CH642953A5 - Derives acyles de ih-1,2,4-triazole, leur utilisation et procede de synthese desdits derives. - Google Patents

Description

L'invention présentée ici concerne de nouveaux dérivés acylés de lH-l,2,4-triazole qui possèdent une activité anticonceptionnelle, le

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procédé de leur synthèse et leur utilisation comme agents anticonceptionnels, chez les animaux à sang chaud. En particulier, cette invention concerne des dérivés acylés de lH-l,2,4-triazole de formule:

tels que définis à la revendication 1.

Dans cette description les termes «alkyles en CM» et «alkoxyles en ClJ}» désignent les radicaux alkyles et alkoxyles, linéaires ou ramifiés, contenant de 1 à 4 atomes de carbone. Les termes «groupe oléfinique en C2_4» et «groupe alcynyle en C2.4» représentent les résidus d'hydrocarbures contenant entre 2 et 4 atomes de carbone qui possèdent une liaison double ou triple respectivement.

Le terme «acylamino en C2_4» désigne le groupe formé des radicaux suivants: acétylamino, propionylamino, butyrylamino et isobutyrylamino. Le terme «halo» comprend essentiellement le chlore, le fluor et le brome.

Des groupes de composés de formule (I) préférentiels sont définis aux revendications 2, 3 et 4.

Un groupe de corps préféré particulièrement contient les corps de formule (I) dont R peut être situé sur l'un des deux atomes d'azote adjacents et il représente le groupe Rs-CO dans lequel R5 est choisi parmi les groupements alkyles en C1_4, phényle, amino, méthylamino, éthylamino, diméthylamino, diéthylamino, phénylamino, phénylamino dans lesquels le noyau phénylique est substitué par un groupement choisi parmi les groupes méthyle, éthyle, méthoxyle, éthoxyle, fluoro, chloro et nitro, et alkoxyle en C^, Rx représente un chlore, un fluor ou un méthoxyle ou éthoxyle; R2 représente un radical alkyle en CM; R3 peut être un hydrogène, un chlore, un fluor ou un groupe méthoxyle ou éthoxyle; et R4 est un atome d'hydrogène; ainsi que les sels de ceux-ci qui sont obtenus avec les acides acceptables du point de vue pharmaceutique. Les sels qui sont acceptables du point de vue physiologique comprennent ceux qui sont dérivés des acides minéraux comme l'acide chlorhydri-que, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, de même que ceux qui dérivent des acides organiques comme les acides lactique, maléique, succinique, fumarique, oxalique, glutarique, citrique, malique, tartri-que, p-toluènesulfonique, benzènesulfonique, méthanesulfonique, cyclohexanesulfonique et d'autres similaires. Ils sont préparés selon les méthodes habituelles.

Les corps de cette invention sont préparés par acylation d'un lH-l,2,4-triazole 3,5-disubstitué de formule suivante:

(II)

dans laquelle les symboles R, R'2, R3 et R4 sont définis à la revendication 11.

Selon l'invention, le procédé de préparation des composés de formule (I) dans lesquels R est soit le groupe Rs-CO, ou R6-S02 consiste à faire réagir une proportion molaire d'un triazole de formule (II) avec une quantité environ équimolaire d'un agent d'acy-lation de formule R5-CO-X ou R6-S02-X dans lesquels R5 et R6 sont définis comme ci-dessus et X est un atome d'halogène, de préférence du chlore, ou le radical 1-imidazolyle.

La réaction est effectuée en présence d'un agent de neutralisation comme une base organique azotée tertiaire, par exemple la tri-méthylamine, la triéthylamine, la pyridine, la picoline, la collidine et d'autres analogues, ceci à une température qui peut varier entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel. La réaction peut se dérouler en présence ou en l'absence d'un solvant organique. Si on utilise un solvant organique, celui-ci sera pris de préférence parmi les suivants: benzène, dioxanne, tétra-hydrofuranne, 1,2-dichloréthane et analogues. On a aussi observé que la base tertiaire peut servir de solvant.

L'utilisation d'une base organique azotée tertiaire est évitée si la condensation est effectuée en prenant le sel du triazole de formule (II) avec un métal alcalin comme substrat.

Dans ce but on traite une quantité molaire du produit de formule (II) choisi dans un solvant organique inerte anhydre, par exemple du benzène, du dioxanne et de préférence du tétrahydrofu-ranne, sous atmosphère inerte, par exemple sous azote ou argon, avec une quantité équimolaire d'un hydrure alcalin (en suspension dans une huile minérale), par exemple de l'hydrure de sodium ou de potassium ou alors un agent de métallation comme le butyl-lithium ou un réactif de Grignard. Le sel alcalin ainsi obtenu n'est en général pas isolé mais on le fait réagir avec une quantité équimolaire (calculée d'après le triazole de départ) d'un chlorure d'acyle choisi de formule R5-CO-X ou R6-S02-X dans lesquels R5, R6 et X sont définis comme ci-dessus. La réaction s'achève dans une période de temps qui varie entre environ 2 et environ 30 h, à une température qui est de préférence la température ambiante.

Un léger chauffage peut parfois être utilisé de façon à accélérer la réaction d'acylation.

Cette méthode est surtout adoptée lorsque l'on désire des corps de formule (I) dans lesquels R est le groupe Rs-CO dans lequel R5 représente un groupe phényle, phényle substitué comme cela a été défini ci-dessus, benzyle, cinnamyle, dialkyl-(CI_4)amino, alkoxyle en C|_4 ou benzyloxyle.

Une manière pratique de préparer les composés de formule I dans lesquels R est le radical Rs-CO dans lequel R5 représente un groupe alkyle en CM, oléfinique en C2_4, alcynyle en C2.4, phényle, phényle substitué comme défini ci-dessus, cinnamyle et haloalkyle en C]_4 comme par exemple les groupes chlorométhyle, dichloromé-thyle, et trifluorométhyle, consiste à faire réagir un triazole de formule (II) avec un anhydride de formule (Rs-C0)-0-Y dans lequel Rs représente un groupe alkyle en Cw, oléfinique en C2_4, alcynyle en C2_4, benzyle, phényle, phényle substitué comme ci-dessus, cinnamyle et haloalkyle en C[_4 et Y peut être le même groupe Rs-CO dans lequel R5 représente un groupe alkyle en Cj_4, alcényle en C2_4, alcynyle en C2_4, benzyle, phényle, phényle substitué comme ci-dessus, cinnamyle, haloalkyle en Cj.4 ou alkoxyle en C[.4.

Dans la méthode actuelle on met en présence une quantité molaire d'un triazole de formule (I) choisi avec 1 à 3 équivalents molaires d'un anhydride de formule Rs-C0-0-Y dans laquelle R5 représente un groupe alkyle en CM, alcényle en C2_4, alcynyle en C2_4, benzyle, phényle, phényle substitué comme ci-dessus, cinnamyle, et haloalkyle en CM et Y a le sens donné précédemment.

La présence d'un solvant n'est pas absolument nécessaire et elle dépend de la nature des deux partenaires de la réaction.

Lorsqu'on utilise un solvant, on le choisit généralement parmi les solvants inertes anhydres comme le benzène, le toluène, le chlorure de méthylène, le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou un mélange de ceux-ci. La réaction est effectuée de préférence à la température d'ébullition du mélange réactionnel bien que l'on ait trouvé qu'elle peut aussi bien être effectuée à température ambiante. En général, la réaction nécessite entre environ 2 et environ 25 h pour se réaliser.

Une méthode utile pour préparer les composés de formule (I) dans lesquels R est le groupe R5-CO où Rs est le groupe amino, alkylamino en CM, phénylamino, ou phénylamino dans lequel le noyau phényle peut être substitué comme cela a été décrit ci-dessus, consiste à faire réagir le triazole de formule (II) avec un isocyanate, un alkylisocyanate en C(_4 ou un phénylisocyanate dans lequel le

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noyau phényle peut aussi être substitué par un à trois groupes choisis indépendamment parmi les halogènes, les groupes alkyles en Cj.4, les alkoxyles en CU4, les groupements trifluorométhyle, cyano, nitro, amino, dialkyl-(Ci_4)amino, acylamino en C2_4 ou un groupe méthylènedioxyle.

Dans la pratique, on effectue la réaction en mettant en présence les participants en quantités équimolaires essentiellement, avec facultativement un solvant inerte tel que du benzène, du chlorure de méthylène, de l'acétate d'éthyle, de l'acétonitrile et d'autres analogues, ceci à une température qui est comprise entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel. La réaction se réalise ainsi pendant une période variant entre environ 3 et environ 20 h.

Une personne du métier reconnaîtra facilement que lorsqu'on utilise un triazole de formule (II) comme produit de départ, dans lequel R'2 est le groupe

-ch-or'8 I

R,

dans lequel R'8 est un atome d'hydrogène, le groupe résultant r,

I

-ch-oh peut aussi être impliqué dans la réaction d'acylation décrite ci-dessus. Donc on peut obtenir des corps de formule (I) dans lesquels R2 représente le groupe ch-or8 I

r,

dans lequel Rs est le groupe Rs-CO ou R6-S02 et R5 et R6 ont la même signification que ci-dessus. Si cela se produit, le groupe acyle introduit sur l'un des deux atomes d'azote adjacents du triazole est identique au groupe acyle qui a remplacé l'atome d'hydrogène sur le groupe ch-oh

I

r,

Si on le désire, les composés obtenus précédemment peuvent être soumis à une hydrolyse alcaline douce ce qui permet d'obtenir des corps de formule I dans lesquels R est un hydrogène, Rj, R3 et R4 sont définis comme ci-dessus, et R2 est le groupe ch-or8 I

r7

dans lequel R, a la même signification que précédemment, et R8 représente R5-CO ou R6-S02, R5 et R6 étant définis comme auparavant.

Dans la pratique, l'hydrolyse est effectuée en mettant en présence une quantité molaire du triazole choisi avec environ deux équivalents molaires d'une base douce comme par exemple une solution diluée de bicarbonate de sodium ou de potassium dans l'eau, en présence d'un solvant organique, par exemple du dioxanne, tétrahydro-furanne ou d'autres analogues, ceci à une température comprise entre environ la température ambiante et la température d'ébullition du mélange réactionnel. L'hydrolyse est effectuée dans une période variant entre environ 5 et environ 20 h.

Finalement, on a observé que les composés de formule (I) dans lesquels le groupe R est sur l'atome d'azote du triazole qui est adjacent au carbone qui porte le substituant:

et qui représente les groupes R5-CO, Rs étant amino, alkylamino en Cj.4, dialkyl-(C1.4)amino, phénylamino ou phénylamino dans lequel le phényle peut être substitué comme ci-dessus, peuvent subir un réarrangement dans lequel le radical R se déplace sur l'atome d'azote adjacent.

Dans la pratique, le réarrangement se produit soit en chauffant une quantité molaire d'un dérivé de triazole de formule (I) choisi dans lequel R est défini comme ci-dessus, ceci à une température comprise entre environ 80 et environ 120° C, ou alors en dissolvant le composé dans un solvant polaire comme par exemple un alcool aliphatique en C1 à C3 et en laissant reposer la solution à température ambiante pendant 3 à 8 h.

Les composés de formule (I) qui sont obtenus par les méthodes décrites ci-dessus sont récupérés par les procédés habituels. Ces procédés consistent à évaporer à sec le mélange réactionnel, à reprendre le résidu dans un solvant approprié dans lequel le produit final désiré précipite. Une purification supplémentaire sur colonne de Chromatographie ou par recristallisation dans un solvant approprié peut parfois être nécessaire.

D'après ce que l'on sait à partir de la littérature chimique (voir Kubota et Uda, Chem. Pharm. Bull., 23(5), 955, 1975), les 1,2,4-triazoles 3,5-disubstitués de formule (II) doivent être considérés comme un mélange de deux formes tautomères, c'est-à-dire ceux dans lesquels l'atome d'hydrogène est situé sur l'un ou l'autre des deux atomes d'azote adjacents.

Dans un but de numérotation, dans le triazole non substitué sur l'atome d'azote, le groupe phényle:

occupe par convention la position 5 alors que l'autre groupe:

occupe la position 3.

A la température ordinaire, ces formes sont en équilibre dynamique, c'est-à-dire qu'elles se transforment rapidement l'une en l'autre et suivant la nature des substituants aux positons 3 et 5, une des deux formes peut prédominer. Donc, une personne du métier verra clairement qu'en suivant la méthode d'acylation décrite ci-dessus, les composés de formule (I) dans lesquels R est autre qu'un atome d'hydrogène peuvent être obtenus sous forme de corps unique si un seul des deux atomes d'azote adjacents a été impliqué dans la réaction d'acylation, de même que sous la forme d'un mélange des deux isomères possibles si les deux atomes d'azote adjacents ont été impliqués dans la réaction d'acylation.

En numérotant ces triazoles N-substitués, l'atome d'azote qui porte le substituant R reçoit par convention le numéro 1 et l'atome d'azote adjacent le numéro 2. Donc, les atomes de carbone qui portent les substituants:

reçoivent respectivement les numéros 3 et 5, ceci dépendant de l'atome d'azote qui porte le substituant R.

L'obtention d'un seul corps ou d'un mélange des deux isomères possibles ne dépend pas seulement de la nature du substrat de formule (II) mais aussi du type d'agent d'acylation et des conditions de réaction; cependant on ne peut pas établir de règle générale.

Dans tous les cas, si on obtient un mélange des isomères qui possèdent la même activité anticonceptionnelle que le composé simple, on

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peut les séparer en des composés simples par les techniques physicochimiques connues.

Un exemple qui illustre la manière dont un mélange peut être séparé en ses constituants est représenté par la méthode de la cristallisation fractionnée qui est basée sur la différence de solubilité des 5 composants dans un solvant approprié, ceci à différentes températures. De tels solvants qui peuvent être utilisés avec avantage dans cette méthode sont choisis parmi l'hexane, l'acétate d'éthyîe, les éthers alkylés en CH, le chlorure de méthylène, le pétrole léger et les mélanges de ceux-ci. Un autre exemple est représenté par la chroma- 10 tographie sur colonne sur un support non acide tamponné, par exemple du gel de silice tamponné à pH 7. Un troisième exemple est représenté par la Chromatographie liquide à haute pression preparative qui est effectuée en utilisant des colonnes appropriées, par exemple qui contiennent du gel de silice estérifié avec de l'octylsilane 15 ou de l'octadécylsilane. D'autres procédés évidents pour séparer un mélange d'isomères en ses constituants individuels tombent dans la portée de cette invention.

La position du groupe acyle sur le noyau triazole a été étudiée 2Q par résonance magnétique nucléaire. On a observé que l'introduction du groupe acyle sur l'un des deux atomes d'azote adjacents du noyau triazolique est responsable de la variation du déplacement chimique (exprimé en unités 8) du ou des protons liés à l'atome de carbone du radical R2 qui est directement lié au noyau benzénique 2J par rapport au déplacement chimique du même ou des mêmes protons sur le même atome de carbone du composé non acylé correspondant.

En gardant à l'esprit la signification du groupe R2, on se référera ici à ce ou ces protons comme à des protons «tolyliques» et la varia- 30 tion du déplacement chimique sera désignée par le symbole AS.

En particulier, on a découvert que l'introduction du groupe acyle dans le noyau triazolique provoque dans certains cas un déplacement diamagnétique (déplacement vers des valeurs inférieures de 8, A8 négatif) du proton tolylique par rapport aux composés correspondants non acylés et dans certains cas un déplacement parama-gnétique (déplacement vers des valeurs supérieures de 8, AS positif).

Sur la base de ces observations et de considérations théoriques sur les effets stériques et électroniques du substituant acyle on a 40 assigné aux composés qui présentent une valeur négative de A8 une structure dans laquelle le groupe acyle est sur l'atome d'azote appartenant aux deux atomes d'azote adjacents qui est lié à l'atome de carbone qui porte le groupe:

ch3cox r

(IV)

ch.

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qui, en ce qui concerne seulement le noyau hétérocyclique, ne diffèrent des substances de cette invention que par la substitution de l'atome d'azote par un groupe CH.

Les composés de formule (III) et (IV) ont été préparés d'après des méthodes conventionnelles qui seront illustrées dans les exemples.

La comparaison des spectres RMN des composés (III) et (IV) confirme l'hypothèse précédente, c'est-à-dire que l'introduction du groupe acétyle à la position indiquée sur la formule (IV) entraîne une valeur négative de A8 pour les protons du groupe méthyle souligné, par rapport à l'imidazole non acétylé de formule (III).

En gardant en tête l'affirmation mentionnée ci-dessus, il en découle aussi que les corps de formule (I) dans lesquels R est un atome d'hydrogène, R!, R3 et R4 étant définis comme ci-dessus, et R2 est le groupe

CH-OR8

I

r7

dans lequel R7 est un atome d'hydrogène ou un méthyle, et Rs est le groupe R5-CO ou R6-SQ2, R5 et R6 sont définis comme ci-dessus, peuvent exister selon deux formes tautomères dans lesquelles l'atome d'hydrogène peut se situer sur l'un des deux atomes d'azote adjacents du noyau triazolique. On doit considérer ces deux formes comme faisant partie de cette invention. Dans ces derniers composés, dans un but de numérotation, on considère que le groupement phényle:

Ä

alors que les composés qui présentent une valeur positive de'AS ont reçu une structure dans laquelle le groupe acyle est situé sur l'autre atome d'azote des deux atomes adjacents.

Ces hypothèses ont été examinées et confirmées en observant le même effet chez deux composés voisins de structure similaire soit le 4-phényl-2-(2-méthylphênyl)-lH-imidazole de formule:

(III)

ch.

et le l-acétyl-4-phényl-2-(2-méthylphényl)-lH-imidazole de formule:

occupe la position 5 et l'autre groupe phényle la position 3. Comme on l'a mentionné ci-dessus, les composés de l'invention rapportée ici présentent une intéressante activité comme agents anticonceptionnels chez les animaux à sang chaud.

En particulier, ils démontrent une activité anticonceptionnelle postcoïtale et postimplantation qui est remarquable lorsqu'on les administre selon diverses voies à des animaux de laboratoire comme par exemple rats, hamsters, chiens, singes et babouins. D'autre part, l'activité anticonceptionnelle de ces nouveaux composés n'est pas accompagnée des effets biologiques habituels aux substances hormonales. L'utilisation des nouveaux dérivés acylés de 1 H-1,2,4-triazole comme agents anticonceptionnels chez les animaux à sang chaud se réfère à tous les aspects de l'application industrielle et à sa publicité, ceci comprenant le conditionnement des nouveaux composés en des compositions pharmaceutiques. Les compositions pharmaceutiques contenant ces composés actifs représentent en fait un autre objet de cette invention.

La régulation de la fertilité chez les animaux à sang chaud peut être réalisée par de nombreux moyens, par l'administration de substances hormonales par exemple. Ceux-ci peuvent mettre enjeu l'inhibition de l'ovulation, le transport de l'ovule, la fertilisation, l'implantation du zygote, la résorption du fœtus ou l'avortement. Seule l'inhibition de l'ovulation a permis de mettre au point une méthode qui est cliniquement utile. Les composés de formule (I) permettent de considérer une approche totalement nouvelle du problème dans laquelle un composé non hormonal peut être administré par voie pa-rentérale, orale ou intravaginale, une ou plusieurs fois si nécessaire,

après une «période absente» ou pour provoquer la fin d'une gestation plus avancée. Des expériences représentatives pour déterminer l'activité anticonceptionnelle ont été réalisées sur des hamsters dorés syriens femelles qui pesaient entre 100 et 130 g.

Ces animaux ont été accouplés et la présence de sperme dans le vagin a été considérée comme preuve de l'accouplement. Le jour où le sperme a été détecté est considéré comme le premier jour de gestation du fait que, dans nos laboratoires et ailleurs, 90 à 100% des animaux qui se sont accouplés, comme cela est déterminé par la présence de sperme dans le vagin, sont devenus portants. La grossesse a été confirmée ultérieurement au moment de l'autopsie par la présence de fœtus ou de sites d'implantation dans l'utérus.

Même si l'animal avorte le fœtus, les cicatrices de l'implantation restent comme preuve que l'animal était portant. Les corps de cette invention, qui présentent une grande solubilité dans les supports pharmaceutiques courants, ont été dilués dans de l'huile de sésame contenant 20% de benzoate de benzyle et ils ont été administrés par injection sous-cutanée suivant des doses de 10 mg/kg par jour pendant 5 jours après le quatrième jour de grossesse (jours 4-8). Les animaux ont été soumis à une autopsie le quatorzième jour de grossesse et on a examiné les utérus pour trouver des preuves de grossesse (sites d'implantation, résorption fœtale ou fœtus vivants), hémorragie, ainsi que des preuves de malformations de l'utérus, du placenta et du fœtus.

On considère un corps comme étant actif s'il y a une réduction des fœtus vivants chez au moins le 60% des animaux traités et que la présence de sites d'implantation prouve que l'animal était portant.

Les composés de cette invention se sont révélés actifs d'après les critères mentionnés ci-dessus, alors qu'un composé de structure voisine, le l-méthyl-3-(3-méthoxyphényl)-5-(2-méthylphényl)-lH-1,2,4-triazole de formule ch och.

(voir l'exemple 38 du brevet britannique N° 1351430) s'est montré

beaucoup moins actif.

On a ensuite étudié la relation dose-activité ainsi que les valeurs ED50 correspondantes de ces composés, soit 100% d'activité (absence de fœtus vivants) chez 50% des animaux. Le tableau suivant rapporte les valeurs EDS0 de quelques composés représentatifs de cette invention de même que celles des substances connues mentionnées ci-dessus.

Tableau 1

Corps de l'exemple

ED50 en mg/kg pour le hamster

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Tableau I (suite)

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l-Méthyl-3-(3-méthoxyphényl)-5-(2-

méthylphényl)-1 H-l ,2,4-triazole supérieur à 10

Le même critère et les mêmes conditions expérimentales que ci-dessus ont aussi été appliqués lorsque l'on a étudié l'activité de ces composés chez d'autres espèces animales telles que par exemple les rats, les chiens, les singes et les babouins. Dans des expériences représentatives, on a traité des femelles de rats Sprague-Dawley,

pesant de 200 à 300 g, par injection sous-cutanée d'une dose de 20 mg/kg du corps à tester, dissout dans de l'huile de sésame contenant 20% de benzoate de benzyle, ceci pendant les 5 jours suivants le jour 6 de la grossesse. Les rats ont été tués et on a fait l'autopsie le seizième jour et on a examiné l'utérus comme cela a été fait pour les hamsters. Dans cette expérience, les composés de cette invention ont aussi provoqué une réduction des fœtus vivants chez au moins le 60% des animaux traités. On a aussi obtenu des résultats favorables en administrant les composés de cette invention par voie orale ou vaginale. Les expériences visant à démontrer ces propriétés ont été effectuées sur des hamsters en suivant la même méthode que ci-dessus avec l'exception évidente que les corps ont été administrés par voie orale ou intravaginale au lieu de sous-cutanée.

La réduction de 60% environ des fœtus vivants a été observée pour une dose orale de 10 mg/kg. La valeur EDS0 orale se situe dans le domaine d'environ 1 à environ 5 mg/kg.

Finalement, les corps de cette invention présentent une toxicité très basse. En fait, leurs valeurs LD50, déterminées d'après la méthode de Lichtfield et Wilcoxon, Journ. Pharm. Expt. Ther., 96, 99,1949, ne sont jamais inférieures à 600 mg/kg lors de l'administration par injection intrapéritonéale chez les souris.

Le fait que les composés de cette invention possèdent une exceptionnelle activité anticonceptionnelle même s'ils sont administrés par voie orale et qu'ils sont d'autre part très solubles dans les véhicules pharmaceutiques représente de nouvelles propriétés importantes. Cette grande solubilité fait que les composés sont facilement absorbés et incorporés dans des doses injectables appropriées qui sont mieux tolérées et qui présentent moins d'inconvénients que les formes correspondantes où le produit actif est en suspension dans le support.

D'autre part, le fait que le corps soit actif par voie orale ou intra-vaginale permet le conditionnement des composés en d'autres préparations pharmaceutiques qui sont mieux tolérées. Par conséquent les composés de cette invention peuvent être administrés par différentes voies: oralement, par injection sous-cutanée, par injection intramusculaire ou intravaginalement. Pour l'administration par voie orale, les substances sont mises sous la forme de tablettes, poudres disper-sibles, capsules, granulés, sirops, élixirs et solutions.

Les compositions pour l'utilisation par voie orale peuvent contenir un ou plusieurs adjuvants tels que par exemple des agents édul-corants, des agents colorants, des agents de revêtement et de conservation, de façon à fournir une préparation agréable à prendre. Les tablettes peuvent contenir l'ingrédient actif mélangé à des excipients pharmaceutiques acceptables habituels comme les diluants inertes, tels que le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose

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et le talc, les agents de granulation et de désintégration comme par exemple l'amidon, l'acide alginique, et le sel de sodium de la car-boxyméthylcellulose, des agents liants comme l'amidon, la gélatine, la gomme arabique et la polyvinylpyrrolidone, et des lubrifiants comme le stérate de magnésium, l'acide stéarique et le talc.

Les sirops et élixirs sont formulés en suivant les connaissances du métier. En même temps que le corps actif ils peuvent contenir des agents de mise en suspension comme par exemple la méthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, le tragacanth et l'alginate de sodium, des agents mouillants comme la lécithine, les stéarates de polyoxyéthy-lène et le monooléate de sorbitan et de polyoxyéthylène, ainsi que les agents conservateurs, édulcorants et tampons habituels.

Une capsule ou tablette peut contenir l'ingrédient actif seul ou alors mélangé à un diluant solide inerte tel que du carbonate de calcium, du phosphate de calcium et du kaolin par exemple.

A côté de l'administration par voie orale on peut utiliser d'autres voies pour administrer les composés de cette invention comme par exemple les injections sous-cutanées ou intramusculaires. L'ingrédient actif est ainsi inclu dans des doses injectables. De telles compositions sont formulées dans les règles de l'art et elles peuvent contenir des agents dispersants ou mouillants appropriés de même que des agents de mise en suspension et tampons qui sont identiques ou similaires à ceux qui sont mentionnés ci-dessus.

Comme véhicule on peut utiliser de l'huile de sésame, de l'alcool benzylique, du benzoate de benzyle, de l'huile d'arachide ainsi que leurs mélanges. Une lotion vaginale peut aussi contenir l'ingrédient actif mélangé à des supports communs comme la gélatine, l'acide adipique, le bicarbonate de sodium, le lactose et d'autres analogues.

Les composés de cette invention peuvent aussi être administrés sous la forme de leurs sels d'addition acide qui sont non toxiques et acceptables du point de vue pharmaceutique. De tels sels présentent le même degré d'activité que les bases libres, à partir desquelles ils sont facilement préparés en faisant réagir la base avec un acide approprié et par conséquent ils sont inclus dans le domaine de cette invention.

Des exemples représentatifs de tels sels sont constitués par les sels d'acides minéraux comme les chlorhydrate, bromhydrate, sulfate et d'autres et par les sels des acides organiques comme par exemple les succinate, benzoate, acétate, p-toluènesulfonate, benzè-nesulfonate, maléate, tartrate, méthanesulfonate, cyclohexanesulfo-nate et d'autres semblables.

Le dosage des ingrédients actifs utilisés pour inhiber la gestation peut varier dans de larges limites qui dépendent du corps utilisé. Généralement on obtient de bons résultats lorsque les composés de formule (I) sont administrés en une dose unique, contenant entre 0,1 et 25 mg/kg, par injection intramusculaire ou selon plusieurs doses de 0,5 à 25 mg/kg (pendant de 5 à 10 jours) par voie orale ou intravagi-nale. Les doses utiles pour atteindre ce but contiennent habituellement entre environ 10 et 600 mg de l'ingrédient actif mélangé à un support ou à un diluant solide ou liquide qui est acceptable du point de vue pharmaceutique.

Les exemples suivants illustrent la manière de préparer les corps de cette invention et ils décrivent en détail certains d'entre eux sans que cela constitue une limitation à la portée de cette invention.

On a aussi reporté dans les exemples le AS de chaque composé dans lequel R est autre qu'un atome d'hydrogène. Comme on l'a précisé ci-dessus, ce paramètre est significatif en ce qui concerne la position du radical R sur les deux atomes d'azote adjacents du cycle triazolique.

Les rendements sont calculés d'après le triazole de départ; les valeurs de AS sont exprimées en ppm (parties par million).

Exemple 1 :

l-Acétyl-3-(3-mèthoxyphényl)-5-(2-méthylphényl)-lH-l,2,4-triazole

On chauffe pendant 2 h sur un bain d'eau chaude une solution de 0,8 g (0,003 mol) de 3-(3-méthoxyphényl)-5-(2-méthylphényl)-lH-1,2,4-triazole dans 3 ml (0,00317 mol) d'anhydride acétique. Après avoir évaporé l'excès d'anhydride par distillation sous vide, on reprend le résidu obtenu dans un mélange d'éther diisopropylique et de pétrole léger. Après un repos d'une nuit, on récupère par filtra-tion un précipité qui s'est formé. Rendement 0,72 g (78%) du composé du titre. P.F. 107-110° CAS = —0,26.

Exemples 2-7:

Les corps suivants ont été obtenus en suivant le même procédé que celui décrit dans l'exemple 1.

Exemple 2:

l-Propionyl-3-(3-méthoxyphényl)-5-(2-méthylphényl)-lH-l ,2,4-tria-zole

A partir de 3-(3-méthoxyphényl)-5-(2-méthylphényl)-lH-l,2,4-triazole et d'anhydride propionique. Rendement 40%. P.F. 84-86° C (à partir d'éther diéthylique/pétrole léger). AS = —0,26.

Exemple 3:

,!-(2,2-Diméthylpropionyl)-3- ( 3-méthoxyphényl)-5- (2-méthylphé-nyl)-lH-l,2,4-triazole

A partir de 3-(3-méthoxyphényl)-5-(2-méthylphényl)-lH-l,2,4-triazole et d'anhydride 2,2-diméthyl-propionique. Rendement 20%. Le corps est sous forme d'une huile non distillable. A5 = —0,29.

Exemple 4:

l-Acètyl-3-(4-fluorophènyl)-5-(2-méthylphènyl)-lH-l ,2,4-triazole

A partir de 3-(4-fluorophényl)-5-(2-méthylphényl)-lH-l,2,4-tria-zole et d'anhydride acétique. Rendement 81%. P.F. 118-120°C (à partir d'éther ter-butyl-méthylique). AS = —0,25.

Exemple 5:

l-Acêtyl-5-(4-chloro-2-méthylphényl)-3-(3-méthoxyphényl)-lH-1,2,4-triazole

A partir de 5-(4-chloro-2-méthylphényl)-3-(3-méthoxyphényl)-lH-l,2,4-triazole et d'anhydride acétique. Rendement 50%. P.F. 101-103°C (à partir d'éther diéthylique/pétrole léger). AS = —0,28.

Exemple 6:

1-A cétyl-5- ( 2-éthylphényl) -3- (3-méthoxyphényl)-lH-l ,2,4-triazole

A partir de 5-(2-éthylphényl)-3-(3-méthoxyphényl)-lH-l,2,4-tria-zole et d'anhydride acétique. Rendement 68%. P.F. 60-64°C (à partir de pétrole léger). AS = —0,31.

Exemple 7:

l-Acêtyl-5- (2-acétoxyméthylphényl) -3- (3-mêthoxyphényl)-lH-l ,2,4-triazole

A partir de 5-(2-hydroxyméthylphényl)-3-(3-méthoxyphényl)-lH-l,2,4-triazole et d'anhydride acétique. Rendement 60%. P.F. 108-110° C (obtenu à partir d'éther tertbutyl-méthylique). AST = -0,37.

Exemple 8:

l-Carbéthoxy-5-(2-éthylphényl)-3-(3-méthoxyphényl)-lH-l,2,4-tri-azole ^

A une solution de 5,58 g (0,02 mol) de 5-(2-éthylphényl)-3-(3-méthoxyphényl)-lH-l,2,4-triazole dans 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre on ajoute 0,66 g (0,02 mol) d'une suspension d'hydrure de sodium à 80% dans l'huile. A la fin de l'évolution d'hydrogène on ajoute une solution de 2 ml (0,02 mol) de chlorocarbonate d'éthyle dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre,, ceci goutte à goutte avec agitation et en maintenant la température entre 15 et 20° C.

On poursuit l'agitation pendant 2,5 h puis, après avoir ajouté 200 ml d'éther diéthylique anhydre, on filtre le mélange réactionnel sous vide et on amène le filtrat à pH 3 par de l'acide chlorhydrique.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9

642 953

La petite quantité du triazole de départ qui n'a pas réagi précipite lors de l'addition de l'acide chlorhydrique et on la filtre sous vide. On ajoute au filtrat du bicarbonate de sodium solide et on brasse 5 min le mélange résultant. Après élimination des sels minéraux par filtration, on concentre la solution jusqu'à un volume d'environ 30 ml et on la laisse reposer pendant la nuit à —10° C. On obtient ainsi 3,65 g du corps du titre de l'exemple. P.F. 80-82° C. AS = -0,30.

Exemples 9 à 12:

Les corps suivants ont été préparés selon le procédé de l'exemple précédent.

Exemple 9:

l-Carbométhoxy-5-( 2-éthylphényl) -3- ( 3-méthoxyphényl)-lH-l,2,4-triazole

Obtenu à partir de 5-(2-éthylphényl)-3-(3-méthoxyphényl)-lH-1,2,4-triazole et de chlorocarbonate de méthyle. Rendement 50%. P.F. 95-97° C (obtenu à partir de pétrole léger). AS = —0,28.

Exemple 10:

l-Carbéthoxy-3-(3-méthoxyphényl)-5-(2-méthylphényl)-lH-l,2,4-triazole

Obtenu à partir de 3-(3-méthoxyphényl)-5-(2-méthylphényl)-lH-1,2,4-triazole et de chlorocarbonate d'éthyle. Rendement 60%, P.F. 77-81°C (obtenu à partir de pétrole léger). AS = —0,23.

Exemple 11:

l-Benzoyl-3- ( 3-méthoxyphényl) -5- ( 2-mêthylphênylj-lH-l ,2,4-triazole

Obtenu à partir de 3-(3-méthoxyphényl)-5-(2-méthylphényl)-lH-1,2,4-triazole et de chlorure de benzoyle. Rendement 40%. P.F. 62-65°C (obtenu à partir d'éther diéthylique/pétrole léger). AS =

-0,18.

Exemple 12:

l-Dièthylcarbamyl-3- (3-méthoxyphényl)-5-( 4-méthoxy-2-méthylphé-nyl)-lH-l,2,4-triazole

Obtenu à partir de 3-(3-méthoxyphényl)-5-(4-méthoxy-2-méthyl-phényl)-lH-l,2,4-triazole et de chlorure de diéthylcarbamyle. Rendement 50%. P.F. 58-62°C (obtenu à partir d'éther diéthylique/pétrole léger). AS = —0,20.

Exemple 13:

3-f 3-Mêthoxyphênyl)-5-( 2-méthylphényl)-1-phénylcarbamyl-l H-1,2,4-triazole

On brasse pendant 7 h à température ambiante une solution composée de 0,53 g (0,002 mol) de 3-(3-méthoxyphényl)-5-(2-méthylphényl)-lH-l,2,4-triazole et de 0,22 ml (0,002 mol) d'isocyanate de phényle dans 5 ml d'acétonitrile puis on la laisse reposer une nuit. Le solvant est éliminé par évaporation de façon à obtenir un résidu qui est d'abord repris dans de l'hexane puis, après séparation par décantation des phases solide et liquide, on le recristallise dans l'acétonitrile. Rendement: 0,25 g du composé du titre. P.F. 123-125°C. AS = -0,18.

Exemples 14 à 20:

Les corps suivants ont été préparés selon le procédé de l'exemple 13.

Exemple 14:

l-Ethylcarbamyl-3-(3-méthoxyphènyl)-5-( 2-méthylphényl)-lH-l ,2,4-triazole

Obtenu à partir de 3-(3-méthoxyphényl)-5-(2-méthylphényl)-lH-1,2,4-triazole et d'isocyanate d'éthyle. Rendement 80%. P.F. 117-

119° C (obtenu à partir d'éther diéthylique/pétrole léger). AS = -0,22.

Exemple 15:

5-(2-Ethylphényl)-3-(3-méthoxyphényl)-l-méthylcarbamyl-lH-l,2,4-triazole

Obtenu à partir de 5-(2-éthylphényl)-3-(3-méthoxyphényl)-lH-1,2,4-triazole et d'isocyanate de méthyle. Rendement 60%. P.F. 107-108° C (obtenu dans l'éther diéthylique/pétrole léger). AS = —0,31.

Exemple 16:

5-(2-Ethylphényl)-3-(3-méthoxyphényl-l-phénylcarbamyl)-lH-l,2,4-triazole

Obtenu à partir de 5-(2-éthylphényl)-3-(3méthoxyphényl)-lH-1,2,4-triazole et d'isocyanate de phényle. Rendement 76%. P.F. 99-100° C (obtenu dans l'éther diéthylique). AS = —0,20.

Exemple 17:

5-( 2-Ethylphényl)-3-( 3-méthoxyphényl)-!-( 4-méthoxyphényl-carb-amyl)-lH-l,2,4-triazole

A partir de 5-(2-éthylphényl)-3-(3-méthoxyphényl)-lH-l,2,4-tria-zole et d'isocyanate de 4-méthoxyphényle. Rendement 57%. P.F. 114-115°C (obtenu dans l'éther diéthylique). AS = —0,20.

Exemple 18:

l-(2-Chlorophénylcarbamyl)-5-(2-éthylphényl)-3-(3-méthoxy-phênyl)-lH-l ,2,4-triazole

Obtenu à partir de 5-(2-éthylphényl)-3-(3-méthoxyphényl)-lH-1,2,4-triazole et d'isocyanate de 2-chlorophényle. Rendement 87%. P.F. 127-129°C (obtenu dans l'acétonitrile). AS = —0,20.

Exemple 19:

l-( 4-Chlorophénylcarbamyl)-5-( 2-éthylphényl) -3- ( 3-mëthoxyphê-nyl)-lH-l,2,4-triazole, obtenu à partir de 5-(2-éthylphényl)-3-(3-méthoxyphényl)-lH-l,2,4-triazole et d'isocyanate de 4-chlorophé-nyle. Rendement 90%. P.F. 133-135°C (obtenu dans l'acétoîiitrile). AS = -0,29.

Exemple 20:

5- ( 2-Ethylphényl) -3- ( 3-méthoxyphényl)-l-(4-nitrophénylcarbamyl)-1H-1,2,4-triazole

A partir de 5-(2-éthylphényl)-3-(3-méthoxyphényl)-lH-l,2,4-tria-zole et d'isocyanate de 4-nitrophényle. Rendement 40%. P.F. 141-142° C (obtenu dans l'acétonitrile). AS = —0,18.

Exemple 21:

5-( 2-Ethylphényl) -3- ( 3-méthoxyphényl)-!-(4-méthylphénylcarb-amyl)-lH-l,2,4-triazole et 3-(2-éthylphényl)-5-(3-méthoxyphényl)-l-(4-méthylphénylcarbamyl)-lH-l,2,4-triazole a) A une solution de 5 g (0,018 mol) de 5-(2-éthylphényl)-3-(3-méthoxyphényl)-lH-l,2,4-triazole dans 50 ml d'acétonitrile anhydre on ajoute 2,25 ml (0,018 mol) d'isocyanate de 4-méthylphényle. On maintient le mélange à l'obscurité pendant 18 h et on recueille par filtration le solide qui s'est formé puis on évapore à sec sous vide les liqueurs mères, à température ambiante. Le résidu obtenu est repris dans 20 ml d'éther diéthylique, on filtre le mélange et on rassemble les deux précipités obtenus. On obtient ainsi 5,9 g (80%) de 5-(2-éthylphényl)-3-(3-méthoxyphényl)-1 -(4-méthylphénylcarbamyl)-l H-1,2,4-triazole. P.F. 141-142°C (obtenu dans l'acétonitrile). AS = -0,24.

b) Dans les liqueurs mères qui subsistent après la deuxième filtration on sépare un produit solide qui est recueilli par filtration sous vide. On obtient 0,53 g (7%) de 3-(2-éthylphényl)-5-(3-méthoxyphény 1)-1 -(4-méthylphénylcarbamyl)-1 H-1,2,4-triazole. P.F. 95-96°C (obtenu dans l'éther diéthylique). AS = 0,30.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

642 953

10

Exemples 22 à 23:

La paire d'isomères suivante est obtenue par le même procédé que celui de l'exemple ci-dessus.

Exemple 22:

3- (3-Méthoxyphényl)-5-(2-méthylphényl)-!-( 4-méthylphénylcarb-amyl)-lH-l,2,4-triazole et 5-(3-méthoxyphényl)-3-(2-méthylphényl)-l-(4-méthylphénylcarbamyl)-lH-l ,2,4-triazole

Obtenus à partir de 3-(3-méthoxyphényl)-5-(2-méthylphényl)-lH-l,2,4-triazole et d'isocyanate de 4-méthylphényle.

a) Rendement en 3-(3-méthoxyphényl)-5-(2-méthylphényl)-l-(4-méthylphénylcarbamyl)-lH-l,2,4-triazole: 75%. P.F. 140-141°C (obtenu dans l'acétonitrile). AS = —0,16.

b) Rendement en 5-(3-méthoxyphényl)-3-(2-méthylphényl)-l-(4-méthylphénylcarbamyl)-lH-l,2,4-triazole: 8%. P.F. 92-94°C (obtenu dans l'éther diéthylique). AS = +0,28.

Exemple 23:

3-(4-Chlorophényl)-5-(2-méthylphényl)-l-(4-méthylphénylcarb-amyl)-lH-l,2,4-triazole et 5-(4-chlorophényl)-3-(2-méthylphényl)-1-(4-méthylphénylcarbamyl)-lH-l,2,4-triazole

Obtenus à partir de 3-(4-chlorophényl)-5-(2-méthylphényl)-lH-1,2,4-triazole et d'isocyanate de 4-méthylphényle.

a) Rendement en 3-(4-chlorophényl)-5-(2-méthylphényl)-l-(4-méthylphénylcarbamyl)-lH-l,2,4-triazole: 20%. P.F. 134-135°C (à partir d'acétonitrile) AS = —0,23.

b) Rendement en 5-(4-chlorophényl)-3-(2-méthylphényl)-l-(4-méthylphénylcarbamyl)-lH-l,2,4-triazole: 25%. P.F. 132-134°C (à partir d'acétonitrile). AS = +0,22.

Exemple 24:

5-(2-Acétoxyméthylphényl)-3-(3-méthoxyphényl)-lH-l,2,4-triazole

A une solution de 0,44 g (0,0012 mol) du corps de l'exemple 7 dans 10 ml de dioxanne, on ajoute 10 ml d'une solution à 4% de bicarbonate de sodium (0,0024 mol) à température ambiante. On brasse doucement pendant 3 h environ puis on laisse reposer le mélange, à nouveau à température ambiante, pendant 15 h. Après élimination du solvant par distillation sous vide on obtient un résidu qu'on extrait trois fois avec de l'éther diéthylique. Après séchage sur du sulfate de sodium et évaporation du solvant on obtient un résidu qui est recristallisé dans un mélange hexane/éther diéthylique. Rendement 0,254 g (65%). P.F. 83-87.

Exemple 25:

5-(2-Ethylphényl)-3-(3-méthoxyphényl)-l-(4-méthylphénylcarba-myl)-IH-l ,2,4-triazole

On trempe dans un bain d'huile à 100° C un ballon contenant 0,1 g (0,000248 mol) de 3-(2-éthy]phényl)-5-(3-méthoxyphényl)-l-(4-méthylphénylcarbamyl)-lH-l,2,4-triazole (AS = +0,30) maintenu sous argon. Le produit fond et redevient solide après environ 1 min. Après refroidissement on triture le produit obtenu avec une petite quantité d'éther diéthylique et on filtre sous vide pour recueillir le solide. Rendement 0,095 g (95%) du composé du titre ayant un AS = —0,24. P.F. 141-142°C (obtenu dans l'acétonitrile).

Exemple 26:

Préparation du 4-phényl-2-(2-méthylphényl)-lH-imidazole (corps de formule III)

A une solution de 6,1 g (0,0455 mol) de 2-méthylbenzamidine dissous dans 25 ml de chloroforme on ajoute 3,6 g (0,018 mol) d'a-bromoacétophénone et on chauffe à reflux pendant 4 h le mélange résultant. Après refroidissement on ajoute 50 ml de chloroforme et on lave tout d'abord le mélange réactionnel avec de l'ammoniaque dilué puis avec de l'eau et finalement on le sèche sur du sulfate de sodium. On élimine le sulfate de sodium par filtration et on passe le filtrat sur une colonne de Chromatographie contenant du gel de silice et en éluant avec des mélanges de CHCl3/CH3COOC2Hs contenant jusqu'à un maximum de 4% (en volumes) de CH3COOC2Hs. La fraction éluée avec le mélange CHC13/CH3COOC2Hs = 9/1 (v/v) est recueillie, on élimine le solvant par évaporation et on recristallise le résidu dans un mélange d'éther diéthylique/pétrole léger. Rendement 1,95 g (46,3%) du corps du titre. P.F. 145-146°C.

Spectre RMN (solvant CDC13 ; déplacement chimique en unités S) 2,42 (s, 3H, CH3 protons tolyliques; 7,1-7,7 (m, 10H, protons aromatiques +NH); 7,20 (s, 1H, CH =), s = singulet, m = multiplet.

Exemple 27;

Préparation du l-acétyl-4-phényl-2-(2-méthylphényl)-lH-imidazole (corps de formule IV).

On chauffe sur un bain d'huile à 95° C pendant 2 h 0,702 g (0,003 mol) du corps de l'exemple 26 et 3 ml d'anhydride acétique puis on élimine l'excès d'anhydride acétique par distillation sous vide. Le résidu obtenu est recristallisé dans un mélange tert-butylmé-thyl-éther/pêtrole léger. Rendement 0,69 g (83%) du corps du titre. P.F. 102-104°C.

Spectre RMN (solvant CDC13 ; déplacements chimiques en unités S) 2,15 (s, 3H, COCH3); 2,24 (s, 3H, CH3 protons tolyliques); 7,1-7,9 (m, 9H, protons aromatiques); 7,94 (s, 1H, CH =). L'introduction du groupe acétyle, comme cela est représenté dans la formule IV entraîne une valeur négative de AS pour les protons tolyliques.

Exemple 28:

On prépare une ampoule à injections avec les ingrédients suivants:

l-Acétyl-3-(3-méthoxyphényl)-5-(2-méthyl-phényl)-lH-l,2,4-triazole 30 mg

Benzoate de benzyle 220 mg

Huile de sésame pour faire 2 ml

Exemple 29:

On prépare une ampoule à injecter avec les ingrédients suivants: l-Acétyl-5-(2-éthylphényl)-3-(3-méthoxy-

phényl)-lH-l,2,4-triazole 30 mg

Alcool benzylique 100 mg

Huile d'arachide pour faire 2 ml

Exemple 30:

On prépare une ampoule à injecter à partir des ingrédients suivants:

3-(3-Méthoxyphênyl)-5-(2-méthylphényl)-

1 -phénylcarbamyl-1 H-1,2,4-triazole 20 mg

Alcool benzylique 80 mg

Huile de castor pour faire 2 ml

Exemple 31:

On prépare une pillule recouverte de sucre avec les produits suivants:

l-(2-Chlorophénylcarbamyl)-5-(2-éthylphényl)-

3-(3-méthoxyphényl)-lH-l,2,4-triazole 100 mg

Carboxyméthylcellulose de sodium 5 mg

Stéarate de magnésium 5 mg

Gélatine 10 mg

Amidon 10 mg

Saccharose 25 mg

Gomme arabique, lactose, dioxyde de titane, aluminium,

laque selon les procédés habituels.

Exemple 32:

On prépare une capsule à partir de: 3-(2-Ethylphényl)-5-(3-méthoxyphényl)-l-

(4-méthylphénylcarbamyl)-lH-l,2,4-triazole 60 mg

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11

642 953

Talc 5 mg

Lactose 5 mg

Sel de sodium de carboxyméthylcellulose 5 mg

Amidon pour faire 150 mg

Exemple 33:

On prépare une tablette à partir de: 5-(2-Acéthoxyméthylphényl)-3-(3-méthoxy-

phényl)-1 H-1,2,4-triazole 100 mg

Lévilite 100 mg

Amidon 80 mg

Stéarate de magnésium 10 mg

D'après les procédés décrits ci-dessus il est possible de préparer les corps de formule (I) dont la liste suit. Les expressions -3(5)- et -5(3)- avant chaque substituant correspondant à:

indiquent que des corps peuvent être préparés dans lesquels le groupe R, quand il représente les groupements R5-CO ou R6-S02, est situé sur l'un des deux atomes d'azote adjacents et, en conséquence, les deux radicaux phényles peuvent être soit en position 3-, soit en position 5-.

-lH-l,2,4-triazole l-Butyryl-3(5)-(3-méthoxyphényl)-5(3)-(2-méthylphényl) l-Acétyl-3(5)-(3-éthoxyphényl)-5(3)-(2-méthylphényl) 3(5)-(3-Ethoxyphényl)-5(3)-(2-méthylphényl)-l-propionyl l-Butyryl-5(3)-(2-éthylphényl)-3(5)-(3-méthoxyphényl) l-Acétyl-3(5)-(3-allyloxyphényl)-5(3)-(2-éthylphényl) 3(5)-(3-Allyloxyphényl)-5(3)-(2-éthylphényl)-l-propionyl l-AcétyI-5(3)-(2-éthylphényl)-3(5)-(3-fluorophényl) 5(3)-(2-Ethylphényl)-3(5)-(3-fluorophényl)-l-propionyl l-Acétyl-5(3)(2-éthylphényl)-3(5)-(3,4-méthylènedioxyphênyl) 5(3)-(2-Ethylphényl)-3(5)-(3,4-méthylènedioxyphenyl)-l-prop-ionyl l-Acétyl-5(3)-(2,4-diméthylphényl)-3(5)-(3-méthoxyphényl) 5(3)-(2,4-Diméthylphényl)-3(5)-(3-méthoxyphényl)-l-propionyl 5(3)-(4-Chloro-2-méthylphényl)-3(5)-(3-méthoxyphényl)-l-propionyl l-Acétyl-5(3)-(4-méthoxy-2-méthylphényl)-3(5)-(3-méthoxyphê-

nyl)

5(3)-(4-Méthoxy-2-méthylphényl)-3(5)-(3-méthoxyphényl)-l-propionyl l-Acétyl-3(5)-(3-éthoxyphényl)-5(3)-(2-éthylphényl) 3(5)-(3-Ethoxyphényl)-5(3)-(2-éthylphényl)-1 -propionyl l-Acétyl-5(3)-(2-éthylphényl)-3(5)-(3,4-diméthoxyphényl) 5(3)-(2-Ethylphényl)-3(5)-(3,4-dimêthoxyphényl)-l-propionyl l-Acétyl-5(3)-(2-formylphényl)-3(5)-(3-méthoxyphênyl) 5(3)-(2-Formylphényl)-3(5)-(3-méthoxyphényl)-l-propionyl l-Benzoyl-3(5)-(3-éthoxyphényl)-5(3)-(2-méthylphényl) l-Benzoyl-5(3)-(2-êthylphényl)-3(5)-(3-méthoxyphényl) l-Benzoyl-5(3)-(2-êthylphényl)-3(5)-(3-fluorophényl) l-Benzoyl-5(3)-(2-éthylphényl)-3(5)-(3,4-méthylènedioxylényl) l-Benzoyl-5(3)-(2,4-diméthylphényl)-3(5)-(3-méthoxyphényl) l-Benzoyl-5(3)-(4-chloro-2-méthylphênyl)-3(5)-(3-méthoxy-phényl)

l-Benzoyl-5(3)-(4-méthoxy-2-méthylphényl)-3(5)-(3-méthoxy-phényl)

l-Benzoyl-3(5)-(3-éthoxyphényl)-5(3)-(2-éthylphényl) l-Benzoyl-5(3)-(2-éthylphényl)-3(5)-(3,4-diméthoxyphényl) l-Benzoyl-5(3)-(2-formylphényl)-3(5)-(3-méthoxyphényl) l-(4-Chlorobenzoyl)-3(5)-(3-méthoxyphényl)-5(3)-(2-méthyl-phényl)

l-(4-Fluorobenzoyl)-3(5)-(3-méthoxyphényl)-5(3)-(2-méthylphé-

nyl)

l-(4-ChIorobenzoyl)-5(3)-(2-éthyIphényl)-3(5)-(3-méthoxyphé-

nyl)

5(3)-(2-Ethylphényl)-l-(4-fluorobenzoyl)-3(5)-(3-méthoxyphé-noyl)

l-(3-Ethylbenzoyl)-3(5)-(3-méthoxyphényl-5(3)-(2-méthylphényl) l-(3-Méthoxybenzoyl)-3(5)-(3-méthoxyphenyl)-5(3)-(2-méthyl-phényl)

5(3)-(2-Ethylphényl)-l-(3-méthoxybenzoyl)-3(5)-(3-méthoxyphé-

nyl)

l-(3-Ethoxybenzoyl)-3(5)-(3-méthoxyphényl)-5(3)-(2-méthylphé-

nyl)

l-(3-Ethoxybenzoyl)-5(3)-(2-éthylphényl)-3(5)-(3-méthoxyphé-nyl)

3(5)-(3-Méthoxyphényl)-5(3)-(2-Méthylphényl)-l-(4-trifluoro-méthylbenzoyl)

5(3)-(2-Ethylphényl)-3(5)-(3-méthoxyphényl)-l-(4-trifluoro-méthylbenzoyl)

3(5)-(3-Méthoxyphényl)-l-(3,4-méthylènedioxybenzoyl)-5(3)-(2-méthylphényl)

l-(4-Diméthylaminobenzoyl)-3(5)-(3-méthoxyphényl)-5(3)-(2-méthylphényl)

l-(3-Diméthylaminobenzoyl)-5(3)-(2-éthylphényl)-3(5)-(3-méthoxyphényl)

l-Carbométhoxy-5(3)-(2-éthylphényl)-3(5)-(3-fluorophényl) l-Carbéthoxy-5(3)-(2-éthylphényl)-3(5)-(3,4-méthylènedioxyphé-nyl)

l-Carbopropoxy-5(3)-(2,4-diméthylphênyl)-3(5)-(3-mêthoxyphé-nyl)

l-Carbéthoxy-5(3)-(4-chloro-2-méthylphényl)-3(5)-(3-mêthoxy-phényl)

l-Carbéthoxy-5(3)-(4-méthoxy-2-méthylphényl)-3(5)-(3-méthoxyphényl)

l-Carbêthoxy-3(5)-(3)éthoxyphényl)-5(3)-(2-éthylphényl) I-Carbéthoxy-5(3)-(2-éthylphényl)-3(5)-(3,4-diméthoxyphényi) l-Carbéthoxy-5(3)-(2-formylphényl)-3(5)-(3-méthoxyphényl) 3(5)-(3-Méthoxyphényl)-5(3)-(2-méthylphényl)-l-phénacétyl l-Carbamyl-3(5)-(3-méthoxyphényl)-5(3)-(2-méthylphényl) l-Méthylcarbamyl-3(5)-(3-éthoxyphényl)-5(3)-(2-méthylphényl) l-Ethylcarbamyl-5(3)-(2-éthylphényl)-3(5)-(3-méthoxyphényl) l-(i-Propylcarbamyl)-5(3)-(2-éthylphényl)-3(5)-(3-fluorophényl) l-Ethylcarbamyl-5(3)-(2-éthylphényl)-3(5)-(3,4-méthylènedioxy-phényl)

l-EthylcarbamyI-5(3)-(4-chIoro-2-méthylphényl)-3(5)-(3-méthoxyphényl)

l-Butylcarbamyl-5(3)-(4-méthoxy-2-méthylphényl)-3(5)-(3-méthoxyphényl)

l-Ethylcarbamyl-5(3)-(2-éthylphényl)-3(5)-(3,4-diméthoxyphé-

nyl)

l-Diéthylcarbamyl-3(5)-(3-méthoxyphényl)-5(3)-(2-méthylphé-nyl)

l-Diéthylcarbamyl-3(5)-(3-éthoxyphényl)-5(3)-(2-méthylphényl) l-Diéthylcarbamyl-5(3)-(2-éthylphényl)-3(5)-(3-méthoxyphényl) 3(5)-(3-Ethoxyphényl)-5(3)-(2-méthylphényl)-l-phénylcarbamyl 5(3)-(2-Ethylphényl)-3(5)-(3-fluorophényl)-l-phénylcarbamyl 5(3)-(2-Ethylphényl)-3(5)-(3,4-méthylènedioxyphényl)-l-phényl-carbamyl

5(3)-(2,4-Diméthylphényl)-3(5)-(3-méthoxyphényl)-l-phényl-carbamyl

5(3)-(4-Chloro-2-méthylphényl)-3(5)-(3-méthoxyphényl)-l-phénylcarbamyl

5(3)-(4-Méthoxy-2-méthylphényl)-3(5)-(3-méthoxyphényl)-l-phénylcarbamyl

3(5)-(3-Ethoxyphényl)-5(3)-(2-éthylphényl)-l-phénylcarbamyl 5(3)-(2-Ethylphényl)-3(5)-(3,4-diméthoxyphényl)-l-phénylcarb-amyl

5(3)-(2-Formylphényl)-3(5)-(3-méthoxyphényl)-l-phénylcarb-amyl

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

642 953

l-(4-Chloro-phénylcarbamyl)-3(5)-(3-méthoxyphényl)-5(3)(2-méthylphényl)

l-(4-Fluoro-phénylcarbamyl)-3(5)-(3-méthoxyphényl)-5(3)-(2-méthylphényl)

l-(3-Chloro-phénylcarbamyl)-5(3)-(2-éthylphényl)-3(5)-(3-méthoxyphényl)

5(3)-(2-Ethylphényl)-l-(4-fluoro-phénylcarbamyl)-3(5)-(3-méthoxyphényl)

l-(3-Méthyl-phénylcarbamyl)-3(5)-(3-méthoxyphényl)-5(3)-(2-méthylphényl)

3(5)-(3-Méthoxyphényl)-l-(3-méthoxy-phénylcarbamyl)-5(3)-(2-méthylphényl)

l-(4-Méthoxy-phénylcarbamyl)-3(5)-(3-méthoxyphényl)-5(3)-(2-méthylphênyl)

5(3)-(2-Ethylphényl)-3(5)-(3-méthoxyphényl)-l-(2-méthoxyphén-ylcarbamyl)

5(3)-(2-Ethylphényl)-3(5)-(3méthoxyphényl)-l-(3-méthoxyphén-ylcarbamyl l-(4-Diméthylamino-phénylcarbamoyl)-3(5)-(3-méthoxyphényl)-5(3)-(2-méthylphényl)

l-(4-Diméthylamino-phénylcarbamyl)-5(3)-(2-éthylphényl)-3(5)-(2-méthoxyphényl)

3(5)-(3-MéthoxyphényI)-5(3)-(2-méthylphényl)-l(3,4-méthyl-ènedioxy-phènylcarbamyl)

3(5)-(3-Méthoxyphényl)-5(3)-(2-méthylphényl)-l-(3-trifluoromé-thylphénylcarbamyl)

5(3)-(2-Ethylphényl)-3(5)-(3-méthoxyphényl)-l-(2-trifluoromé-thylphénylcarbamyl)

3(5)-(3-Méthoxyphényl)-5(3)-(2-méthylphényl)-l-mêthy]sulfonyl 5(3)-(2-Ethylphényl)-l-éthylsulfonyl-3(5)-(3-méthoxyphényl) l-Benzènesulfonyl-3(5)-(3-méthoxyphényl)-5(3)-(2-méthyl-phényl)

l-Benzènesulfonyl-5(3)-(2-éthylphényl)-3(5)-(3-méthoxyphényl) 3(5)-(3-Méthoxyphényl)-5(3)-(2-méthylphényl)-l-toluènesulfonyl 5(3)-(2-Ethylphényl)-3(5)-(3-méthoxyphényl)-l-toluènesulfonyl 5(3)-(2-Ethylphényl)-3(5)-(3-méthoxyphényl)-l-phénacylsulfonyl 3(5)-(3-Méthoxyphényl)-l-propionyl-5(3)-(2-propionyloxyméth-ylphényl)

l-Benzoyl-5(3)-(2-benzoyloxyméthylphênyl)-3(5)-(3-méthoxy-phényl)

l-Carbamyl-5(3)-(2-carbamyloxyméthylphenyl)-3(5)-(3-méthoxy-phényl)

l-Ethylcarbamyl-5(3)-(2-éthylcarbamyloxyméthyl-phényl)-3(5)-(3-méthoxyphényl)

l-Diéthylcarbamyl-5(3)-(2-diéthylcarbamyloxyméthylphé-nyl)-3(5)-(3-méthoxyphényl)

3(5)-(3-Méthoxyphényl)-l-phénylcarbamyl-5(3)(2-phénylcarb-amyloxyméthylphényl)

5-(2-Benzoyloxyméthylphényl)-3-(3-méthoxyphényl)

3-(3-Méthoxyphényl)-5-(2-propionyloxyméthylphényl)

5-(2-Carbamyloxyméthylphényl)-3-(3-méthoxyphényl)

5-(2-Ethylcarbamyloxyméthyl-phênyl)-3-(3-méthoxyphényl)

5-(2-Diéthylcarbamyloxyméthyl-phényl)-3-(3-méthoxyphényl)

3-(3-Méthoxyphényl)-5-(2-phénylcarbamyloxyméthyl-phényl)

l-Trifluoroacétyl-3-(3-méthoxyphényl)-5-(2-méthylphényl) l-Trifluoroacétyl-3-(3-méthoxyphényl)-5-(2-éthylphényl) l-(2-Buténoyl)-3-(méthoxyphényl)-5-(2-méthylpliényl) l-(2-Acryioyl)-3-(3-méthoxyphényl)-5-(2-éthylphényl) l-Dichloroacétyl-3-(3-méthoxyphényl)-5-(2-éthylphényl) l-Chloroacétyl-3-(3-méthoxyphényl)-5-(2-méthylphényl) l-Trifluoroacétyl-3-(3-méthoxyphényl)-5[2-(trifluoroacétoxy)mé-thylphényl]

l-Cinnamyl-3-(3-méthoxyphényl)-5-(2-éthylphényl) l-(2-Propiolyl)-3-(3-méthoxyphényl)-5-(2-éthylphényl) l-Cinnamyl-3-(3-méthoxyphényl)-5-(2-méthylphényl) 1-Benzyloxycarbonyl -3-(3-méthoxyphényl)-5-(2-éthylphényl) 1-Benzyloxycarbonyl -3-(3-méthoxyphényl)-5-(2-méthylphényl) 5-[2-(Benzyloxycarbonyloxy)méthylphényl]-l-benzyloxycarbon-yl-3-(3-méthoxyphényl)

l-Cinnamyl-3-(3-méthoxyphényl)-5-[2-(cinnamyloxy)méthylphé-

nyl]

3-(3-Méthoxyphényl)-5-[2-(trifluoroacétoxy)méthylphényl]

3-(3-Méthoxyphényl)-5-[2-(benzyloxycarbonyloxy)méthylphényl]

3-(3-Méthoxyphényl)-5-[2-(cinnamoyloxy)méthylphényl]

Préparation des 1H-1,2,4-triazoles 3,5-disubstitués de départ

A) 3-(3-méthoxyphényl)-5-(2-méthylphényl)-1 H-1,2,4-triazole On chauffe sur un bain d'huile dont la température est maintenue à 125°C, pendant environ 20 h et avec agitation, un mélange de 3,0 g (0,02 mol) de l'hydrazide de l'acide 2-méthyl-benzoïque et 4,83 g (0,027 mol) d'ester éthylique de l'acide 3-méthoxybenzimidi-que.

Après refroidissement, la masse réactionnelle est reprise avec 100 ml d'éther diéthylique et la solution éthérée obtenue est d'abord extraite avec 50 ml d'une solution aqueuse à 5% d'hydroxyde de sodium puis deux fois avec 30 ml d'eau. Les extraits aqueux et alcalin sont réunis, traités avec du charbon actif pour éliminer les impuretés et on filtre sur de la celite. On amène le filtrat à pH 7 par addition, sous agitation, d'acide chlorhydrique à 10% dans l'eau, ce qui fait qu'une substance huileuse se sépare et on l'extrait dans de l'éther diéthylique. Après séchage sur du sulfate de sodium, on élimine l'éther par évaporation sous vide et le résidu est recristallisé dans un mélange éther diisopropylique/hexane. Rendement 3,15 g. P.F. 100-102° C.

Les lH-l,2,4-triazoles 3,5-disubstitués suivants sont préparés selon le même procédé que celui de l'exemple ci-dessus.

B) 3-(4-Fluorophényl)-5-(2-méthylphényl)-lH-l,2,4-triazole P.F. 119-121°C (à partir d'hexane/éther diisopropylique).

C) 3-(4-Chlorophényl)-5-(2-méthylphényl)-lH-l,2,4-triazole P.F. 150-151°C (à partir d'éther diisopropylique).

D) 5-(2-Ethylphényl)-3(3-méthoxyphényl)-1H-1,2,4-triazole P.F. 175-177°C (à partir d'éthanol/éther diéthylique).

E) 5-(4-Méthoxy-2-méthylphényl)-3-(3-méthoxyphényl)-lH-l,2,4-triazole

P.F. 121-122°C (à partir d'éthanol/éther diéthylique).

F) 5-(4-Chloro-2-méthylphényl)-3-(3-méthoxyphényl)-lH-l,2,4-triazole

P.F. 137-138°C (à partir d'éthanol/éther diéthylique).

12

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

R

Claims (16)

642 953 REVENDICATIONS

1. Composé de formule:

R

2

2. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R est situé sur l'un des deux atomes d'azote adjacents et qu'il représente un atome d'hydrogène ou le groupe R5-CO dans lequel R5 est choisi parmi les groupes alkyles en C14, phényle, phényles substitués par un radical choisi parmi les halogènes, les groupes alkyles en Cj^, alkoxyles en Ci_4 et les groupes nitro, amino, alkylamino en C).4, di-alkylamino en C]_4, phénylamino, phénylamino dans lequel le noyau phényle peut être substitué par un atome d'halogène, un groupe alkyle en CM, un groupe alkoxyle en Cw et nitro, et alk-oxyle en CM; Rj est choisi parmi les groupes alkoxyles en CM, allyloxyles, propargyloxyle et les atomes d'halogène;

R2 représente un radical alkyle en CM ou le groupe

CH-OR8

I

R,

dans lequel R7 est un atome d'hydrogène et R8 est le groupe R5-CO dans lequel R5 est défini comme ci-dessus;

R3 et R4 sont choisis indépendamment parmi les atomes d'hydrogène et d'halogènes ou parmi les groupes alkoxyles en C1_4; avec la restriction que si R est un atome d'hydrogène, R2 doit obligatoirement être le groupe

CH-ORs I

r7

dans lequel R7 doit être un atome d'hydrogène et Rs doit être le groupe R5-CO dans lequel Rs est défini comme ci-dessus, ainsi que les sels de celui-ci obtenus avec les acides acceptables du point de vue pharmaceutique.

3

642 953

3. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R peut être situé sur l'un des deux atomes d'azote adjacents et qu'il représente un atome d'hydrogène ou le groupe R5CO dans lequel R5 est choisi parmi les groupes alkyles en Ct_4, phényle, amino, alkylamino en Cj_4, dialkyl-(CM)amino, phénylamino, phénylamino dans lequel le noyau phényle est substitué par un groupe choisi parmi les halogènes, les groupements alkyles en C]_4, alkoxyles en CM et nitro; Rj représente un atome d'halogène ou un groupe alkoxyle en CM; R2 est un radical alkyle ou alors le groupe

CH-OR8

I

R7

dans lequel R7 est un atome d'hydrogène et Rs représente le groupe R5-CO dans lequel Rs est défini comme ci-dessus; R3 et R4 sont choisis indépendamment parmi les atomes d'hydrogène et d'halogènes, les groupes alkoxyles en CM; avec la restriction que, lorsque R est un atome d'hydrogène, R2 doit être le groupe

CH-OR8 I

r7

dans lequel R7 est un atome d'hydrogène et Rs représente R5-CO dans lequel Rs est défini comme ci-dessus, ainsi que les sels de celui-ci qui sont obtenus avec les acides acceptables du point de vue pharmaceutique.

3

R

dans laquelle R est situé sur l'un des deux atomes d'azote adjacents et représente un atome d'hydrogène, un groupe R5-CO dans lequel Rs est choisi parmi les groupes alkyles en C^, les groupes alcényles en C2_4, les groupes alcynyles en C2-4> phényle, phényle substitué par un à trois groupes choisis indépendamment parmi les halogènes, les groupes alkyles en Cw, les groupes alkoxyles en CM, le trifluoro-méthyle, les groupes cyano, nitro, amine, dialkyl-(C1^)amino, acyl-(C2j})amino et méthylènedioxy, cinnamyle, benzyle, amine, alkyl-(CM)amino, dialkyl-(C1^)amino, phénylamino, phénylamino dans lequel le phényle peut être substitué par un à trois groupes choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alkyles en C|_4, alkoxyles en CM, trifluorométhyle, cyano, nitro, amino, di-alkyl-(C1_4)amino, acyl-(C2_4)amino et méthylènedioxy, alkoxyles en C1.4 et benzyl-oxyle, haloalkyles en CM;

un groupe R6S02 dans lequel R6 représente un groupe alkyle en C]_4, un phényle ou un groupe phényle substitué par un radical choisi parmi les groupes alkyles en C^, alkoxyles en C1-4 ou phén-acétyle;

Ri est choisi parmi les groupes alkyles en CH, alkoxyles en C^, allyloxyles, propargyloxyles, trifluorométhyle, phényle, diméthyl-amino, ou est un atome d'hydrogène ou d'halogène;

R2 représente un radical alkyle en C^ ou le groupe

CH-OR8

I

R?

dans lequel R7 est un atome d'hydrogène ou un méthyle et Ra est un radical alkyle en C^, le groupe R5-CO ou le groupe R6-S02 dans lesquels R5 et R6 sont définis comme ci-dessus, ou alors R7 et Ra pris ensemble représentent une deuxième liaison entre les atomes de carbone et d'oxygène;

R3 et R4 sont choisis indépendamment parmi les groupes alkyles en Ci_4 et alkoxyles en CH ou ils représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène;

R! et R4 pris ensemble représentent un groupe méthylène-dioxyle; avec la restriction que si R représente un atome d'hydrogène, R2 doit obligatoirement être le groupe

CH-OR8

I

R,

dans lequel Rs doit être le groupe R5-CO ou le groupe R6-S02 dans lesquels Rs et R6 sont définis comme ci-dessus;

ainsi que les sels d'addition acide de celui-ci qui sont acceptables du point de vue pharmaceutique.

4. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R est situé sur l'un des deux atomes d'azote adjacents et qu'il représente le groupe Rs-CO dans lequel R5 est choisi parmi les groupes alkyles en ClJf, phényle, amino, méthylamino, éthylamino, diméth-ylamino, diéthylamino, phénylamino, phénylamino dans lequel le noyau phényle est substitué par un groupe choisi parmi les méthyle, éthyle, méthoxyle, éthoxyle, fluoro, chloro et nitro, et les alkoxyles en C]^; R! représente un atome de chlore, de fluor ou un groupe méthoxyle ou éthoxyle; R2 représente un radical d'alkyle en CM; R3 est un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, un méthoxyle ou un éthoxyle; et R4 est un atome d'hydrogène; ainsi que les sels de celui-ci qui sont obtenus avec les acides acceptables du point de vue pharmaceutique.

5

5. l-Acétyl-3-(3-méthoxyphényl)-5-(2-méthylphényl)-lH-l,2,4-triazole à titre de composé selon la revendication 1.

6. 1 -Acétyl-5-(2-éthylphényl)-3-(3-méthoxyphényl)-1 H-1,2,4-triazole à titre de composé selon la revendication 1.

7. 3-(3-Méthoxyphényl)-5-(2-méthylphényl)-l-phénylcarbamyl-lH-l,2,4-triazole à titre de composé selon la revendication 1.

8. l-(2-Chlorophénylcarbamyl)-5-(2-éthylphényl)-3-(3-méthoxy-phényl)-lH-l,2,4-triazole à titre de composé selon la revendication 1.

9. 3-(2-Ethylphényl)-5-(3-méthoxyphényl)-l-(4-méthylphényl-carbamyl)-lH-l,2,4-triazoIe à titre de composé selon la revendication 1.

10. 5-(2-Acétoxyméthylphényl)-3-(3-méthoxyphényl)-1 H-l,2,4-triazole à titre de composé selon la revendication 1.

10

11. Procédé de synthèse d'un composé de formule:

r selon la revendication 1, ainsi que des sels de celui-ci obtenus avec les acides acceptables du point de vue pharmaceutique, caractérisé par le fait que l'on fait réagir une quantité molaire d'un 1H-1,2,4-triazole 3,5-disubstitué de formule:

dans laquelle Rt, R3 et R4 sont définis comme ci-dessus et R'2 est un radical alkyle en ou le groupe ch-or'g I

R7

dans lequel R7 est défini comme ci-dessus et R's est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en CM ou alors R, et R's pris ensemble représentent une autre liaison entre les atomes de carbone et d'oxygène ou, si on le désire, un sel de métal alcalin de celui-ci, avec une proportion 1 à 3 molaire d'un agent d'acylation choisi dans le groupe suivant:

a) un composé de formule R5-CO-X ou de formule R6-S02-X dans lesquels R5 et R6 sont définis comme ci-dessus et X représente un atome d'halogène ou le radical 1-imidazolyle, ceci à une température située entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel, pendant une durée variant entre 2 et 30 h;

b) un composé de formule (R5-C0)-0-Y, dans lequel Rs représente un groupe alkyle en C[_4, oléfinique en C2.4, alcynyle en C2_4, phényle, phényle substitué comme cela est défini ci-dessus, benzyle, cinnamyle et haloalkyle en CM, et Y est le même groupe R5-Co dans lequel R5 représente un alkyle en C1 à C4, un groupe oléfinique en C2_4, alcynyle en phényle, phényle substitué comme cela a été défini ci-dessus, benzyle, cinnamyle, haloalkyle en Ci_4 ou alk-oxyle en C^, ceci à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel, pendant une durée comprise entre 2 et 25 h, pour obtenir des composés de formule (I) dans lesquels R est le groupe R5-CO dans lequel Rs représente un groupe alkyle en ClJ(, oléfinique en C2_4, alcynyle en c2-4, phényle, phényle substitué comme cela a été défini ci-dessus, benzyle, cinnamyle ou haloalkyle en C[.4, Rx, R3 et R4 sont définis comme ci-dessus et R2 peut être un alkyle en CM ou le groupe ch-or8

I

r7

dans lequel R7 est défini comme ci-dessus et Rs est un alkyle en Ci à C4 ou le groupe R5-CO dans lequel Rs représente un groupe alkyle en C]_4, oléfinique en C2.4, alcynyle en C24, phényle, phényle substitué comme cela a été défini ci-dessus, benzyle, cinnamyle, et haloalkyle en ou alors R7 et R8, pris ensemble, représentent une deuxième liaison entre les atomes de carbone et d'oxygène;

c) un isocyanate alcalin, un isocyanate d'alkyle en C^, ou un phénylisocyanate dans lequel le noyau phénylique peut être substitué par un à trois groupes choisis indépendamment parmi les halogènes, les groupes alkyles en cm, alkoxyles en cm, trifluorométhyle, cyano, nitro, amino, dialkylamino en cj_4, acylamino en c2_4, ou un groupe méthylènedioxyle, pour obtenir des composés de formule (I) dans laquelle R est le groupe R5-co dans lequel Rs est un groupe amino, alkylamino en c14, phénylamino ou phénylamino dans lequel le noyau phényle est substitué comme cela a été défini ci-dessus; Rt, R3 et R4 sont définis comme ci-dessus et R2 peut être un groupe alkyle en Cl_4 ou le groupe ch-or8 I

r7

dans lequel R7 est défini comme ci-dessus et R8 est un alkyle en C]_4 ou le groupe R5-CO dans lequel Rs représente un groupe aminé, alkylamino en C]_4, phénylamino, phénylamino dans lequel le noyau phényle peut être substitué comme cela a été défini ci-dessus ou alors R, et R8 pris ensemble représentent une liaison entre les atomes de carbone et d'oxygène.

12. Procédé de synthèse de composés de formule (I) selon la revendication 1, dans lesquels R est un atome d'hydrogène, Rj, R3 et R4 sont définis comme à la revendication 11 et R2 est le groupe ch-or8 I

r7

dans lequel R7 est défini comme à la revendication 11 et R8 représente le groupe R5-CO ou le groupe Rfi-S02 dans lesquels R5 et R6 sont définis comme à la revendication 11, caractérisé en ce qu'on prépare les composés de formule (I) dans lesquels R est le groupe Rs-CO ou R6-S02 selon le procédé de la revendication 11 et que l'on soumet ensuite les composés ainsi obtenus à une hydrolyse alcaline douce.

13. Médicament contenant à titre d'ingrédient pharmacologi-quement actif un composé de formule (I) selon la revendication 1, seul ou en mélange avec un support acceptable du point de vue pharmaceutique.

14. Médicament selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'il contient le composé I à raison de 10 à 600 mg par dose utile à administrer.

15. Utilisation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, à titre d'agent de prévention de la conception chez les animaux à sang chaud.

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

16. Utilisation selon la revendication 15, caractérisée en ce qu'on administre à l'animal une dose comprise entre 0,1 et 25 mg (kg de poids corporel) du composé de formule (I).

Les 1,2,4-triazoles 3,5-disubstitués dans lesquels les substituants aux positions 3 et 5 sont des fragments phényliques sont décrits dans la littérature chimique, par exemple K.T. Potts, Jour. Chem. Soc., 3461,1954; D. L. Liljégren et al., Jour. Chem. Soc., 518, 1901, et C.A., 85,123 931s, 1976, mais ceux dont l'un des deux substituants aux positions 3 et 5 est un groupe 2-acyl-oxyméthyl-phényle sont nouveaux.

D'autre part, les 1,2,4-triazoles 3,5-disubstitués qui ont aussi un groupe acyle sur l'un des deux atomes d'azote adjacents représentent une classe de composés qui ont peu été explorés. La littérature décrit les propriétés physico-chimiques du l-acétyl-3-phényl-5-(4-méthyl-phényl)-lH-l,2,4-triazole et du l-acétyl-3,5-diphényl-l,2,4-triazole (voir à nouveau K.T. Potts, Jour. Chem. Soc., 3461, 1954).