABA cérébral ou possédant une activité GABA-mimétique.
On a évalué la dose active 50% (DA 50), dose protégeant 50% des animaux contre l'effet de la bicuculline, des substances étudiées.
La DA 50 des composés de l'invention varie de 20 à 80 mg/kg par voie intrapéritonéale.
Les composés de l'invention sont actifs comme anticonvulsi-vants. Ils sont utilisables en thérapeutique humaine et vétérinaire pour le traitement de diverses maladies du système nerveux central, par exemple pour le traitement des psychoses et de certaines maladies neurologiques comme l'épilepsie.
L'invention comprend, par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés I comme principes actifs, 65 en association avec tous excipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale (comprimés, dragées, gélules, capsules, cachets, solution ou suspensions buvables) ou parentérale.
La posologie quotidienne peut aller de 100 à 1500 mg.
645 096
4
Tableau mposé
X,
X2
x3
X4
1
Cl—4
H
Cl-2
H
2
Cl—4
H
Cl-2
H
3
Cl—4
H
Cl-2
H
4
Cl—4
H
Cl-2
H
5
Cl—4
H
Cl-2
H
6
Cl—4
H
Cl-2
H
7
Cl—4
H
Cl-2
H
8
Cl—4
H
Cl-2
H
9
CI—4
H
Cl-2
H
10
Cl-4
H
Cl-2
H
11
Cl—4
H
Cl-2
H
12
Cl—4
H
Cl-2
H
13
Cl—4
H
Cl-2
H
14
Cl-4
H
Cl-2
H
15
Cl—4
H
Cl-2
H
16
Cl—4
H
Cl-2
H
17
Cl—4
H
Cl-2
H
18
Cl—4
H
Cl-2
H
19
Cl—4
H
Br-2
H
20
CH3—4
H
CH3—2
H
21
CH3—4
H
CH3—2
CH3—4
22
CH3—4
H
CH3—2
CH3—5
23
CH3—6
CH3-4
CH3—2
CH3—4
24
Cl—4
h
Cl-2
H
25
Cl-4
h
Cl-2
h
26
Cl—4
h
Cl-2
h
27
Cl—4
h
Cl-2
h
28
Cl—4
h
Cl-2
H
29
Cl—4
H
Cl-2
H
30
Cl—4
h
Cl-2
H
31
Cl—4
h
Cl-2
h
R
F (°C) ou indice
CH3 n-C4H9 C2H5 n-C3H7
n-CsHu i-CsHu n-C7H15
/ \
/ \
I
I
/ \
ch3
ch3 ch3
ch3
c8h17
c9h29 CioH21 ChH23
Ci2H25
Ci3H27 C14H29
c15h31 c16h33
n-C4H9 n-C4Hg n-C4Hg n-C4H9 n-C4H9 C3H7
/
CH
\
CH,
CH3
ch—ch2—ch^
I \
ch3 . ch3 (ch2)2c(ch3)3 c2hs
<
C2Hs ch2-ch=ch2 ch3
ch^ ch3
X
ch3
ch=ch-ch3 c3h7
ch2-CH^
c3h7
127,2 49,6 ou 57,2
69.2 58,9 61,4
n£ = 1,5831 46,8
65.3
93,7
ng = 1,5723 ng = 1,5662 ng = 1,5622 n§ = 1,5584 ng = 1,5547 ng = 1,5513 F ~ 30 41,6 n^3 = 1,5432
70,5
ng = 1,5776 ng = 1,5762
63,8 ng = 1,5750
75,1
70,6
95
139,5
81,1
120,7
90,6 ng = 1,5733
5
Tableau (suite)
645 096
Composé
X!
x3
X4
R
F(°C) ou indice
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
CH3-6
H Br-4 F-4 t-C4H9—4 F-4 CF3-4 C6H5—4 Br-4 F-4 F-4
CH3—4 H H H H H H H H H H
Br-2 NH2—2 Br-2 CF3-4 Cl-4 Cl-4 F-4 Cl-4 Cl-2 Cl-2 Cl-3
H Cl-5 H H H H H H H Cl-5 Cl-4
n-C4H9 n-C4H9 n-C4H9 n-C4H9 n-C4H9 n-C4H9 n-C4H9 n-C4H9 n-C4H9 n-C4H9 n-C4H9
CH3 CH2-CH^
ch3
ng = 1,5968 61 75,6 62,6 90,1 61,6 55,6 127,6 40 78
117,1 .
43
Cl-4
H
Cl-2
H
56,1
44
Cl-4
H
Cl-2
H
ch2-<| ch3
75,3
45
Cl-4
H
Cl-2
H
ch2-ch
29,5
46
Br-4
H
F—2
H
ch2-ch3
n-c^hg ng = 1,5952
47
48
49
50
51
52 52
54
55
Cl-4
F-4 F-4 Cl-4 Cl-4 Cl-4 Cl-4 Cl-4 Cl-4
H
H H H H H H H H
Cl-2
Cl-2 Cl-2 Cl-4 F—2 F—2 Cl-2 Cl-2 Cl-2
H
H H H H H H H H
CH'"0
n-C4H9 n-cjhn n-C4H9
11-c5h11
n-C4H9
ch2-ch2-ch=ch2 ch2-ch=ch-ch3 ch2-c=ch2
ch3
101,8
n§ = 1,5773
43,7 np = 1,5889 30-31 37,5 67-68 np = 1,6140 47-48
Claims (10)
- 645 096
- 2. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R est un radical alkyle de 1 à 8 atomes de carbone.2REVENDICATIONS 1. Composés répondant à la formule:,OH•N-RX!, X2, X3 et X4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle droit ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone, le radical CF3, le radical N02, le radical phényle, le radical méthoxy ou le radical amino, deux des substituants Xj, X2, X3 et X4 étant différents d'un atome d'hydrogène,R représente un radical alkyle droit ou ramifié de 1 à 16 atomes de carbone ou un radical alcényle de 2 à 8 atomes de carbone.
- 3. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R est un radical alkyle ou alcényle de 3,4, 5 ou 6 atomes de carbone.
- 4. Composés selon la revendication 2, dans lesquels R est un radical alkyle de 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone.
- 5. Composés selon l'une des revendications 3 ou 4, dans lesquels Xj, X2, X3 et X4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène ou le radical méthyle.
- 6. Composés selon la revendication 5, dans lesquels X2 est H, Xi est en position 4 et X3 et/ou X4 sont en position 2' et/ou 4'.
- 7. A titre de composé selon la revendication 1, le [(butylimino) (chloro-2 phényl) méthyl]-2 chloro-4 phénol.
- 8. A titre de composé selon la revendication 1, le [(butylimino) (diméthyl-2,4 phényl) mêthyl]-2 diméthyl-4,6 phénol.
- 9. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir une cétone de formule::=o avec un composé de formule RNH2.
- 10. Composition pharmaceutique d'action anticonvulsivante, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1 en association avec un excipient.
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
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Publications (1)
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