CH642940A5

CH642940A5 - Procedimento per la preparazione di esteri basici di acidi idrossicicloesancarbossilici sostituiti.

Info

Publication number: CH642940A5
Application number: CH1043979A
Authority: CH
Inventors: Giorgio Sagramora
Original assignee: Guidotti & C Spa Labor
Priority date: 1978-11-24
Filing date: 1979-11-23
Publication date: 1984-05-15
Also published as: GB2038813B; NO147522B; NL188799C; IT7830163A0; AT369355B; PT70461A; FI67076B; IL58711A0; MX6243E; AU5312979A; IT1100581B; FR2442225B1; AR221386A1; DK154830B; DE2947160A1; GB2038813A; IN151854B; GR73996B; JPS5594343A; DE2947160C2

Description

La presente invenzione riguarda la preparazione di esteri 15 basici di acidi idrossicicloesancarbossilici sostituiti aventi formula generale:

r oh

eoo - CH-CH-N

I

CH.

\

(1)

C2H5

in cui R è

oppure

35 Pertanto più specificamente la presente invenzione riguarda un metodo perfezionato per la preparazinoe di 2-(di-etilammino)-l-metiletil cis-l-idrossi-[bicicloesil]-2-carbossi-lato e di 2-(dietilammino -l-metiletil a's-2-idrossi-2-fenil-ci-cloesancarbossilato.

« Gli esteri in questione, noti per la loro attività antispastica, fanno parte di una famiglia di esteri basici descritti nel brevetto inglese n. 1 167 386 e nel brevetto tedesco n. 1618 624.

Secondo questa tecnica nota anteriore, per la prepara-45 zione di questi esteri è previsto un metodo generale qui di seguito brevemente riassunto:

— riassunto tra il sale potassico di un acido idrossicicloesancarbossilico sostituito ed un amminoalchil cloruro.

V0H

C00K-C1-CH-CH-N -9*

0 v

Sono anche previsti due metodi alternativi di importanza pratica limitata per le scarse rese del prodotto desiderato, e consistenti precisamente nella reazione tra il sale poso tassico di un acido idrossicicloesancarbossilico sostituito ed un alchilene dialogenuro e successiva reazione dell'estere alchilalogenato con un'ammina secondaria, oppure nella clorurazione in condizioni blande di un acido idrossicicloesancarbossilico sostituito e reazione del relativo acil-cloruro «5 con un aminoalcool.

Tra tutti questi metodi l'unico di effettivo interesse dal punto di vista industriale è quello precedentemente rias- - sunto. Una descrizione dettagliata di questo metodo, riferi-

3

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ta ad uno degli esteri è fornita nell'esempio IV del già citato brevetto inglese n. 1 167 386.

Applicando questo stesso metodo ai composti della presente invenzione è possibile ottenere un prodotto rispondente alle norme analitiche, purché il prodotto grezzo, di natura oleosa, sia sottoposto a due successive distillazioni anziché una sola, oppure ad un frazionamento per rettifica, operazioni queste che vanno certamente a scapito della resa.

Nel caso dei composti in questione (rappresentanti dalla formula (1) durante la reazione fra l'acido m-l-idrossi-[bi-cicloesil]—2-carbossilico oppure l'acido cw-2-idrossifenil-ci-cloesancarbossilico e l'l-dietilammino-2-cloropropano in presenza di un accettore di acido cloridrico (come per es. K2C03, NaOH, KOCH3, NaOCHs ecc.) si ha sempre la formazione di due prodotti, identificati per comodità con A e B, secondo lo schema seguente

,0H /C2H5

' ,COOH+Cl-CH-CH -N

I

CH

\

C2H5

accettore di

HCl

OH /C2H5

' COO-CH-CH -N I 2 N CH* C0H 3 2 5

CoHr / 2 5

. COO-CH -CH-N

' 2 i v

CH.

SH5

dove R è

oppure

Ciò è dovuto al fatto che, come è noto, l'1-dietilammi-no-2-cloropropano reagisce nella forma ciclica

CH3

CH„

CH,

\+^

ÎÎÎ

CH„

CH-CII,

CIL

Cl

(-)

dove la rottura del legame è possibile sia nella posizione (a) per dare appunto il prodotto A che nella posizione (b) « per dare appunto il prodotto B.

Variando il solvente e la temperatura di reazione si hanno proporzioni diverse di prodotto A e prodotto B, e la proporzione dell'isomero B, indesiderato, non può essere abbassata al di sotto del 28-30% quando R = C6Hn, e riso spettivamente al di sotto del 16-17% quando R = C6H5. L'influenza del solvente e della temperatura, sulla composizione del prodotto di reazione, è mostrata dai risultati seguenti, che si riferiscono alle reazioni effettuate con l'acido ds-i-idrossi(bicicloesil)-2-carbossilico: in toluolo anidro con 55 K2C03 come accettore di idrogeno si ha a 25°C

a 100°C

in dimetilformamide anidra con K2C03 come accettore

)

Prodotto

A

53,5%

Prodotto

B

46,5%

60 Prodotto

A

57,0%

Prodotto

B

43,0%

65 di idrogeno si ha Prodotto A 63,0%

Prodotto B 37,0%

a 25°C

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4

in isopropanolo con potassio mediato come accettore di idrogeno si ha

Prodotto

A

64,5%

Prodotto

B

35,5%

Prodotto

A

72,0%

Prodotto

B

28,0%

in isopropanolo con K2C03 come accettore di idrogeno si ha

Prodotto A 70,0%

a 80°C

Prodotto B 30,0%

La separazione del prodotto A dal prodotto B ottenuti dalla reazione sopradescritta può essere fatta per distillazione frazionata.

Naturalmente la resa del procedimento, riferita al prodotto A che è quello desiderato rimane sempre notevolmente ridotta rispetto al teorico. Scopo principale della presente invenzione è appunto quello di risolvere tale problema, la cui soluzione viene conseguita con un procedimento che si caratterizza per il fatto che la miscela risultante, formata da prodotto A e prodotto B viene sottoposta ad un riscaldamento a temperatura compresa tra 160°C e 240°C in un tempo di almeno 3 ore, e successivamente sottoposta a distillazione frazionata a temperatura non inferiore a quella del detto riscaldamento.

Si è infatti potuto constatare che con il procedimento della presente invenzione il prodotto finale ha un contenuto di composto B fortemente ridotto che, nelle condizioni ottimali, risulta non superiore ed in molti casi inferiore all'I % con R = C6Hn ed all'1,5% con R = C6H5.

I vantaggi del procedimento secondo la presente invenzione sono di per se stessi evidenti: invece di dover separare dalla miscela di reazione l'isomero indesiderato e per giunta con un metodo difficoltoso e che riduce le rese, la miscela di reazione viene sottoposta ad un ulteriore stadio di trattamento con il quale la resa del composto desiderato è pressoché quella teorica.

Nell'attuazione pratica del procedimento secondo la presente invenzione, la miscela di prodotti A e B, dopo le normali operazioni di isolamento, viene riscaldata ad una temperatura di 160-240°C, preferibilmente ad una temperatura non inferiore a 180°C, per un tempo di almeno 3 ore, il limite superiore essendo il tempo oltre il quale il composto A desiderato si decompone. Nella pratica si è trovato che temperatura di riscaldamento e durata dello stesso sono inversamente proporzionali, cosicché rese prossime al 100% del teorico si ottengono sia per riscaldamento a 180°C per sei ore e successiva distillazione frazionata alla stessa temperatura che per riscaldamento a 220-230°C per tre ore e successiva distillazione frazionata a 230-240°C.

Gli esempi che seguono aventi titolo unicamente illustrativo e non limitativo, descrivono nel dettaglio il procedimento della presente invenzione.

Esempio 1

A gr 200 di acido c/s-l-idrossi-[bicicloesil]-2-carbossi-lico sciolti in mi 1000 di alcool isopropilico si aggiungono gr 188 di potassio carbonato anidro. Si riscalda la miscela fino a riflusso (82°C) e mantenendo questa temperatura si aggiungono gr 164 di l-dietilammino-2-cloroprano clori-drato sciolti in mi 500 di alcool isopropilico. Terminata l'aggiunta si mantiene la miscela di reazione a riflusso per 7 ore.

Si raffredda e si filtrano i sali (KCl e KHCO3) e la soluzione isopropilico contenente 70% di prodotto A e 30% di prodotto B viene sottoposta a isomerizzazione termica nel modo seguente.

Si evapora il solvente, e il residuo (gr 300) viene disciolto in etere etilico; la soluzione eterea viene estratta a 0°C con acido cloridrico diluito; la fase acquosa separata viene nettamente alcalinizzata a 0°C con sodio idrato diluito quindi estratta ripetutamente con etere etilico. Gli estratti eterei vengono ripetutamente lavati con acqua fino a neutralità e il solvente evaporato. Il residuo (gr 275) che è costituito da 70% di prodotto A e 30% di prodotto B viene gradualmente riscaldato da 25 a 180°C in 6 ore, quindi distillato sotto vuoto (0,1-0,2 mm Hg) su bagno ad olio a 210°C. Si ottengono gr 267 di 2-(dietilammino)-l-metiletil--«ï-l-idrossi-[bicicloesil]-2-carbossilato con un contenuto in isomero B inferiore a 0,5%.

Esempio 2

L'esempio 1 viene ripetuto fino all'ottenimento del residuo di gr 275 contenente il 70% di prodotto A ed il 30% del prodotto B. La miscela viene guadualmente riscaldata da 25°C a 220-230°C in tre ore e quindi distillato sotto vuoto (0,1-0,2 mm Hg) su bagno d'olio a 230-240°C. Si ottengono 267 gr di prodotto A con un contenuto di prodotto B inferiore all'I%.

Esempio 3

A gr 200 di acido cis-2-idrossi-2-fenil-cicloesancarbossi-lico sciolti in mi 1000 di alcool isopropilico si aggiungono gr 188 di potassio carbonato anidro. Si riscalda la miscela fino a riflusso (82°C) e mantenendo questa temperatura si aggiungono gr 164 di l-dietilammino-2-cloropropano clori-drato sciolti in mi 500 di alcool isopropilico. Terminata l'aggiunta si mantiene la miscela di reazione a riflusso per 7 ore. Si raffredda e si filtrano i sali {KCl e KHCOg) e la soluzione isopropilica contenente 83,5% di prodotto A e 16,5% di prodotto B viene sottoposta a isomerizzazione termina nel modo seguente.

Si evapora il solvente e il residuo (296 gr) viene disciolto in etere etilico; la soluzione eterea viene estratta a 0°C con acido cloridrico diluito; la fase acquosa separata viene nettamente alcalinizzata a 0°C con sodio idrato diluito quindi estratta ripetutamente con etere etilico. Gli estratti eterei vengono ripetutamente lavati con acqua fino a neutralità e il solvente evaporato.

Il residuo (gr 288) che è costituito da 83,5% di prodotto A e 16,5% di prodotto B viene gradualmente riscaldato da 25° a 180°C in 6 ore quindi distillato sotto vuoto (0,1-0,2 mm Hg) su bagno a olio a circa 210°C. Si ottengono gr 260 di prodotto A con contenuto in prodotto B inferiore a 1,5%. Analogo risultato si ottiene riscaldando prima da 25°C a 200™C e poi distillando il prodotto sotto vuoto (0,2 mm HG) su bagno ad olio a circa 220-23ö°C.

5

io

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

V

Claims

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(1)

del tipo in cui un acido idrossicicloesancarbossilico sostituito viene portato a reagire con un ammino-isopropil cloruro con ottenimento di una miscela di isomeri costituiti dall'estere basico desiderato di formula le dal suo isomero avente formula:

R

C00-CH„-CH-N
2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto riscaldamento avviene dalla temperatura ambiente fino a 180°C in sei ore e la distillazione frazionata avviene a 210°C.

2 I \

OH.

C2H5

caratterizzato dal fatto che detta miscela di reazione, ima volta isolata, viene sottoposta ad isomerizzazione termica mediante riscaldamento per almeno tre ore ad una temperatura compresa tra l'60°C e 240°C, e la miscela così riscaldata viene sottoposta a distillazione frazionata sotto vuoto a temperatura non inferiore a quella del riscaldamento.

2

RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di esteri basici di acidi i'drossicicloesancarbossilici sostituiti aventi formula generale:

Rv y OH

.C00-CH

I

CH.

in cui R rappresenta

C H_ / 2 S

-ch2-n

°2B5

oppure
3. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto riscaldamento avviene dalla temperatura ambiente a 220-230°C in tre ore e la distillazione frazionata avviene a 240°C.

s
4. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto composto di formula 1 è 2-(dietil-ammino)-l-metiletil c/y-l-idrossi-[bicicloesil]-2-carbossilato.
5. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto composto di formula (1) è il 2-dietil-io ammino -1-metiletil ezs-2-idrossi-2-fenil-cicloesancarbossi-lato.