CH642938A5 - Verfahren zur herstellung neuer derivate der 2-(m-phenoxyphenyl)-propionsaeure. - Google Patents

Description

642 938

PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 2-(m-Phenoxyphenyl)-propionsäure der Formel (I)

Diese Erfindung betrifft ein Herstellungsverfahren für Derivate der 2-(m-Phenoxyphenyl)-propionsäure der Formel

(I)

(I)

ch-cooh ch.*

(I)

io R.

worin Rt und R2 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, ein niederes Alkyl oder ein niederes Alkoxy bedeuten - wobei jedoch R, und R2 nie beide gleichzeitig Wasserstoff sind - und deren pharmakologisch anwendbaren Salzen, umfassend die Methylierung der Derivate der 2-(m-Phenoxyphenyl)-essig-säure der Formel (XV)

HC-R,

r ^

COOR.

4

worin R, und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, R3 CN oder COOR5 ist, und R4 und R5 H oder niederes Alkyl bedeuten, mittels eines Methylierungsmittels, um die Derivate der 2-(m-Phenoxyphenyl)-propionsäure der Formel (XVI)

(xvi)

ch3c-R3 COOR,

zu bilden, worin Rt, R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, deren Behandlung mit alkalischen Mitteln, um die gewünschte Verbindung zu erhalten, und gegebenenfalls, die Umwandlung der letzteren Verbindung zu deren pharmakologisch anwendbaren Salze.

2. Derivate der 2-(m-Phenoxyphenyl)-propionsäure der Formel (I)

15 worin Ri und R2 H, Halogen, Trifluormethyl, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy sein können, mit der Ausnahme, dass R, und R2 beide H sind.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel (I) zeigen sehr gute antiinflammatorische und analgische 20 Eigenschaften und können deshalb als nichtsteroidale antiinflammatorische und analgische Wirkstoffe in Medikamenten gegen artikulare Rheumatismen, Arthritis, Spondylitis, Ten-( XV) dinitis, Brüche, Verdrehungen, postoperative Inflammation, Olitis media, Nasosinusitis, Neuralgien, Lumbago, Rachial-2s gien, Odontalgien und ähnliches verwendet werden.

Andere nichtsteroidale analgische und antiinflammatorische Wirkstoffe sind auch Indole, Pyrazole und Anthranile. Neben diesen Verbindungen sind nun Derivate der Phenyl-propionsäure und der Phenylessigsäure untersucht worden. 30 Tatsächlich besteht zum Beispiel Ibuprofen aus 2,4'-Iso-butylphenylpropionsäure. Es wird kommerziell gehandelt als Therapeutikum.

Bis jetzt sind aber als nichtsteroidale analgische und antiinflammatorische Wirkstoffe hauptsächlich Indole und Py-35 razole verwendet worden. Ihre Einnahme führt aber zu unerwünschten Nebenerscheinungen wie gastrointestinale Schwierigkeiten, Übelkeit, Ulcerbildung und ähnliche, Kopfweh und Schwindel. Diese Verbindungen sind somit nicht für eine länger andauernde Behandlung geeignet. 40 Die Erfinder untersuchten im speziellen die Herstellung einiger Derivate von Phenylalkansäuren. Als Resultat dieser Untersuchung zeigte sich, dass Derivate der 2-(m-Phenoxy-phenyl)-propionsäure der Formel (I)

(I)

ch-cooh

ÌH3

hergestellt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1.

45

50 Rk ch-cooh (i) ch3

55

worin R, und R2 H, Halogen, Trifluormethyl, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy sein können, mit der Ausnahme, dass R, und R2 beide H sind, bessere antiinflammatorische Wirkstoffe ergeben als die bis anhin bekannten Verbindun-60 gen der Phenylpropionsäure. Verbesserungen zeigen die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen in antiinflammatorischen Wirkungen und erniedrigter Toxizität und somit erhöhter Toleranz.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der 65 Derivate der 2-(m-Phenoxyphenyl)-propionsäure ist im Patentanspruch 1 definiert.

Die Methode gemäss Patentanspruch 1 wird durch das folgende Reaktionsschema dargestellt (Methode c):

3

642 938

Schritt 1

II

K-:

1/£ \\-o- // \> Methvlìcrunq

/; v ~u - v ._>/

(XV)

\

HC-R-I ^

G00R4

(XVI)

Schritt 2

° >!=> -0 - <=>

CH^-€rR7

I

coor,

Alkali-behandlunq

(XVI)

h

\\

•p ✓

2

><==/

(I)

In den oben angeführten Formeln stehen Rt und R2 für die weiter oben genannten Verbindungen, R3 ist CN oder COOR5, und R4 und R5 sind H oder niedere Alkylgruppen.

Die Reaktion wird ausgeführt, indem m-Phenoxyphenyl Essigsäurederivate der Formel (XV) methyliert werden gemäss dem Schritt I. Geeignete Methylierungsmittel sind Me-thyljodid, Dimethylsulfat und ähnliche Verbindungen. Erhalten wir die m-Phenoxyphenylpropionsäure der Formel (XVI). Im Schritt 2 wird die Verbindung der Formel (XVI) mit alkalischen Mitteln wie Alkalicarbonat, Alkalioxyd und ähnliche behandelt, um die Verbindung zu hydrolysieren und decarbonisieren. Erhalten wird dadurch die gesuchte Verbindung der Formel (I).

Es sollte darauf geachtet werden, dass die Methylierung in alkalischem Milieu in Alkohol als Lösungsmittel ausgeii-c--ch7

[ 5

COQS

führt wird. Der Alkohol dient dabei als Reaktionsmedium. 55 Der Schritt 2 wird ausgeführt durch Zugabe von kaustischen Alkaliverbindungen wie kaustische Soda, kaustische Pottasche und ähnliche Verbindungen. Die Schritte l und 2 können kontinuierlich ausgeführt werden, ohne Isolation der Zwischenprodukte der Formel (XVI). 60 Die Verbindungen der Formel (I), die nach der oben angegebenen Methode hergestellt worden sind, können leicht in ihre pharmakologisch annehmbaren Metallsalze umgewandelt werden.

Pharmakologisch annehmbare Metallsalze sind die Salze 65 von Natrium, Kalium, Magnesium, Kalcium, Aluminium und ähnliche. Speziell das Aluminiumsalz ist gut geeignet, um ein pharmakologisches Produkt mit tiefer gastrointe-stinaler Störwirkung herzustellen.

642 938 4

Die pharmakologischen Effekte der erfindungsgemässen Die Tabelle 1 gibt die verwendeten Derivate, zusammen

Derivate der m-Phenoxyphenylpropionsäure werden in den mit den bekannten Vergleichsverbindungen (1) und (2) an: folgenden Experimenten beschrieben:

Tabelle 1

Ha —

Beispiel

Ra

Rb

Rc

Aluminiumsalze

(1)

H

H

CH(CH3)COOH

—

(2)

H

H

CH(CH3)COO-

[CH(CH3)COO]2

■ Al(OH)

2H20

(3)

Cl

H

CH(CH3)COOH

-

(4)

Cl

H

CH(CH3)COO-

[CH(CH3)COO]2

■ Al(OH)

2H20

(5)

H

Cl

CH(CH3)COOH

-

(6)

cf3

H

CH(CH3)COOH

—

(7)

f

H

CH(CH3)COO-

[CH(CH3)COO]2

■ Al(OH) •

2H20

In Tabelle 1 ist das Beispiel (1) unter dem Handelsnamen «Fenoprofen» als antiinflammatorisches Medikament erhältlich. Beschrieben ist es in Fed. Proc. Vol 30, 563 (1971).

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden ebenso mit 2,4'-Isobutylphenylpropionsaure (Handelsname «Ibuprofen») verglichen. Diese Verbindung wird als antiinflammatorischer Wirkstoff häufig verwendet. Sie stellt ebenfalls ein Derivat der Propionsäure dar.

Experiment A

Inhibitorische Wirkung auf Carrageenin-induziertes Ödem in Ratten

An 5 männlichen Ratten der Wistar-Art mit Körpergewicht um 150 g wurden mittels Carrageenin Ödeme induziert. Die Testtiere hatten vorgängig 16-17 Std. lang gefastet. Die inhibitorische Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen wurde nach der Pfoten-Ödem-Methode gemäss Winter C. A. et al.; Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544 (1962) getestet.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wurden in wässerigen Lösungen von Gummiarabicum suspendiert und den Ratten 1 Std. vor der Carrageenin-Injektion oral eingegeben.

Drei Stunden nach der Carrageenin-Spritze wurde das Volumen der Hinterpfoten der Ratten gemessen. Die Resultate sind in Tabelle 2 weiter unten zusammengestellt.

Wie aus den Daten der Tabelle 2 ersichtlich ist, inhibiert die erfindungsgemässe Verbindung das Ödem um 40 bis 50%, wenn 40-50 mg/kg Lebendgewicht der Verbindung oral verabreicht wurde.

Experiment B Inhibitorische Wirkung auf Kaolin-induziertes Ödem in Ratten

Im gleichen Vorgehen wie unter Experiment A wurde die inhibitorische Wirkung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung auf Kaolin-induzierte Ödeme in Ratten untersucht. Die Resultate sind in Tabelle 3 weiter unten zusammengestellt.

Wie aus den Daten der Tabelle 3 ersichtlich ist, inhibiert die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung das Öden um 40-50%, wenn 40-50 mg/kg Lebendgewicht der Verbindung

25 oral verabreicht wird. Im Gegensatz dazu inhibiert Ibuprofen in der gleichen Dosierung nur zu etwa 15%.

Experiment C Inhibitorische Wirkung auf Dextran-induziertes Ödem in Ratten Im gleichen Vorgehen wie unter Experiment A wurde die inhibitorische Wirkung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen auf Dextran-induzierte Ödeme in Ratten getestet. Die Resultate sind in Tabelle 4 weiter unten zusammengestellt.

30

35

Experiment D

Inhibitorische Wirkung auf anti-rat-rabbit Serum (ARRS)-induziertes Ödem in Ratten 40 Im gleichen Vorgehen wie unter Experiment A wurde die inhibitorische Wirkung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen auf ARRS-induzierte Ödeme in Ratten getestet. Die Resultate sind in Tabelle 5 weiter unten zusammengestellt.

45

Experiment E

Inhibitorische Wirkung auf Adjuvant-Arthritis in Ratten 14 Tage nach Einspritzung von Adjuvant, welches unter anderem Mycobacteriumtuberculosis enthielt, wurden so 40 mg/kg Lebendgewicht Ibuprofen und die oben genannte erfindungsgemäss erhältliche Verbindung (5) aus Tabelle 1 oral 9 Tage lang eingegeben. Der Zustand der Entzündung und die Volumina der rechten und der linken Pfoten der Ratten wurden bestimmt.

Die Resultate sind in Tabelle 6 weiter unten zusammengestellt.

Aus den genannten Resultaten ist ersichtlich, dass die inhibitorische Wirkung der Verbindung (5) signifikant ist.

55

60

65

Experiment F Inhibitorische Wirkung auf durch Formalin getränkte

Filterpapierpellets induzierte Granuloma in Ratten Die entsprechenden Resultate sind in Tabelle 7 weiter unten zusammengestellt.

Wie die Resultate zeigen, ergibt die Verbindung (5) bei 8 und 40 mg/kg Lebendgewicht und Tag während 6 Tagen eine signifikante inhibitorische Wirkung. Ibuprofen war völlig ohne Wirkung.

Experiment G Beobachtungen betreffend gastrischer Reizwirkung Die gastrische Reizwirkung (Unverträglichkeit) wurde durch makroskopische Betrachtung der aufgeschnittenen Mägen der oben verwendeten Ratten untersucht. Der Zustand der Mägen wurde mit den Noten 0 bis 10 beurteilt, wobei 0 Normalzustand (nicht angegriffen), 10 starke Blutungen und Erosion und die dazwischenliegenden Noten die entsprechenden dazwischenliegenden Zustände bedeuten. Die Resultate sind in Tabelle 8 zusammengestellt:

Tabelle 8

Verbindung Dosierung Zustand rag/kg Lebendgewicht

Aspirin 100 10

Verbindung (1) 50 3

Verbindung (2) 50 3

Verbindung (5) 50 2

Aus den oben angeführten Experimenten A bis G folgt:

i) Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigen eine sehr gute inhibitorische Wirkung auf induzierte Ödeme. Diese Wirkung ist gleich oder besser verglichen mit derjenigen von Fenoprofen und Ibuprofen. Speziell wirksam erwies sich die 2-[m-(o-Chlorophenoxy)phenyl]propion-säure.

Die inhibitorische Wirkung auf Adjuvant-Arthritis und auf Verbreitung von Granuloma ist signifikant höher als diejenige von Ibuprofen.

ii) Die gastrische Reizwirkung bei oraler Verabreichung bei Ratten der erfindungsgemässen Verbindung ist klein.

Experiment H

Die Toxizität der erfindungsgemäss erhältlichen Derivate der Phenyl-Propionsaure und diejenige anderer bekannter antiinflammatorischer Wirkstoffe wurde an Mäusen getestet. Die entsprechenden Resultate sind in Tabelle 9 weiter unten zusammengestellt.

Aus den Daten in Tabelle 9 ist ersichtlich, dass die akute Toxizität der erfindungsgemäss erhältlichen Derivate der Phenoxyphenylpropionsäure ungefähr gleich derjenigen von Ibuprofen ist. Die Sicherheit der Dosierung ist somit höher als diejenige von Indomethacin, Phenylbutazon und ähnlicher Verbindungen.

Die folgenden Experimente zeigen die analgesische und ' antipyrethische Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen.

Experiment I

Männlichen Ratten der Wistar-Art von 300-350 g Körpergewicht wurde subcutan eine wässrige Suspension von Hefe eingespritzt, um Pyrexie zu verursachen.

Vier Stunden später wurden die Verbindungen aus Tabelle 1 oral in Form einer Suspension in einer 5%igen Gum-miarabicum-Lösung eingegeben. Die Rektaltemperatur der Ratten wurde periodisch mittels eines Thermistors der Firma Japan Koden K. K. gemessen. Als Vergleichsversuch wurde auch nur 5%ige Gummiarabicum-Lösung eingegeben.

Die Resultate sind in Tabelle 10 weiter unten zusammengestellt.

Aus den Daten der Tabelle 10 ist ersichtlich, dass die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung (5) eine antipyretische Wirkung schon bei 1,25 mg/kg Lebendgewicht zeigt, bei 5 mg/kg Lebendgewicht zeigt sich eine signifikante Wirkung eine Stunde nach der Verabreichung und bei 20 mg/kg Le642 938

bendgewicht wurde die maximale antipyretische Wirkung erzielt. Bei höheren Eingaben (80 und 160 mg/kg Lebendgewicht) sank die Körpertemperatur nicht unter die Normaltemperatur.

Fenoprofen und Ibuprofen zeigten antipyretische Wirkungen bei Dosen über 5 mg/kg Lebendgewicht; die maxi- . male Wirkung ergab sich bei 20 mg/kg Lebendgewicht.

Mit Aspirin wurde eine signifikante antipyretische Wirkung bei 80 und 320 mg/kg Lebendgewicht beobachtet; bei der Verabreichung von 320 mg/kg Lebendgewicht sank die Körpertemperatur gefährlich unter die normale Körpertemperatur.

Die Resultate dieser Beobachtungen sind in Tabelle 10 weiter unten zusammengestellt.

Aus den Daten der Tabelle 10 ist ersichtlich, dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine ausgezeichnete antipyretische Wirksamkeit haben, die etwa 10 bis lOmal stärker als diejenige von Aspirin ist; es ist vergleichbar mit derjenigen von Phenoprofen und Ibuprofen.

Experiment J

Analgesische Wirkung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen im Vergleich mit bekannten Verbindungen

Die analgesische Wirkung der Verbindungen wurde durch Messung der Verzögerung von Krümmungssyn-dromen an Mäusen bestimmt. Männlichen Mäusen der dd-Art mit Körpergewicht von 17-20 g, die 18 Std. gefastet hatten, wurden 0,1 ml pro 10 g Körpergewicht 0,7%ige Essigsäure intraperitoneal injiziert.

Die zu prüfende Substanz wurde in Form einer Suspension in 5%iger wässriger Lösung von Gummiarabicum eingegeben. Eine Stunde nach der Eingabe wurde die Verzögerung des Krümmungssyndroms gemessen.

In einem andern Experiment wurde die Wirkung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zusammen mit Codeinphosphat der Dosierung 10-20 mg/kg Lebendgewicht getestet.

Die Resultate sind in Tabelle 11 weiter unten zusammengestellt.

Aus den Daten der Tabelle 11 ist ersichtlich, dass a) Signifikanter Antagonismus wird erreicht bei Dosierungen von mehr als 20 mg/kg Lebendgewicht für die Verbindung (5) und für Fenoprofen. Bei Ibuprofeh liegt diese Grenze bei 80 mg/kg Lebendgewicht und bei Aspirin bei 160 mg/kg Lebendgewicht.

b) Bei der kombinierten Eingabe der Verbindungen und Codeinphosphat, das letztere in Mengen von 10 und 20 mg/ kg Lebendgewicht, wird eine verstärkte analgesische Wirkung beobachtet. Speziell bei Dosierungen von 10-80 mg/kg Lebendgewicht der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung (5) mit dem Codeinphosphat wird eine Verzögerung des Krümmungssyndroms in Abhängigkeit der Menge in der Dosierung beobachtet. Die Wirksamkeit ist ungefähr gleich derjenigen von Fenoprofen und Ibuprofen, sie ist jedoch viel stärker als diejenige von Aspirin.

Aus den Daten der Tabelle 11 folgt allgemein, dass die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung (5) eine hohe analgesische Wirkung aufweist und dieselbe Wirkung von Codeinphosphat verstärkt. Dieser Effekt wird in ungefähr gleicher Stärke auch bei Fenoprofen beobachtet, bei Ibuprofen ist er ein wenig schwächer.

Zusammenfassend lassen sich die verschiedenen pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wie folgt angeben:

a) Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigen gute antiinflammatorische Wirkungen. In verschiedenen Anwendungen sind diese Wirkungen höher als die der bekannten Substanzen Fenoprofen und Ibuprofen.

5

s io

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

642 938

6

b) Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigen analgesische und antipyretische Wirkungen, die denjenigen von Fenoprofen und Ibuprofen vergleichbar sind.

c) Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, zeigen eine relative tiefe Toxizität, verglichen mit Fenoprofen und Ibuprofen. Verglichen mit andern, heute weit verbreiteten Therapeutika, sind sie sogar viel sicherer. Speziell hervorzuheben ist die tiefe gastrische Reizwirkung der erfindungsgemässen Verbindungen.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können somit zur Behandlung von verschiedenen inflammatorischen Krankheiten wie Rheumatismen, Arthritis, Spondylitis, Tendinitis, Brüche, Biegungen, postoperative Entzün-dunge, Otitis media, Nasosinusitis, Neuralgien, Lumbago, Rachialgien, Odontalgien und ähnliche Erscheinungen verwendet werden.

Wichtig ist dabei, dass die Verbindungen auch bei Tinnitus aurium, Gehörschwächen und gastrointestinaler Schwierigkeiten verabreicht werden können, wegen ihrer guten Verträglichkeit. Die Verbindungen können somit vor allem als schwächere antiinflammatorische Wirkstoffe zur lange andauernden Behandlung von Patienten, die die herkömmlichen Medikamente auf die Dauer nicht ertragen, verwendet werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können den Patienten oral in der Dosierung von ca. 600-1200 mg/Tag eingegeben werden.

Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung:

Beispiel I

Synthese der 2-[m-(p-Chlorphenoxy)phenyl]propionsäure 13 g 3-(p-Chlorphenoxy)phenylessigsäure mit einem Schmelzpunkt von 46,5-47,5 °C werden bei Anwesenheit von metallischem Natrium mit 50 ml eines Kohlensäureäthylesters reagiert zu 2-[m-(p-Chlorphenoxy)phenyl]malon-säureäthylester.

Der Malonsäureäthylester wird in 50 ml äthanolischer Lösung von 1,2 g metallischem Natrium gelöst. Zur resultierenden Lösung werden bei Raumtemperatur unter Rühren 14 g Methyljodid gegeben. Die Lösung wird I Std. lang gerührt und darauf 3 Std. lang rückflussiert. Zur entstandenen Reaktionslösung werden 30 ml wässrige 5n-kaustische Sodalösung und 20 ml Wasser gegeben. Die neue Mischung wird wiederum 3 Std. rückflussiert und darauf unter reduziertem Druck eingedampft. Zum Rückstand wird Wasser gegeben, und dieser wird darauf mit Salzsäure angesäuert. Die Lösung wird darauf 3mal mit Äther extrahiert. Die gesammelten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Äthers destilliert. Der so erhaltene Rückstand wird unter reduziertem Druck destilliert. Es wird eine Fraktion von 9,4 g des gesuchten Produkts mit einem Siedepunkt von 192-194 °C bei 0,8 mmHg Druck erhalten.

Das Produkt ist ein farbloses, viskoses Öl. Die Elementaranalyse für ClsHl3Ct03 ergibt:

Berechnet: C 65,10 H 4,74%

Gefunden: C 65,40 H 4,65%

Die so erhaltene Verbindung wird in 50 ml lsopropanol gelöst. Nachdem zu dieser Lösung unter Rühren 50 ml einer Lösung, die 2,5 g Aluminiumisopropoxyd in Isopropanol enthielt, gegeben wurde, wird die Mischung 1 Std. lang erwärmt. Dabei scheidet sich eine weisse, pulverige Substanz aus, die durch Filtration abgetrennt wird. Der Rückstand wird mit Isopropanol gereinigt und getrocknet. Es ergaben s sich 9,7 g eines Pulvers mit einem Schmelzpunkt über 3Q0°C. Es wird angenommen, dass die Formel des Produktes (C1SH13C103)2 • Al(OH) ■ 3H20 ist.

Die Elementaranalyse für C30H27CI2O7 • AI • 3H20 ergibt: Berechnet: C 55,48 H 4,81%

io Gefunden: C 55,52 H 4,52%

Beispiel 2

Synthese der 2-[m-(o-ChIorphenoxy)phenylJpropionsäure 2-Cyano-a-[m-(o-Chlorphenoxy)phenyljessigsäure-is äthylester mit einem Siedepunkt von 182-194 °C bei Unterdruck, welches durch Reaktion von 12 g 3-(o-Chlorphenoxy)-phenylacetonitril mit einem Siedepunkt von 158-167 °C bei 0,9 mmHg und 5,4 g Chlorcarbonsäureäthylesterbei Anwesenheit von metallischem Natrium erhalten wurde, wird in 20 70 ml einer Äthanollösung, die 1,2 gmetaliisches Natrium enthält, gelöst. Zu dieser Lösung werden bei Raumtemperatur unter Rühren 12 g Methyljodid gegeben. Nach Rühren dieser Mischung während I Std. wird sie 4 Std. lang rückflussiert. Die Reaktionsmischung wird hierauf durch Ver-25 dampfung eingedickt. Darauf wird Wasser zum Rückstand gegeben und derselbe 3mal mit Äther extrahiert. Die zusammengefaßten Ätherextrakte werden gewaschen, getrocknet und der Äther wird mittels Destillation entfernt. Es verbleibt ein gelblicher, öliger Rückstand. Zu diesem Rückstand wer-30 den 80 ml einer Äthanollösung gegeben, die 6 g kaustisches Alkali enthält. Die resultierende Mischung wird 5 Std. lang rückflussiert. Nach Zugabe von 15 ml einer 50%igen wässerigen kaustischen Potasche-Lösung wird die Reaktionsmischung nochmals 5 Std. lang rückflussiert und darauf kon-35 zentriert. Dem Konzentrat wird Wasser zugegeben, und die Mischung wird durch Zugabe von Salzsäure sauer gemacht. Darauf wird mit Äther extrahiert. Das Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter reduziertem Druck destilliert. Es wird eine Fraktion mit einem Siede-40 punkt von 175-185 °C bei 0,5 mmHg als dem gesuchten Produkt erhalten. Die Ausbeute beträgt 14,5 g. Die Elementaranalyse für C1SH13C103 ergibt:

Berechnet: C 65,10 H 4,74%

Gefunden: C 65,45 H 4,69%

45 Die resultierende Verbindung wird gemäss dem Verfahren von Beispiel 1 in das entsprechende Aluminiumsalz umgesetzt. Das Produkt weist einen Schmelzpunkt von über 300 °C auf. Es wird angenommen, dass die entsprechende Formel

50

(C^HjjCIOJ), • AI(OH) - 3H20

ist.

55 Die Elementaranalyse für C30H27CIzO7 - AI • 3H20 ergibt: Berechnet: C 55,48 H 4,81%

Gefunden: C 55,64 H 4,91%

Die Produkte der weiteren Beispiele 3-6 wurden durch das Verfahren des Beispiels 2 erhalten. Ihre Elementaranaly-60 sen sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

7

Tabelle

642 938

Bei r.

r2

Chemische Forme]

Elementaranalyse

Aluminiumsalz

Elementaranalyse spiel

Siedepunkt

Berechnet (%)

Zusammensetzung

Berechnet (%)

("C/mmHg)

Gefunden (%)

Schmelzpunkt

Gefunden (%)

g h

c h

3

p-ch3

h c16h7fi03

74,98

6,29

(c16h1603)2 * al(oh) • 2h20

65,07

5,97

(i82,5°-18470,6)

75,12

6,14

(über 300 °c)

64,80

5,65

4

p-cf3

h c16h13f 303

61,93

4,22

(126o-128°/0,9)

62,08

4,10

5

p-OCH3

h ctfih1fioa

70,57

5,92

(194°-197o/0,75)

70,66

5,83

6

p-CI

-OCHj c,fih, ,c103

66,10

5,20

(ClfiH15C103)2 • Al(OH) • 3H,0

59,08

4,96

(183°-18571)

65,91

4,95

(über 300 °c)

59,08

4,86

Beispiel 7 30

Herstellung des Calziumsalzes der 2-[m-(p-Chlorphenoxy)-phenyljpropionsäure 21 g der rohen 2-[m-(p-Chlorphenoxy)phenyl]-propion-säure, die im Beispiel 1 erhalten worden ist, werden in 300 ml Äthanol gelöst. Zur resultierenden Lösung werden 3 g kau- 35 stische Soda, die in 30 ml Wasser gelöst ist, gegeben. Die Mischung wird hierauf unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus 15 ml Äthylacetat rekristallisiert. Man erhält 21 g des entsprechenden Natriumsalzes mit einem Schmelzpunkt von 62-64 °C. 40

Das Salz wird in 200 ml Wasser gelöst. Dazu werden 6 g Calziumchlorid, die in 30 ml Wasser gelöst sind, gegeben. Es scheidet sich ein weisser Niederschlag aus, der durch Filtration abgetrennt wird. Dieser wird nochmals aus 60%igem Äthanol rekristallisiert. Als Schlussprodukt werden 16 g einer weissen, kristallinen Substanz erhalten, die einen Schmelzpunkt von 145-148 °C hat.

Die Elementaranalyse für (C15H1203Cl)2Ca • 3/2H20 ergibt.

Berechnet: C 58,25 H 4,73%

Gefunden: C 57,90 H 4,53%

Tabelle 2

Inhibitorische Wirkung auf Carrageenin-induzierte Ödeme in Ratten

Eingegebene Orale Dosis Ödemdichte % Inhibition

Verbindung mg/kg Lebend-

( = Bei- gewicht spiels-Nr.)

Leerversuch

0,542 + 0,018

(1)

2,0

0,417+0,032

23

10,0

0,323 + 0,075

40

50,0

0,300+ 0,045

44

(2)

1,6

0,478+0,069

12

8,0

0,373 + 0,039

31

10,0

0,352+0,063

35

(3)

3,2

0,430 + 0,068

20

16,0

0,364+0,054

33

80,0

0,334 + 0,055

38

(4)

1,6

0,544+ 0,048

-

8,0

0,477 + 0,049

12

40,0

0,293+ 0,056

46

(5>

1,6

0,371+0,070

31

8,0

0,305+ 0,044

43

40,0

0,250+0,049

53

(6)

2,0

0,434+0,114

20

10,0

0,412+0,113

24

50,0

0,203+0,048

63

642938

Tabelle 3

Inhibitorische Wirkung auf Kaolin-induzierte Ödeme in Ratten

Eingegebene

Orale Dosis

Nach 3 Stunden

Nach 5 Stunden

Nach 7 Stunden

Verbindung mg/kg

Ödemdichte

Ödemdichte

Ödemdichte

(s Beispiels-Nr.)

Lebendgewicht

% I.*

% L*

% !

Leerversuch

_

0,420 + 0,016

_

0,564 + 0,028

0,607 + 0,037

_

Ibuprofen

8

0,313 + 0,093

25

0,450 + 0,075

20

0,571+0,046

6

40

0,267 + 0,055

36

0,401+0,068

29

0,514+0,105

15

(1)

10

0,313+0,016

25

0,406 + 0,019

28

0,560+0,017

8

50

0,245 + 0,050

42

0,272+0,053

52

0,356+0,065

41

(2)

8

0,418 + 0,040

0,499 +0,048

11

0,612+0,067

—

40

0,212+0,023

49

0,292 +0,031

48

0,406+0,057

33

(3)

16

0,418+0,024

—

0,491+0,021

13

0,524 + 0,037

14

80

0,297+0,085

29

0,340+0,107

40

0,442 + 0,119

27

(4)

8

0,369+0,048

12

0,519+0,035

8

0,625 + 0,040

-3

40

0,271 +0,075

35

0,333+0,073

41

0,396+0,072

35

(5)

8

0,334+0,069

20

0,442+0,045

21

0,563+0,060

7

40

0,201+0,021

52

0,245 + 0,017

57

0,294 + 0,035

51

(6)

10

0,308+0,025

27

0,384+0,025

32

0,515+0,041

15

50

0,215+0,024

49

0,280 + 0,021

50

0,365+0,025

40

* % L: % der Inhibition

Tabelle 4

Inhibitorische Wirkung auf Dextran-induzierte Ödeme in Ratten

Eingegebene Orale Dosis Nach 2 Stunden Nach 3 Stunden

Verbindung mg/kg

(= Beispiels-Nr.) Lebendgewicht Ödemdichte % I.* Ödemdichte % I.*

Leerversuch

—

0,838+0,066

—

0,753+0,049

—

Ibuprofen

8

0,791+0,038

5

0,683+0,024

9

40

0,760+0,075

9

0,705+0,056

6

(1)

10

0,771+0,022

8

0,710+0,036

5

50

0,751+0,060

10

0,631+0,025

16

(2)

8

0,795+0,031

5

0,749 + 0,026

1

40

0,846+0,013

1

0,773 + 0,027

-3

(3)

16

0,782+0,062

6

0,713+0,036

5

80

0,776 +0,022

7

0,723 + 0,027

4

(4)

8

0,753+0,052

10

0,780+0,033

10

40

0,780 + 0,033

6

0,692 + 0,048

8

(5)

8

0,830+0,052

1

0,746 + 0,026

1

40

0,742 + 0,037

11

0,689+0,035

8

(6)

10

0,818+0,047

2

0,765+0,043

1

50

0,754 + 0,051

10

0,637+0,022

15

* % I.: % Inhibition

Tabelle 5

Inhibitorische Wirkung auf ARRS-induzierte Ödeme in Ratten

Eingegebene Orale Dosis Nach 2 Stunden Nach 3 Stunden

Verbindung mg/kg

(= Beispiels-Nr.) Lebendgewicht Ödemdichte % L* Odemdichte % I.*

Leerversuch Ibuprofen

(1)

(2)

(3)

(4)

(5)

(6)

* % I.: % Inhibition

—

0,687+0,017

—

0,716+0,19

-

8

0,615+0,062

10

0,627+0,049

12

40

0,608 + 0,047

10

0,520+0,026

27

10

0,593+0,053

13

0,620+0,053

15

50

0,620 + 0,053

9

0,566+0,036

21

8

0,634+0,048

7

0,599+0,040

16

40

0,553+0,038

19

0,531+0,026

26

16

0,613+0,054

10

0,599+0,065

16

80

0,672+0,036

1

0,634+0,016

11

8

0,649+0,032

5

0,621+0,058

13

40

0,563+0,016

17

0,535+0,027

25

8

0,631+0,040

7

0,637 + 0,074

11

40

0,610+0,067

10

0,575+0,074

19

10

0,659+0,046

3

0,652+0,053

9

50

0,592+0,033

13

0,592+0,032

17

9

642 938

Tabelle 6

Inhibitorische Wirkung der Verbindung gemäss Beispiel 5 aus Tabelle 1 und Ibuprofen auf Adjuvant-induzierte Arthritis in Ratten

Eingegebene

Anfangszustand

Endzustand

Verbindung

Beurteilung

Pfotenvolumen

Beurteilung

Pfotenvolumen

(= Beispiels-Nr.)

Total

Durch

Total

Durch

schnitt

schnitt

L/R

L/R

L/R

L/R

L/R

L/R

Leerversuch

11/8

2,2/3,6

43/72

13/19

2,6/3,8

55/80

Ibuprofen

9/19

1,8/3,8

37/75

11/19

2,2/3,8

52/79

(5)

9/18

1,8/3,6

39/73

9/16

1,8/3,2

45/66

Tägliche Dosierung: 40 mg/kg Lebendgewicht

R: rechter Pfoten

L: linker Pfoten

Tabelle 7

Vergleichende Untersuchung zwischen den erfindungsgemässen Verbindungen und Ibuprofen durch die Formalin-Filterpapierpellet-Methode*

Eingegebene

Tägliche

Granuloma-

Adrenal

Thymus

Verbindung

Dosierung

Nassgewicht

(mg)

(mg)

(= Bei-

(mg/kg

(mg)

spiels-Nr.)

Lebendgewicht)

Leerversuch

—

131 ± 18

41,0

553

Ibuprofen

8

unwirksam

39,2

631

40

unwirksam

34,3

471

(1)

10

114+15

37,2

588

50

114+19

43,4

502

(5)

8

68+4

44,6

545

40

89+4

43,8

522

* Tanaka, A., T. Miyake and T. Mineshita;

Acta Endore (Koebenhavn) Suppl. 51,767 (1960)

Tabelle 9 Toxizität

Eingegebene Via LD50 in mg/kg Lebendgewicht

Verbindung (95% C.L.)

Ibuprofen

Fenoprofen oral '

Verbindung (5) J

Indometacin Phenylbutazone oral Aspirin

Ibuprofen oral

1350 (1080-1638) <J 1400(1129-1736) 1120 (875-1434) 37,5 (27-53) ? 760 (655-882) $ 1600 (1185-2160)

1600 : af24H S 1025 : af 72 H

Die Untersuchung der akuten Toxizität wurde an männlichen dd-Mäusen von 18 bis 20 g Körpergewicht ausgeführt. Mindestens 6 Dosen jeder Verbindung wurden untersucht.

Tabelle 10

Antipyretische Aktivität auf mit Hefe behandelten Ratten

55

Die kennzeichnende LD 50 wurde nach der Methode von Litchfield & Wilcoxon anhand der Mortalität über 5 Tage berechnet.

Eingegebene Verbindung (= Beispiels-Nr.)

Dosis mg/kg Anzahl Änderung der Rektaltemperatur

Lebendgewicht Ratten 1 Stunde 3 Stunden

Leerversuch Verbindung (5)

In 5% G.A. 1,25 5

20 80 160

22 4 4 4 4 4

+0,29 ±0,05 +0,25 ±0,09 —0,15±0,13 —0,53±0,10 —0,55±0,13 —0,48±0,14

+ 0,20 ±0,09 +0,03 ±0,21 -0,30+0,17 -0,90 ±0,10 -0,83 ±0,09 —0,90±0,17

5 Stunden

+0,34 ±0,08 +0,I3±0,15 —0,25±0,16 — 0,70 ±0,27 —0,65±0,16 —1,03±0,19

10

Tabelle 10 (Fortsetzung)

Antipyretische Aktivität auf mit Hefe behandelten Ratten

Eingegebene

Dosis mg/kg

Anzahl

Änderung der Relctaltemperatur

Verbindung

Lebendgewicht

Ratten

1 Stunde

3 Stunden

5 Stunden

(= Beispiels-Nr.)

Fenoprofen (1)

1,25

4

+0,18+0,09

+0,03 + 0,22

+0,05+0,17

5

4

-0,33+0,14

-0,48+0,11

-0,65 + 0,19

20

4

-0,48+0,22

-0,85+0,28

-0,68 + 0,35

80

4

-0,80+0,17

-1,00+0,04

-1,15+0,11

160

4

-0,50+0,11

-0,90 + 0,14

-0,88+0,12

Ibuprofen

1,25

4

+0,03+0,05

+0,05+0,12

-0,18+0,12

5

4

-0,75+0,09

-0,80+0,21

-0,20+0,33

20

4

-0,65+0,18

-0,93+0,13

-0,95+0,15

80

4

-0,70+0,25

-1,03+0,19

-0,90+0,22

160

4

-0,70+0,08

-0,95+0,28

-1,03 + 0,29

Aspirin

80

4

-0,18+0,10

-0,25+0,18

-0,20+0,12

160

4

-0,48+0,23

-1,05+0,18

-0,95+0,18

320

4

-0,75+0,10

-1,68+0,28

-1,30+0,29

5% G.A.: 5% Gummi Arabicum

Tabelle 11

Analgesische Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindungen in Mäusen Beginn des Beugungssyndroms nach intraperitonealer Injizierung von 7% Essigsäure [Minuten]

Eingegebene

Dosis mg/kg

Verbindung

Kombiniert mit Codeinphosphat

Verbindung

Lebendgewicht allein

10

20

(= Beispiels-Nr.)

mg/kg LG

mg/kg LG

Leerversuch

5% G.A.

4,5 + 0,4 (72)

4,8+0,5(24)

5,7 + 0,6(24)

Verbindung (5)

10

5,2 + 1,2(8)

6,7±1,3(8)

6,9 + 0,7 (8)

20

6,6+1,6(8)

6,9+1,3 (8)

8,6+0,6(8)

40

5,8 + 0,4 (8)

7,1 ±1,2 (8)

13,7+1,2(8)

80

7,8 ±1,7 (8)

10,5 + 1,2 (8)

14,2+0,8(8)

Fenoprofen

10

3,9+0,3(8)

5,3 + 0,5 (8)

7,3 ±1,2 (8)

20

7,1 + 1,8 (8)

8,2+1,3(8)

7,8 ±1,2 (8)

40

5,2+1,4 (8)

10,3+1,5(8)

13,8+0,7(8)

80

8,1 ±1,7 (8)

11,8+1,1 (8)

13,8+0,8 (8)

Ibuprofen

10

5,5+1,4 (8)

4,4+0,3(8)

9,2 ± 1,4 (8)

20

5,6 + 1,4(8)

6,0+1,1 (8)

6,1+0,4(8)

40

4,5+0,4(8)

8,0+1,6 (8)

11,0+1,4 (8)

80

6,5 + 1,1 (8)

9,2 ±1,3 (8)

13,3+0,8(8)

Aspirin

10

5,2 ±1,4 (8)

5,4 ±0,4 (8)

9,6 + 1,8 (8)

160

5,9+0,8 (8)

6,2+0,6(8)

11,1 + 1,6 (8)

Zahlen in Klammern: Anzahl Mäuse