CH643244A5

CH643244A5 - Tetrahydro-2h-benzo(c)pyrroles, leur preparation et composition en contenant.

Info

Publication number: CH643244A5
Application number: CH605779A
Authority: CH
Inventors: Nicholas James Bach; Edmund Carl Kornfeld
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1979-01-22
Filing date: 1979-06-28
Publication date: 1984-05-30
Also published as: ZA793242B; PL216718A1; AU4844279A; PT69826A; FI792045A7; LU81438A1; CH644595A5; IE791208L; DE2964139D1; BE877329A; GB2121029B; DD150745A5; ES482083A1; FR2446818B1; ES8104224A1; EP0014792A1; PL122798B1; GB2040914B; IL57664A0; AU525367B2

Description

Cette invention fournit des dl-4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzo[c]-pyrroles substitués de formule générale:

r °i

A /

, n jr m

R -N

dans laquelle

R1 est H ou R2;

Am est N(R2)2, et 25 chaque groupement R2 est indépendamment choisi parmi les groupements allyle, méthyle, éthyle ou n-propyle, et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.

On prépare les composés de formule I en faisant réagir un dl-5-amino-4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzo[c]pyrrole de formule:

30

(VI)

HN —

dans laquelle R2 a la signification donnée à la revendication 1, et de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule:

m

/\/ I. y

(V)

HN—

avec le formaldéhyde, l'acétaldéhyde, le propionaldéhyde ou l'acro-léine puis on réduit le produit avec un hydrure métallique.

7. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1 de formule (VI) donnée dans la revendication 6, et de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (V) avec un halogénure R2X où X est un halogène, pour obtenir un composé de formule:

^ ^J-NHR2

HN •

puis avec un halogénure d'acyle correspondant, et qu'on réduit le produit intermédiaire avec un hydrure métallique, les radicaux R2 dans le composé obtenu pouvant être différents l'un de l'autre.

8. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle R1 est R2, et de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on

HN

avec un aldéhyde, puis en réduisant avec un hydrure métallique, ou 40 avec un halogénure d'alkyle puis un halogénure d'acyle, et ensuite en réduisant par un hydrure métallique, pour, obtenir les composés de formule I dans laquelle R1 est H et Am est N(R2)2, puis en faisant réagir avec un halogénure d'alkyle et une base pour obtenir les composés de formule I dans laquelle R1 est R2 et Am est N(R2)2. 45 Les composés de formule I sont utilisables comme potentialisa-teurs de la dopamine, ce qui inclut leur utilisation dans le traitement du syndrome de Parkinson, et comme inhibiteurs de la prolactine.

Les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I et IA comprennent les sels provenant so d'acides minéraux non toxiques comme: l'acide chlorhydrique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide nitreux, l'acide phosphoreux, etc., ainsi que les sels dérivés des acides organiques non toxiques comme les acides mono- et dicarboxyliques aliphatiques, les 55 acides phénylalcanoïques, les acides hydroxyalcanoïques et alcane-dioïques, les acides aromatiques, les acides sulfoniques aliphatiques et aromatiques, etc. De tels sels pharmaceutiquement acceptables comprennent donc les sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogénophosphate, dihydrogénophos-60 phate, métaphosphate, pyrophosphate, chlorure, bromure, iodure, fluorure, acétate, propionate, décanoate, caprylate, acrylate, formiate, isobutyrate, caprate, heptanoate, propiolate, Oxalate, malonate, suòcinate, subérate, sébaçate, fumarate, maléate, mandélate, butyne-1,4-dioate, hexyne-l,6-dioate, benzoate, chlorobenzoate, méthylben-65 zoate, dinitrobenzoate, hydroxybenzoate, méthoxybenzoate, phta-late, téréphtalate, benzènesulfonate, toluènesulfonate, chlorobenzè-nesulfonate, xylènesulfonate, phénylacétate, phénylpropionate, phé-nylbutyrate, citrate, lactate, ß-hydroxybutyrate, glycollate, malate,

3

643 244

tartrate, méthanesulfonate, propanesulfonate, naphtalène-l-sulfo-nate, naphtalène-2-sulfonate, etc.

Des composés types appartenant au domaine de la formule I ci-dessus comprennent:

méthanesulfonate de dl-5-diméthylamino-4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzo[c]pyrrole,

maléate de dl-2-méthyl-5-diéthylamino-4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzo[c]pyrrole,

sulfate de dl-5-diallylamino-4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzo[c]pyr-role,

chlorhydrate de dl-2-éthyl-5-di(n-propyl)amino-4,5,6,7-tétra-hydro-2H-benzo[c]pyrrole,

N,N,2-triméthyl-dl-5-amino-4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzo[c]pyr-role,

N-méthyl-N-allyl-dl-5-amino-4,5,6,7-tètrahydro-2H-benzo[c]pyr-role.

dl-2-allyI-5-diméthylamino-4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzo[c]pyr-role,

N-méthyl-N-éthyl-dl-5-amino-4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzo[c]-pyrrole, N-méthyl-N-n-propyl-dl-2-méthyl-5-amino-4,5,6,7-tétrahy-dro-2H-benzo[c]pyrrole, et

N-allyl-N-n-propyl-dl-5-amino-4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzo[c]-pyrrole.

Bien que les composés représentés par la formule I aient été 5 appelés 4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzo[c]pyrroles, on peut utiliser un autre nom, c'est-à-dire que les composés peuvent être appelés 4,5,6,7-tétrahydro-iso-indoles.

La présence d'un substituant sur le carbone 5 du noyau benzo[c]-lo pyrrole ou iso-indole introduit un centre d'asymétrie dans ces molécules. Ainsi, les composés représentés par la formule I comprennent deux isomères optiques sous la forme d'une paire dl ou racémique. Le dédoublement d'une paire dl de formule I en ses antipodes optiques peut être effectué par des modes opératoires connus de 15 l'homme de l'art.

On peut préparer les composés de formule I contenant un groupement amino (Am) sur le carbone C-5 dans le noyau tétrahydro-2H-benzo[c]pyrrole par au moins deux modes opératoires différents 20 partant de la 4-acétamidocyclohexanone de formule II. Le premier de ces procédés est illustré dans la séquence réactionnelle I :

?

0

1

Séquence réactionnelle I

(CH3)zN-CH(OCI-b)2

NH-CO-R II

\

/

î

\/-I.

NH-CO-R*"

III

\

/

glycina+e de sodium

\ / (CHaCO)sO

«

/V

1 II v

HN

NaCNBHa

\

NaOH

/_

\

base

/

HCHO r.---ou CH3CHO

CH3CH2CHO on CH2=CH-CH0

/\ î r

/\/ ? î

HN • VI

N(R2)2

r2x

\

/

base r2-n

«

/\

à;

1 i

-n(r2)2

VII

643 244

4

Selon cette séquence ou schéma I, on fait réagir la 4-acétamido-cyclohexanone, préparée par le mode opératoire de Fraser et Swingle, «Can. J. Chem.», 48, 2065 (1970), avec l'acétal diméthyli-que du diméthylformamide pour obtenir la 2-diméthylaminométhyl-ène-4-acétamidocyclohexanone de formule III. La réaction de ce composé avec le glycinate de sodium, puis une cyclisation en présence d'anhydride acétique donne, quand R3 est un groupement méthyle, ledl-2-acétyl-5-acétamido-4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzo[c]-pyrrole IV. Le traitement de ce dernier composé par une base donne le dl-5-amino-4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzo[c]pyrrole V. Ce dernier composé peut être préférentiellement alkylé sur le groupement amino en C-5 en utilisant une opération d'alkylation réductrice; c'est-à-dire la réaction avec un aldéhyde (formaldéhyde, acétaldé-hyde, acroléine ou propionaldéhyde) en présence d'un agent réducteur qui est un hydrure métallique, comme le cyanoborohydrure de sodium. Le composé dialkylé, par exemple le dl-5-di(n-propyl)ami-no-4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzo[c]pyrrole VI, peut également être alkylé sur l'azote du noyau pyrrole dans des conditions basiques en utilisant un halogénure d'alkyle R2X (iodure de méthyle, chlorure d'allyle, bromure d'éthyle, etc.) pour obtenir un dl-2-(alkyl en Q-C3 ou allyl)-5-amino disubstitué-4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzo[c]pyrrole de formule VII.

5 D'autres procédés d'alkylation des groupements amine sur le carbone C-5 peuvent être utilisés en plus du mode opératoire d'alkylation réductrice illustré ci-dessus, pour transformer le composé V en composé VI. Par exemple, l'alkylation directe avec un halogénure d'alkyle, en particulier un iodure, puis une réaction de l'amine se-condaire ainsi formée avec un halogénure d'acyle approprié, c'est-à-dire le chlorure d'acétyle ou le chlorure de crotyle, puis une réduction à nouveau avec un agent réducteur de type hydrure métallique, comme l'hydrure de lithium et d'aluminium ou le diborane, fournit un composé à groupement 5-dialkylaminb. Ce dernier mode opéra-

j toire se prête particulièrement bien à la préparation de groupements amino substitués de façon non symétrique sur le carbone C-5.

On dispose d'un second mode opératoire de synthèse pour préparer les composés de formule I, comme l'illustre la séquence réactionnelle II:

f

/\ u

I

Séquence réactionnelle II

CH(OC2HS)3

\

/

catalyseur acide

NH-CO-FT l'I

C2H5

II

\/

I

NH-CO-FT

VIII

\

/

f" \

!

:OOCH3

£

00CH3

/\ J J-NH-CO-R

/\ / Zn

CHsOCO-f • ^

J II \ HOAc

HN •—COOCHa

\

base

/

I r

CHsOCO^ y- y-*

t n

\N/ \:ooch

NH-CO-R1"

/\

I J-NH-CO-R3

\ / poudre de Cu

HOOC-J • \

HN i-COOH

/

quinoléine

XI

IX

S

î T

-> C

\/

'-NH-CO-R1-

HN

I 1

\

XII base

/

5

643 244

Séquence réactionnelle II (suite)

\

NH2

Selon la séquence réactionnelle II, on utilise la même substance de départ que dans la séquence réactionnelle I, c'est-à-dire une 4-acylaminocyclohexanone. La réaction de cette substance de départ avec l'orthoformiate d'éthyle en présence d'un catalyseur acide, comme l'acide p-toluènesulfonique, donne un énoléther; c'est-à-dire le 4-acétamido-l-éthoxycyclohexène VIII. La réaction de ce dérivé avec le 1,2,4,5-tétrazinedicarbocylate de diméthyle [préparé selon le mode opératoire de Sauer et al., «Chem. Ber.», 98, 1435 (1965)] fournit un diester de pyridazine IX. La réduction de ce diester par le zinc dans l'acide acétique ou dans un autre système réducteur approprié métal/acide provoque une concentration du cycle fournissant le dl-l,3-dicarbométhoxy-5-acétamido-4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzo[c]-pyrrole X. L'hydrolyse sélective du diester avec une base fournit l'acide dicarboxylique correspondant XI qui, par décarboxylation avec de la poudre de cuivre en présence de quinoléine, donne le dl-5-acétamido-4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzo[c]pyrrole XIII. L'hydrolyse dans des conditions basiques du groupement acyle fournit alors l'amine libre, le dl-5-amino-4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzo[c]pyrrole (identique au composé V de la séquence réactionnelle I). D'autres groupements protecteurs acyle peuvent être utilisés dans la substance de départ 4-acylaminocyclohexanone en plus du groupement acétyle, comprenant les groupements propionyle, butyryle et isobu-tyryle ainsi que benzoyle, dinitrobenzoyle, phénylacétyle, etc.

L'invention est en outre illustrée par les exemples de préparation suivants.

Exemple A:

Préparation du dl-5-amino-4,5,6,7-têtrahydro-2H-benzo[cJpyrrole

On prépare un mélange réactionnel à partir de 15,5 g de 4-acét-amidocyclohexanone [préparée par le mode opératoire de Fraser et Swingle, «Can. J. Chem.», 48, 2065 (1970)], de 80 g de l'acétal dimé-thylique du diméthylformamide, de 1,5 ml de triéthylamine et de 500 ml de benzène. On en distille le benzène en 1 lA h jusqu'à ce que le volume soit réduit à environ la moitié du volume initial. On ajoute 250 ml supplémentaires de benzène. On chauffe le mélange réactionnel juste en dessous du point d'ébullition du benzène pendant environ 2 h, puis on distille à nouveau jusqu'à ce que le volume soit environ la moitié de celui initialement présent (250 ml). On répète le mode opératoire précédent une fois de plus, sauf que l'on réduit le volume au tiers du volume initial (167 ml). Puis on refroidit et on filtre le mélange réactionnel. Le gâteau de filtration comprend la dl-4-acétamido-2-diméthylaminoéthylènecyclohexanone formée dans la réaction précédente; poids: 6,45 g. L'évaporation du filtrat à siccité fournit un résidu, dont la Chromatographie d'une solution chloro-formique sur 200 g de Florisil en utilisant du chloroforme contenant des quantités croissantes de méthanol (0-5%) comme éluant donne davantage de dl-4-acétamido-2-diméthylaminométhylènecyclohexa-none; P.F. 132-133°C (dans le benzène): 5,55 g; au total 12 g.

Analyse:

Calculé: C 62,83 H 8,63 N 13,32%

Trouvé: C 63,07 H 8,38 N 13,12%

On prépare du glycinate de potassium en faisant réagir 9 g de glycine et 6,7 g d'hydroxyde de potassium dans 400 ml d'éthanol anhydre. On y ajoute 22,6 g de dl-4-acétamido-2-diméthylamino-méthylènecyclohexanone et on chauffe le mélange résultant à la température de reflux sous azote pendant 13A h. On refroidit le mélange réactionnel, on le dilue avec de l'éther et on le filtre. On ajoute le gâteau de filtration, qui pèse 28,7 g, à 400 ml d'anhydryde acétique et on chauffe le mélange résultant à la température de reflux sous azote pendant 1 h. On refroidit le mélange réactionnel et on chasse les constituants volatils par évaporation sous vide. On met le résidu résultant en suspension dans le chloroforme et on filtre. On Chromatographie le filtrat sur 350 g de Florisil, en utilisant du chloroforme contenant des quantités croissantes (0-2%) de méthanol comme éluant. On réunit les fractions dont une CCM montre qu'elles contiennent le dl-2-acétyl-5-acétamido-4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzo[c]-pyrrole formé dans la réaction précédente, et on en chasse le solvant par évaporation. La cristallisation du résidu dans de l'éther donne le dl-2-acétyl-5-acétamido-4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzo[c]pyrrole purifié fondant à 151-153°C; 17,7 g.

Analyse:

Calculé: C 65,43 H 7,32 N 12,72%

Trouvé: C 65,72 H 7,34 N 12,45%

On prépare un mélange d'hydrolyse à partir de 5,1 g de dl-2-acétyl-5-acétamido-4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzo[c]pyrrole, de 50 g d'hydroxyde de sodium, de 50 ml d'eau et de 200 ml d'éthanol. On chauffe le mélange à la température de reflux sous azote pendant environ 16 h, puis on le refroidit. On dilue le mélange refroidi avec de l'eau. On extrait le mélange aqueux alcalin plusieurs fois avec du dichlorure de méthylène, on réunit les extraits de dichlorure de méthylène et on lave les extraits réunis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on les sèche. L'évaporation du solvant fournit un résidu comprenant le dl-5-amino-4,5,6,7-tétrahy-dro-2H-benzo[c]pyrrole formé dans la réaction précédente. On filtre une solution chloroformique du résidu sur 105 g d'alumine (qualité II). La concentration du filtrat résultant donne 2,52 g d'un solide jaune comprenant le dl-5-amino-4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzo[c]pyr-role.

Exemple B:

Préparation du dl-5-acétamido-4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzo[cJpyrrole

A une solution de 6,7 g de 4-acétamidocyclohexanone [préparée par la métode de Fraser et Swingle, «Can. J. Chem.», 48, 2065 (1970)] dans 150 ml d'éthanol anhydre, on ajoute 25 ml d'orthofor-miate d'éthyle contenant quelques cristaux d'acide p-toluènesulfonique monohydraté. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant environ 16 h, après quoi on chasse les constituants volatils par évaporation sous vide. On dissout le résidu contenant l'acétal diéthylique dans 200 ml de toluène et on chasse le toluène par distillation sous azote jusqu'à ce que la totalité de l'acétal diéthylique soit transformée en dérivé 1-éthoxycyclohexène. On refroidit la solution, on la lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on la sèche. L'évaporation du toluène donne un résidu comprenant le 4-acétamido-1-éthoxycyclohexène fondant à 100-102°C après recristallisation dans un mélange solvant éther/ hexane; on en obtient 6,2 g.

On ajoute lentement une solution de 3 g de 4-acétamido-1-éthoxycyclohexène dans 40 ml de dioxanne à une solution de 3,2 g d'ester 1,2,4,5-tétrazinedicarboxylique [préparé par la méthode de Sauer et al., «Chem. Ber.», 98,1435 (1965)] dans 100 ml de dioxanne. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant environ 3 d, après quoi une CCM indique une tache principale avec présence de plusieurs taches mineures. On évapore sous vide le mélange réactionnel, on dissout le résidu résultant dans du chloroforme et on Chromatographie la solution chloroformique sur 200 g de Florisil en utilisant du chloroforme contenant des quantités croissantes (2-5%) de méthanol comme éluant. On réunit les fractions dont une CCM montre qu'elles contiennent une seule tache principale et on en chasse le solvant sous vide. On cristallise le résidu par trituration avec de l'éther; P.F. 137-139°C; 3,21 g. La recristallisation du résidu dans le mélange solvant éther/méthanol fournit la

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

643 244

6

dl-6-acétamido-l,4-di(carbométhoxy)-5,6,7,8-tétrahydrobenzo[d]-pyridazine purifiée fondant à 143-144°C.

Analyse:

Calculé: C 54,72 H 5,58 N 13,67% 5

Trouvé: C 54,75 H 5,64 N 13,49%

On prépare une solution en ajoutant 2,59 g de dl-6-acétamido-l,4-di(carbométhoxy)-5,6,7,8-tétrahydrobenzo[d]pyridazine à 100 ml d'acide acétique glacial. On ajoute 5 g de poudre de zinc et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant environ 1 d. 10 On ajoute, au bout de 6 h, 5 g supplémentaires de poudre de zinc.

Puis on filtre le mélange réactionnel pour enlever la poudre de zinc n'ayant pas réagi et on verse le filtrat résultant sur de la glace. On alcalinise le filtrat avec de l'hydroxyde d'ammonium aqueux 14N et on extrait le mélange alcalin plusieurs fois avec une combinaison de 15 solvant chloroforme/isopropanol. On sépare les extraits organiques que l'on réunit ensuite et on lave les extraits réunis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on les sèche. L'évaporation du solvant fournit le dl-5-acétamido-l,3-di(carbométhoxy)-4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzo[c]pyrrole formé dans la réaction précé- 20 dente; 1,83 g. La recristallisation dans le méthanol fournit une substance cristalline fondant à 231-232° C.

Analyse:

Calculé: C 57,14 H 6,16 N9,52% 25

Trouvé: C 57,05 H 5,99 N9,26%

30

40

On prépare un mélange réactionnel contenant 1,8 g de dl-5-acétamido-l,3-di(carbométhoxy)-4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzo[c]pyr-role, de 80 ml de THF et de 20 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 2N. On chauffe le mélange réactionnel à la température de reflux sous azote pendant environ 3 h, après quoi on le refroidit et on en chasse les constituants volatils sous vide. On dissout le résidu dans 25 ml d'eau et on acidifie la solution aqueuse par addition d'acide chlorhydrique aqueux IN. Le diacide, le dl-5-acétamido-l,3-dicarb-oxy-4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzo[c]pyrrole, formé dans l'hydrolyse précédente précipite, car il est insoluble dans la couche acide, et on le recueille par filtration. La recristallisation dans un mélange benzè-ne/méthanol donne le diacide cristallin fondant à 233-235° C avec décomposition.

Analyse:

Calculé: C 54,13 H 5,30 N 10,52%

- Trouvé: C 53,90 H 5,37 N 10,45%

On chauffe à 200° C sous atmosphère d'azote un mélange réac- 45 tionnel préparé à partir de 850 mg de dl-5-acétamido-l,3-dicarboxy-4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzo[c]pyrrole, de 50 ml de poudre de cuivre et de 25 ml de quinoléine. On note un dégagement de gaz lorsque la température approche de 150°C. On effectue un chauffage dans l'intervalle de 200-210°C pendant 10 min, après quoi on verse le 50 mélange réactionnel sur de la glace. On extrait le mélange aqueux résultant avec du chloroforme, on sépare l'extrait chloroformique,

on le lave avec de l'acide chlorhydrique aqueux 0,1N, de l'hydroxyde de sodium aqueux à 10% et enfin de l'eau. On en chasse le chloroforme par évaporation sous vide, ce qui donne 0,26 g d'une huile 55 foncée en tant que résidu. La Chromatographie sur 15 g de Florisil en utilisant du chloroforme contenant de 0 à 1 % de méthanol comme éluant donne 40 mg de dl-5-acétamido-4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzo[c]pyrrole. Le produit est identique au composé préparé par désacétylation du dl-5-acétamido-2-acétyl-4,5,6,7-tétrahydro- 60 2H-benzo[c]pyrrole de l'exemple A.

PRODUITS FINALS

Exemple 1:

Préparation du dl-5-diéthylamino-4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzo[c]pyr- 65 rôle

On prépare une solution en ajoutant 2,52 g de dl-5-amino-4,5,6,7,-tétrahydro-2H-benzo[c]pyrrole, préparé dans l'exemple A, à

100 ml de méthanol. On ajoute 1,2 g de cyanoborohydrure de sodium, puis 6 ml d'acétaldéhyde. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante sous atmosphère d'azote pendant environ 16 h, puis on le dilue avec une slution aqueuse de bicarbonate de sodium. On extrait la couche aqueuse avec du chloroforme et on sépare l'extrait chloroformique qu'on lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Puis on sèche la solution chloroformique et on en chasse le solvant par évaporation. On redissout le résidu résultant dans du chloroforme et on Chromatographie la solution chloroformique sur 35 g de Florasil en utilisant du chloroforme contenant des quantités croissantes (2-4%) de méthanol comme éluant. En combinant les fractions dont une CCM montre qu'elles contiennent une substance différente de la substance de départ, on obtient 1,84 g de solide que l'on rechromatographie sur Florisil. En combinant les fractions dont on montre par CCM qu'elles contiennent le dl-5-diéthylamino-4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzo[c]pyrrole,

puis en évaporant sous vide le solvant des fractions combinées, on obtient un résidu pesant 0,66 g. On dissout le résidu dans de l'éther et on le traite par un excès d'une solution éthérée d'acide maléique. On recristallise le maléate de dl-5-diéthylamino-4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzo[c]pyrrole ainsi préparé dans un mélange solvant méthan-ol/éther et l'on obtient le composé purifié fondant à 81-83°C;

385 mg.

Analyse:

Calculé: C 62,32 H 7,84 N9,08%

Trouvé: C 62,37 H 7,57 N8,94%

Exemple 2:

Préparation du dl-5-di-n-propylamino-4,5,6,7-tètrahydro-2H-benzof cJpyrrole

En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en substituant le propionaldéhyde à l'acétaldéhyde, on prépare le maléate du dl-5-di-n-propylamino-4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzo[c]pyrroîe, fondant à 134-136°C après recristallisation dans un mélange iso-propanol/éther.

Analyse:

Calculé: C 64,26 H 8,39 N8,33%

Trouvé: C 64,32 H 8,68 N8,17%

Exemple 3:

Préparation du dl-2-méthyl-5-di-n-propylamino-4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzo[c]pyrrole

On dissout 2 mmol (680 mg) de dl-5-di-n-propylamino-4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzo[c]pyrrole dans 75 ml de diméthylacétamide (DMA). On ajoute 10 mmol (1,1 g) de t-butylate de potassium et on agite le mélange résultant pendant 20 min sous azote. Puis on ajoute goutte à goutte une solution de 2,1 mmol d'iodure de méthyle (0,13 ml) dans 5 ml de DMA. On agite le mélange réactionnel résultant à la température ambiante pendant 5 h, puis on ajoute 0,13 ml supplémentaire d'iodure de méthyle et on agite le mélange résultant pendant 3 "A h supplémentaires. Puis on dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et on extrait la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. On sépare la couche d'acétate d'éthyle et on la lave avec de l'eau, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche ensuite la couche d'acétate d'éthyle et on en chasse l'acétate d'éthyle par évaporation. On Chromatographie une solution éthérée du résidu résultant sur 35 g de Florisil en utilisant de l'éther comme éluant. On réunit les fractions dont une CCM montre qu'elles contiennent le dl-2-méthyl-5-di-n-propylamino-4,5,6,7-tétra-hydro-2H-benzo[c]pyrrole et on en chasse le solvant sous vide. Une RMN du résidu ainsi obtenu indique que l'on a préparé le dl-2-méthyl-5-di-n-propylamino-4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzo[c]pyrrole.

Comme mise en évidence de l'utilité des composés de formule I dans le traitement du syndrome de Parkinson, on a trouvé qu'ils modifient le comportement tournant des rats dans un mode opératoire d'essai utilisant des rats à lésions dues à la 6-hydroxydopamine.

Dans cet essai, on utilise des rats à lésions nigronéostriatales que l'on a préparés par le mode opératoire de Ungerstedt et Arbuthnott, «Brain Res.», 24, 485 (1970). Un composé ayant une activité poten-tialisatrice de dopamine fait que les rats tournent en cercles contro-latéraux au côté de la lésion. Après une période de latence, qui varie de composé à composé, on compte le nombre de tours sur une période de 15 min. Les composés sont dissous dans de l'eau et la solution aqueuse est injectée aux rats par la voie intrapéritonéale à une dose de 1 mg/kg. Le maléate de dl-5-di-n-propylamino-4,5,6,7-tétra-hydro-2H-benzo[c]pyrrole donne une moyenne de 34 tours par rat, un tiers des rats présentant un comportement tournant dans l'essai précédent.

Les composés de formule I sont également utiles comme inhibiteurs de la prolactine et, en tant que tels, on peut les utiliser dans le traitement de la lactation inappropriée, comme la lactation post partum, et de la galactorrhée. Comme mise en évidence de leur utilité dans le traitement de maladies dans lesquelles il est désirable de réduire la quantité de prolactine chez le mammifère, on a montré que les composés de formule I inhibent la prolactine, en utilisant le mode opératoire suivant.

On loge des rats mâles adultes de la souche Sprague-Dawley pesant environ 200 g dans une pièce à air conditionné avec un éclairage donné (lumières allumées de 6 à 20 h) et on les nourrit avec la pâtée de laboratoire et de l'eau à volonté. Chaque rat reçoit une injection intrapéritonéale de 2,0 mg de réserpine en suspension aqueuse 18 h avant l'administration de l'iso-indole. Le but de la réserpine est de maintenir les taux de prolactine uniformément élevés. Les composés sous essai sont dissous dans de l'eau et sont injectés par voie intrapéritonéale à des doses allant de 5 mg/kg à 50 |xg/kg. Chaque composé est administré, pour chaque dose, à un groupe de 10 rats et un groupe témoin de 10 mâles intacts reçoit une quantité équivalente de solvant. 1 h après le traitement, on tue tous les rats par décapitation et on analyse la teneur en prolactine de parties aliquotes de 150 fxl de sérum.

La différence entre le niveau de prolactine chez les rats traités et le niveau de prolactine chez les rats témoins, divisée par le niveau de prolactine chez les rats témoins, donne le pourcentage d'inhibition de la sécrétion de prolactine attribuable aux composés de formule I. Ces pourcentages d'inhibition sont donnés dans le tableau 1.

Dans le tableau, la colonne 1 donne le nom du composé et les colonnes 2 à 4 le pourcentage d'inhibition de prolactine pour une dose donnée.

643 244

Tableau 1

% d'inhibition de prolactine à une dose donnée

Nom du composé

5 mg/kg

500 (xg/kg

50 ng/kg

Maléate de dl-5-di-n-

propylamino-4,5,6,7-

tétrahydro-2H-benzo[c]-

pyrrole

91

47

20

Maléate de dl-5-diéthyl-

amino-4,5,6,7-tétra-

hydro-2H-benzo[c]pyrrole

23

25

—

Lorsque l'on utilise les composés de formule I pour inhiber la sécrétion de prolactine ou pour traiter le syndrome de Parkinson ou pour toute autre action pharmacologique, on administre un composé pharmaceutiquement actif de formule I ci-dessus, ou un de ses sels formés avec un acide pharmaceutiquement acceptable, à un sujet souffrant de parkinsonisme ou ayant besoin de voir son taux de prolactine réduit, en quantité suffisante pour soulager certains des symptômes du parkinsonisme ou pour réduire une teneur en prolactine élevée. On préfère l'administration par voie orale. Si l'on utilise l'administration par voie parentérale, l'injection se fait de préférence par voie sous-cutanée en utilisant une composition pharmaceutique appropriés. D'autres modes d'administration parentérale, comme les voies intrapéritonéale, intramusculaire ou intraveineuse, sont également efficaces. En particulier, avec l'administration intraveineuse ou intramusculaire, on utilise un sel pharmaceutiquement acceptable soluble dans l'eau. Pour l'administration orale, on peut également mélanger un composé pharmaceutiquement actif de formule I soit sous la forme de la base libre, soit sous la forme d'un sel, avec des excipients pharmaceutiques classiques et les introduire dans des capsules de gélatine s'emboîtant vides ou les presser pour obtenir des comprimés. L'intervalle de dose par voie orale est d'environ 0,01 à 10 mg/kg de poids du mammifère et la dose par voie parentérale est comprise entre environ 0,0025 et 2,5 mg/kg de poids du mammifère. Des doses par voie intrapéritonéale de 10 à 30 mg/kg de maléate de dl-5-di-n-propylamino-4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzo[c]pyrrole chez les souris n'entraînent pas de morts, mais des doses de 100 à 300 mg/kg sont fatales. On observe certains effets secondaires toxiques à la dose de 30 mg/kg.

7

5

10

15

20

25

30

35

40

R

Claims

643 244

1. Dérivé de tétrahydro-2H-benzo[c]pyrro!e de formule générale:

I I

—Am fait réagir un composé de formule (VI) selon la revendication 6 avec un composé de formule R2X où X est un halogène, en présence d'une base.

9. Composition pharmaceutique comprenant un véhicule et, s comme ingrédient actif, un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 5.

(I)

/

/\ j r

NCR2):

«

II

R1-Î •

dans laquelle

R1 est H ou R2

Am est N(R2)2, et chaque groupement R2 est indépendamment un groupement allyle, méthyle, éthyle ou n-propyle, et ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.

2. Composé selon la revendication 1, où tous les groupements R2 sont identiques.

2

REVENDICATIONS

3. dl-5-Diéthylamino-4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzo[c]pyrrole selon la revendication 1.

4. dl-5-Di-n-propylamino-4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzo[c]pyrrole selon la revendication 1.

5. dl-2-Méthyl-5-di-n-propylamino-4,5,6,7-tétrahydro-2H-benzo[c]pyrrole selon la revendication 1.

6. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, de formule: