CH638210A5 - Ester derive de l'acide quinolopyranne-4-one-2-carboxylique, procede de sa preparation et utilisation de cet ester comme compose actif dans un medicament antiallergique pour le traitement de l'asthme. - Google Patents
Ester derive de l'acide quinolopyranne-4-one-2-carboxylique, procede de sa preparation et utilisation de cet ester comme compose actif dans un medicament antiallergique pour le traitement de l'asthme. Download PDFInfo
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Description
La présente invention concerne de nouveaux dérivés des esters de l'acide quinolopyranne-4-one-2-carboxylique et l'utilisation de ces composés dans le domaine pharmaceutique.
Ces nouveaux composés sont utiles en tant que médicaments an-(II) 5 tiallergiques pour le traitement de l'asthme et ils constituent donc des médicaments antiasthmatiques. Ils peuvent être administrés par voie orale. En outre, ils ont une longue durée d'action.
Il a été indiqué, dans une publication par Cox et al., que le chro-moglycate disodique, qui est une substance de préparation récente, io présente une activité curative pour le traitement de l'asthme allergique [«Adv. in Drug Res.», 5,115 (1970)]. On considère que l'activité de ce composé résulte du fait qu'il est capable d'inhiber la libération d'agents chimiques médiateurs par les cellules spéciales résultant de la réaction antigène-anticorps provoquée par l'anticorps de l'agent d'allergie. Toutefois, ce composé présente l'inconvénient de ne pas pouvoir être absorbé par voie orale et d'avoir une courte durée d'action.
De plus, les auteurs de la présente invention ont préparé les dérivés de l'acide quinolopyranne-4-one-2-carboxylique, similaires aux composés, représentés par la formule générale I, qui font l'objet de la présente invention et qui seront décrits en détail ci-dessous, et ils ont trouvé que ces composés sont utiles comme médicaments antiallergiques destinés au traitement de l'asthme. (Voir demandes de brevet japonais publiées non examinées Nos 17498/77 et 109000/77, qui correspondent par exemple au brevet des Etats-Unis d'Amérique N» 4086349.)
L'une des caractéristiques essentielles de la présente invention réside dans le fait que les composés actifs sont des esters de l'acide quinolopyranne-4-one-2-carboxylique formés avec des alcools bien spécifiés (R—OH), dans lesquels la définition de R est donnée ci-dessous en relation avec la formule générale I. Les esters dérivés des acides dans lesquels le reste R de l'alcool est un groupe alkyle de Cj à C5, un groupe phényle ou un groupe benzyle sont décrits dans la demande de brevet japonais publiée non examinée N° 17498/77, mentionnée ci-dessus. Dans cette demande, on donne, à titre d'exemple d'alcools ayant un reste alkyle de Cj à Cs, les alcools mè-thylique, éthylique et n-butylique. Toutefois, on ne donne aucune indication relative aux propriétés physiques ou aux propriétés phar-macologiques de ces cinq types d'esters. (L'invention décrite dans la demande de brevet japonais publiée non examinée N° 17498/77 est présentée sous la forme d'un procédé de préparation et, en conséquence, cette publication n'indique ni les propriétés physiques, ni les propriétés pharmacologiques des produits obtenus par ce procédé.) En outre, alors qu'il est indiqué, dans cette demande de brevet publiée non examinée, que les composés en question peuvent être sous forme d'esters aussi bien que sous forme d'acides et de sels, la description ne donne, également, aucune indication concernant les doses spécifiques pour l'administration par voie orale lorsque les composés sont sous forme d'esters, bien qu'elle comporte l'indication des doses générales pour l'administration par voie orale de ces composés.
La demande de brevet japonais publiée non examinée N° 109000/77 décrit des remèdes antiallergiques pour le traitement de l'asthme parmi lesquels figurent les dérivés de l'acide quinolo-pyranne-4-one-2-carboxyIique et leurs sels, en indiquant les doses pour l'administration par voie orale.
Ainsi, les dérivés de l'acide quinolopyranne-4-one-2-carboxy-lique, qui ont des groupes carboxy libres, peuvent être administrés par voie orale. Toutefois, ces composés eux-mêmes sont inactivés dans l'estomac et doivent être sous forme de médicaments entériques 60 pour éviter l'inactivation dans l'estomac et pour permettre le début d'absorption dans le duodénum. L'application d'une telle méthode (I) d'administration est difficile en pratique, et son efficacité varie d'un individu à l'autre.
Ainsi, parmi les produits antérieurement connus, les composés 65 sous forme d'acides libres entraînent des difficultés lors de leur administration orale.
L'invention a pour but d'écarter ces difficultés. Ce résultat est atteint grâce à l'utilisation d'esters particuliers, spécifiés, à titre limi-
/
638 210
4
tatif, dans la présente description, dérivés de l'acide quinolopyranne-4-one-2-carboxylique.
L'ester dérivé de l'acide quinoIopyranne-4-one-2-carboxyIique selon l'invention présente les caractéristiques spécifiées dans la revendication 1. 5
L'invention concerne également l'utilisation de l'ester selon la revendication 1 comme composé actif dans un médicament antiallergique destiné au traitement de l'asthme.
L'une des principales caractéristiques de l'invention réside dans le fait que les composés représentés par la formule I, dans laquelle le io substituant R est un reste bien spécifié formant un groupe ester, présentant une grande efficacité lorsqu'ils sont administrés par voie orale, alors que les composés connus, représentés par la formule I dans laquelle R est H, ne présentent pas une telle activité per os.
Cette caractéristique est très avantageuse, car elle permet l'utilisa- 15 tion pharmaceutique des composés selon l'invention avec un mode d'administration simple.
Une autre caractéristique avantageuse de l'invention réside dans le fait que les composés selon l'invention présentent une longue durée d'action lorsqu'ils sont administrés par voie orale. Un mèdica- 20 ment de ce genre est utile pour le traitement préventif de l'asthme, et il doit généralement être administré pendant une longue période avant l'apparition des symptômes de l'asthme. Le chromoglycate qui est en vente actuellement a une courte durée d'action et nécessite trois à quatre administrations par jour. L'avantage d'un mèdica- 25 ment ayant une durée d'action plus longue est de permettre de diminuer le nombre d'administrations.
On va maintenant décrire en détail l'invention.
/. Sélection du substituant R
On prépare différents esters de l'acide 5-hydroxyquinolopyranne-4-one-2-carboxylique, différant entre eux par la nature du groupe R figurant dans la formule générale I. On effectue la sélection du groupe R approprié de ces composés, en fonction des effets obtenus en administrant ces composés par voie orale. L'activité de chaque composé en tant qu'agent antiasthmatique antiallergique a été évaluée au moyen d'un test anaphylactique cutané passif (P.C.A.) sur le rat.
Tests anaphylactiques
On administre, par voie intracutanée, à des rats de souche SLC Wister de l'albumine de blanc d'œuf recristallisée cinq fois et du vaccin Bodetallapertussis, et on effectue un prélèvement de sérum 13 d après. Le sérum ainsi obtenu contenait un anticorps ayant des propriétés similaires à celles de la réagine humaine avec un titre d'anticorps au moins égal à 256. On dilue le sérum 128 fois et on l'administre ensuite par voie intracutanée dans le dos des rats. 48 h après, on administre aux rats, par voie orale, le composé selon l'invention, en quantités indiquées au tableau 1, en suspension dans une solution à 1 % de gomme adragante. 30 min après cette administration par voie orale, on administre, par voie intraveineuse, aux rats une solution physiologique dans laquelle on a dissous de l'albumine de blanc d'œuf et un colorant (bleu d'Evans) et, 30 min après, on arrache la peau du dos des rats. On extrait, au moyen de Na2S04 et d'acétone, le colorant ayant transsudé de la peau arrachée et on mesure les quantités de colorant par colorimétrie à 620 m|i.
Les résultats de cette évaluation sont indiqués au tableau 1.
Tableau 1
Nombre
Taux d'inhibition
Acide carboxylique
Substituant R
d'atomes
Dose de départ de carbone deR
(mg/kg)
(%)
Méthyl
1
100
39,4
Ethyl
2
100
36,1
Isopropyl
3
30
7,3
n-Butyl
4
30
48,8
2-Méthyl-1 -propyl
4
30
2,5
n-Pentyl
5
30
26,5
3-Méthyl-l-butyl
5
30
95,5
2-Méthyl-1-butyl
5
30
99,8
2,2-Diméthyl-1 -propyl
5
30
93,2
2-Pentyl
5
30
95,1
3-Pentyl
5
30
65,3
3-Méthyl-2-butyl
5
30
22,6
n-Hexyl
6
30
72,0
4-Méthyl-l-pentyl
6
30
78,5
2-Méthyl-1 -pentyl
6
30
97,9
Acide 7,8-diméthyl-5-hydroxy-quinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique
3-Méthyl-1 -pentyl
4-Méthyl-2-pentyl 2-Hexyl 2-Ethyl-l-butyl
6 6 6 6
30 30 30 30
80,8
67.6
94.7 49,1
3-Hexyl
6
30
96,1
3,3-Diméthyl-l-butyl
6
30
26,5
3-Méthyl-2-pentyl
6
30
68,3
3,3-Diméthyl-2-butyl
6
30
42,7
2-Méthyl-3-pentyl
6
30
32,1
1-Cyclohexyl
6
30
33,7
n-Heptyl
7
30
36,3
n-Octyl
8
30
39,3
n-Décyl
10
30
4,7
n-Dodécyl
12
30
-26,2
Benzyl
7
100
13,2
638 210
Tableau 1 (suite)
Acide carboxylique de départ
Substituant R
Nombre d'atomes de carbone deR
Dose (mg/kg)
Taux d'inhibition (%)
3-Phényl-l-propyl 2,3-Dihydroxy-propyl 2-Hydroxy-éthyl H
9 3 2 0
30 100 100 100
-7,2 8,6 21,4 5,5
Acide 9-méthyl-5-hydroxy-
quinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-
2-carboxyIique
3-Méthyl-l-butyl 2-Méthyl-1-butyl 2,2-Diméthyl-1 -propyl 2-Pentyl
2-Méthyl-1 -pentyl
3-Hexyl
5 5 5
5
6 6
30 30 30 30 30 30
87,2 83,0 58,4 70,0 83,8 81,8
Acide 9-chloro-5-hydroxy-
quinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-
2-carboxylique
3-Méthyl-l-butyl
5
30
59,5
Acide 9-éthoxycarbonyl-5-
hydroxyquinolo-(4,3-b)-
pyranne-4-one-2-carboxylique
3-Méthyl-l-butyl
5
30
52,7
Acide 9-n-butyl-5-hydroxy-
quinoIo-(4,3-b)-pyranne-4-one-
2-carboxylique
3-Méthyl-l-butyl
5
30
64,5
Acide 8,9-diméthoxy-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique
3-Méthyl-l-butyl
5
30
67,3
D'après les résultats indiqués au tableau 1, on constate que les composés qui présentent la plus grande activité sont ceux dans lesquels le substituant R est un reste d'alcool ayant 5 à 6 atomes de carbone et, en particulier, les restes d'alcool indiqués ci-dessous: 40
— reste d'alcool ayant 5 atomes de carbone:
3-méthyl-l-butyl, 2-méthyl-l-butyl, 2,2-diméthyl-l-propyl, 2-pentyl, 3-pentyl;
— reste d'alcool ayant 6 atomes de carbone:
n-hexyl, 4-méthyl-l-pentyl, 2-méthyl-l-pentyl, 3-méthyl-l-pentyl, 4- 45 méthyl-2-pentyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 3-méthyl-2-pentyl.
Parmi les composés selon l'invention, ayant un reste d'alcool indiqué dans les listes ci-dessus, ceux qui ont l'un des restes d'alcool suivants présentent une activité particulièrement élevée: 3-méthyl-l-
50
butyl, 2-méthyl-l-butyl, 2,2-diméthyl-l-propyl, 2-pentyl, 2-méthyl-l-pentyl, 2-hexyl et 3-hexyl.
2. Durée d'action
Lors des tests anaphylactiques cutanés passifs effectués sur le rat, on fait varier les intervalles entre l'administration par voie orale des composés selon l'invention et celle d'albumine de blanc d'œuf et de colorant, afin d'étudier les modifications d'activité des composés en fonction de ces intervalles.
On utilise, à titre de composé représentatif, des composés selon l'invention, le 2-méthyl-l-pentyl ester de l'acide 7,8-diméthyl-5-hydr-oxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique. Le pourcentage d'inhibition lorsque le composé est administré par voie orale avec une dose de 30 mg/kg est indiqué au tableau 2.
Tableau 2
Durée
10 min
20 min
30 min
40 min
1 h
2 h
3 h
4 h
Pourcentage d'inhibition (%)
96,5
98,5
95,0
93,0
92,5
72,5
61,5
53,0
3. Exemples de composés selon l'invention
Des exemples spécifiques de composés selon l'invention, représentés par la formule générale I sont indiqués ci-dessous. Dans ces exemples, le symbole (R) représente l'un des restes suivants: 3-méthyl-l-butyl, 2-méthyl-l-butyl, 2,2-diméthyl-l-propyl, 2-pentyl, 3-pentyl, n-hexyl, 4-méthyl-l-pentyl, 2-méthyl-l-pentyl, 3-méthyl-l-pentyl, 4-méthyl-2-pentyl, 2-hexyl, 3-hexyl ou 3-méthyl-2-pentyl.
(R)-ester de l'acide 9-méthyl-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique ;
(R)-ester de l'acide 8-méthyl-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique;
65 (R)-ester de l'acide 7-méthyl-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique ;
(R)-ester de l'acide 9-éthyl-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique;
/
638 210
6
(R)-ester de l'acide 9-n-butyl-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxy lique ;
(R)-ester de l'acide 9-t-butyl-5-hydroxyquinoIo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique;
(R)-ester de l'acide 7,8-diméthyl-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique;
(R)-ester de l'acide 7,9-diméthyl-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique;
(R)-ester de l'acide 9-méthoxy-5-hydroxyquinoIo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique;
(R)-ester de l'acide 7-méthoxy-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique;
(R)-ester de l'acide 8,9-diméthoxy-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique;
(R)-ester de l'acide 9-butoxy-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique ;
(R)-ester de l'acide 8,9-méthylènedioxy-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique;
(R)-ester de l'acide 9-benzyloxy-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-py ranne-4-one-2-carboxylique ;
(R)-ester de l'acide 9-chloro-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique;
(R)-ester de l'acide 7-chloro-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique;
(R)-ester de l'acide 9-bromo-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique;
(R)-ester de l'acide 9-fluoro-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique;
(R)-ester de l'acide 9-éthoxycarbonyl-5-hydroxyquinoIo-(4,3-b)-py ranne-4-one-2-carboxylique ;
(R)-ester de l'acide 7-méthyl-8-chloro-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxyIique, et
(R)-ester de l'acide 9-phényl-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique.
On comprendra que les composés représentés par la formule I sont indiqués ici sous forme du composé 5-hydroxy, dans un but de simplification, mais que ces composés pourraient être sous la forme tautomère I', conformément à l'équilibre suivant:
:oor oh
Compte tenu de la nature de la 2-hydroxyquinoléine et des composés analogues, il semble que la formule I', indiquée ci-dessus soit la plus importante. Bien entendu, les composés représentés par la formule I' entrent dans le cadre de l'invention.
4. Procédé de préparation:
Les composés selon l'invention sont sous forme d'esters. On peut donc les préparer en faisant réagir un acide carboxylique, représenté par la formule générale I dans laquelle R est H, avec un alcool représenté par la formule générale R—OH, dans des conditions permettant la formation d'un ester. Dans le présent cas, parmi les réactions effectuées dans des conditions permettant la formation d'un ester, on peut citer, par exemple, la réaction d'un dérivé fonctionnel d'un acide carboxylique ou d'un alcool, par exemple un halogénure d'acide carboxylique, avec un alcool ou un acide carboxylique ou un dérivé fonctionnel de ce dernier tel qu'un alcool, par déshydrohalo-génation, dans ce cas particulier, et la réaction de déshydratation-condensation directe entre un acide carboxylique et un alcool.
On peut également préparer les composés selon l'invention à partir de son précurseur formant la partie de la molécule différente du substituant R.
Quelques exemples spécifiques de mise en œuvre de ce procédé sont indiqués ci-dessous. Les plus avantageux sont les procédés 1 et 6.
1. Préparation en passant par un halogénure d'acide:
OOH
OH
(II)
R"
OH
(III)
COOR
RQH (IV)
où R1, R2 et R3 ont les significations indiquées plus haut, et X
représente Cl, Br ou I.
On traite un acide carboxylique de départ, représenté par la formule générale II, ou un de ses sels, par un agent d'halogénation, de manière à préparer un halogénure d'acide représenté par la formule générale III (étape A). On fait ensuite réagir l'halogénure d'acide ainsi obtenu avec un alcool représenté par la formule générale IV, de manière à former un ester d'acide carboxylique représenté par la formule générale I (étape B).
1) Etape A
Dans l'étape A, on met en réaction l'acide carboxylique de départ II, ou un de ses sels, avec un agent d'halogénation, en présence ou en l'absence d'un solvant organique, de manière à former l'halogénure d'acide carboxylique correspondant III. On peut isoler de manière connue l'halogénure III ainsi obtenu, mais on peut également, si désiré, le traiter dans l'étape B suivante, sans procéder à une telle séparation.
a) Produit de départ II
On peut préparer les acides carboxyliques II, utilisés comme produit de départ, ainsi que leurs sels, en procédant de la manière indiquée dans les demandes de brevet japonais publiées sans examen N°s 17498/77 et 109000/77.
Comme exemples spécifiques des acides carboxyliques II, on peut mentionner les dérivés du type acide 5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique éventuellement substitués par les
5
10
Iî
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
638 210
groupements suivants: 7-méthyl, 8-méthyl, 9-mêthyl, 9-éthyl, 9-isopropyl, 9-n-butyl, 9-t-butyl, 7-méthoxy, 8-méthoxy, 9-méthoxy, 9-isopropyloxy, 9-butoxy, 7,8-méthyiènedioxy, 9-benzyloxy, 7-chloro, 8-chloro, 9-chloro, 9-bromo, 9-iodo, 9-fluoro, 9-éthoxy-carbonyl, 9-butoxycarbonyl, 9-phényl, 7,8-diméthyl, 7,9-diméthyl, 8,9-diméthyl, 7,8-dibutyl, 7,9-diméthoxy, 8,9-diméthoxy, 7,9-dibutoxy, 7-méthyI-8-chloro, 8,9-dichloro, etc.
Comme exemples de sels de ces acides carboxyliques, on peut citer les sels de métaux tels que le sodium, le potassium, le magnésium, le calcium et l'aluminium, et les sels de cations tels que l'ammonium, la triéthylamine, le tris(hydroxyméthyl)aminométhane, la méthylamine et la pyridine.
b) Conditions de réaction appropriées i) Température: de l'ordre de —20 à 200° C, de préférence de 0 à 150°C.
ii) Temps: de l'ordre de 10 min à 2 d, de préférence de 30 min à 10 d.
iii) Agents d'halogénation : chlorure de thionyle, trichlorure de phosphore, pentachlorure de phosphore, oxychlorure de phosphore, etc. On utilise cet agent avec un rapport molaire, par rapport au composé de départ, de l'ordre de 0,5 à environ 50, de préférence de 1 à 20.
iv) Solvants: lorsque l'on effectue la réaction en présence d'un solvant, on utilise un solvant tel qu'un alcane halogéné (par exemple dichlorométhane, chloroforme), un hydrocarbure aromatique (par exemple benzène, toluène, xylène) et la diméthylformamide, en quantité, exprimée en rapport pondéral par rapport au produit de départ, de l'ordre de 1 à 100, de préférence de 5 à 50.
En vue d'isoler les halogénures d'acide carboxylique III obtenus, on concentre l'agent d'halogénation et le solvant, puis on ajoute de l'eau au mélange. On soumet ensuite le produit à une extraction au moyen d'un solvant organique tel que le dichlorométhane ou le chloroforme. Lorsque l'on utilise le chlorure de thionyle comme agent d'halogénation', on concentre jusqu'à siccité les halogénures d'acide carboxylique obtenus, puis on les purifie. Ils peuvent être utilisés, sans séparation préalable, dans l'étape suivante B.
2) EtapeB
On utilise comme produit de départ les halogénures d'acide carboxylique III obtenus lors de l'étape A, et on les met en réaction avec l'alcool représenté par la formule générale IV, en présence ou en l'absence d'un solvant organique et, si désiré, en présence d'une base, de manière à former les esters d'acide carboxylique représentés par la formule générale I.
a) Conditions de réaction appropriées i) Température: de l'ordre de — 30 à 200° C, de préférence de —10 à 150° C.
ii) Temps: de l'ordre de 30 min à 1 d, de préférence de 1 à 10 h.
iii) Base: dans le cas où l'on utilise une base, on peut utiliser, par exemple, une amine organique telle que la triéthylamine, la diméthylaniline ou la pyridine, ou une base alcaline telle que l'hy-droxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de potassium, le carbonate de sodium ou l'hydrure de sodium, en quantité, exprimée sous la forme du rapport molaire par rapport au produit de départ, de l'ordre de 0,5 à environ 10, de préférence de 1
à 5.
iv) Solvants: dans le cas où l'on utilise un solvant, on peut utiliser, par exemple, un alcane halogéné tel que le dichlorométhane ou le chloroforme, un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, le toluène ou le xylène, un éther tel que le dioxanne ou le tétrahydro-furanne, une cétone telle que l'acétone ou la méthylêthylcétone, la diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, ou un solvant du même genre, en quantité, exprimée sous la forme du rapport pondéral au produit de départ, de l'ordre de 1 à 100, de préférence de 1 à 50.
v) Alcools: on utilise un alcool représenté par la formule générale IV, en quantité, exprimée sous la forme du rapport moléculaire à l'halogénure d'acide carboxylique de départ, de l'ordre de 1 à environ 100, de préférence de 1,2 à 50.
Lorsque la réaction est terminée, on concentre le liquide réac-tionnel, si désiré, puis on y ajoute un solvant dans lequel le produit 5 est faiblement soluble, par exemple le n-hexane. On sépare ensuite les cristaux ainsi formés. Dans le cas où il ne se produit pas de précipitation de cristaux, on ajoute de l'eau au liquide réactionnel et on effectue une extraction au moyen de solvants tels que le dichlorométhane et le chloroforme. Finalement, on purifie les cristaux io obtenus par tout procédé connu approprié, tel que la recristallisation et la Chromatographie, de façon à isoler les esters d'acide carboxylique représentés par la formule générale I.
2. Procédé par estérification directe:
On fait réagir un composé représenté par la formule II, ou un sel is de ce composé, avec un alcool IV, en présence d'un catalyseur acide tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, de manière à former le composé I.
En variante, on soumet un composé II et un alcool IV à une réaction de condensation-déshydratation, en présence d'un agent de 20 condensation tel que le dicyclohexylcarbodiimide, le cyanure de diéthylphosphoryle ou l'azoture de diphénylphosphoryle, de manière à former le composé I.
3. Préparation par l'intermédiaire de l'anhydride d'acide:
On fait réagir un composé II avec le chlorocarbonate d'éthyle, 25 ou un composé analogue, de manière à former l'anhydride d'acide mixte correspondant que l'on fait ensuite réagir avec un alcool IV, de façon à former le composé I.
4. Préparation par l'intermédiaire d'un ester actif:
On fait réagir un composé II avec le 2,4-dinitrophénol, le N-30 hydroxysuccinimide, ou un composé analogue, de manière à former l'ester actif correspondant que l'on fait ensuite réagir avec un alcool IV, de manière à former le composé I.
5. Préparation par réaction avec un halogénure d'alcane:
On fait réagir un sel métallique (par exemple le sel de sodium ou 35 de potassium) ou un sel d'amine (par exemple le sel de triéthylamine) du composé II avec un halogénure d'alcane (RX) de manière à former le composé I.
6. Préparation par cyclisation, décrite dans la demande de brevet japonais publiée sans examen N° 17498/1977.
nH O
QH 11
R]
yyYc"3
COOR
1
COOR
base
COOR
(VI) ->
(VII)
COOR
O ^
acide
->
O
N
(I)
^OH
/
638 210
8
On prépare les composés de formule I, selon le schéma réaction-nel représenté ci-dessus, dans lequel les groupes substituants R1, R2, R3 et R correspondent aux définitions indiquées plus haut.
Comme on le voit d'après le schéma réactionnel indiqué ci-dessus, le procédé par cyclisation consiste à faire réagir le dérivé de quinoléine V et le diester oxalique VI, en présence d'une base, dans un solvant organique, de manière à produire le composé intermédiaire VII que l'on cyclise ensuite, au moyen d'un acide en solution, de façon à former le dérivé de quinolopyranne I.
Diester oxalique VI
On peut utiliser le diester VI en proportion correspondant à 0,8 à 20 mol, de préférence 1 à 10 mol, par mole de dérivé de quinoléine V.
Base
Comme base, on peut utiliser, par exemple, des alcoolates tels que ceux qui ont la formule R3ONa ou R3OK, dans laquelle R3 est 20 un groupe alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, NaNH2, NaH,
NaOH et KOH.
On peut utiliser la base en proportion correspondant à 0,8 à 15 mol, de préférence 1 à 10 mol; par mole de dérivé de quinoléine V. 25
Conditions pour la réaction entre le composé V et le composé VI
Pour la réaction entre le dérivé de quinoléine V et l'oxalate VI, la température peut être de l'ordre de 0 à 200° C, de préférence de 20 à 170° C, plus particulièrement une température correspondant à la température de reflux, et le temps de réaction peut être de l'ordre de 0,5 à 5 h.
Solvant
Comme solvant, on peut utiliser, par exemple, l'éther, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'acétate d'éthyle, le benzène, le toluène et le xylène.
On peut utiliser le solvant en proportion correspondant à 1 à 100 parties en poids, de préférence 10 à 50 parties en poids, par partie en poids du dérivé de quinoléine V.
40
Acide
Comme acide, on peut utiliser, par exemple, l'acide chlorhydri-que, l'acide sulfurique, l'acide acétique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide benzènesulfonique et des résines acides.
On peut utiliser l'acide en proportion correspondant à 1 à 50
50 mol, de préférence 5 à 10 mol, par mole du dérivé de quinoléine V ou du composé intermédiaire VII.
Conditions pour le passage du composé VII au composé I
Pour la cyclisation du composé intermédiaire VII, de manière à former le dérivé de quinolopyranne I, la température peut être de l'ordre de 0 à 200" C, de préférence environ 50 à 170" C, et la durée de réaction peut être de 5 min à 2 h.
Solvant
Comme solvant pour l'étape de cyclisation, on peut utiliser, par exemple, le méthanol, le propanol, le benzène, le xylène et l'acide acétique.
On peut utiliser le solvant en proportion correspondant à 1 à 200 parties en poids, de préférence 3 à 50 parties en poids, par partie en poids du composé intermédiaire VII.
5. Médicaments antiallergiques pour le traitement de l'asthme
Les composés selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments antiallergiques pour le traitement de l'asthme, sous forme de médicaments antiasthmatiques et, également, comme agents antiallergiques et comme agents antiulcères.
La LD50 de chacun de ces composés est au moins de 5000 mg/kg (rat, administration par voie orale), et on n'observe aucun symptôme anormal lors d'un test toxicologique prolongé, effectué sur le rat, à la dose de 800 mg/kg pendant un mois. On peut donc considérer que l'utilisation pharmaceutique de ces composés ne présente pas de danger.
En ce qui concerne le mode d'administration, on administre par voie orale, une à trois fois par jour, une dose de 1 à 100 mg; on administre par voie rectale une à trois fois par jour, une dose de 1 à 100 mg; on administre par inhalation dans les bronches, deux à trois fois par jour, une dose de 1 à 50 mg; on administre par voie intraveineuse trois à quatre fois par jour une dose de 1 à 20 mg; on administre dans la cavité nasale, deux à trois fois par jour une dose de 1 à 50 mg; on administre sous la forme d'un collyre, trois à quatre fois par jour, une dose de 1 à 10 mg; et l'on applique, sous la forme d'une pommade, deux à trois fois par jour une dose de 1 à 50 mg.
Il n'y a pas de limitation en ce qui concerne la forme sous laquelle on prépare les médicaments contenant les composés selon l'invention, et on administre généralement ces composés I, sous la forme d'une composition contenant des produits pharmaceutiques usuels ainsi que des additifs convenables, tels que des agents porteurs comprenant des véhicules et autres additifs.
Comme indiqué plus haut, les compositions pharmaceutiques conformes à l'invention présentent l'avantage particulier de permettre l'administration des composés par voie orale.
6. Exemples:
Préparation du 3-mëthyl-l-butylester de l'acide 7,8-dimêthyl-5-hydroxyquinolo-(4,3-bJ-pyranne-4-one-2-carboxy lique
1) Préparation du chlorure de l'acide 7,8-diméthyl-5-hydroxy-quinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique (étape A).
On ajoute 100 ml de chlorure de thionyle à 14,3 g d'acide 7,8-diméthyl-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique et on chauffe le mélange à reflux, tout en agitant, pendant 7 h. Puis on élimine le chlorure de thionyle par distillation et on sèche le résidu ainsi obtenu. On ajoute ensuite 50 ml de benzène, de manière à former une bouillie que l'on filtre. Après quoi, on lave à trois reprises, avec du benzène, les cristaux ainsi obtenus, puis on les sèche de façon à obtenir des cristaux jaune pâle.
Rendement: 15,2 g (quantitatif)
Point de fusion (p.f.): 225 à 232° C (décomposé)
Absorption infrarouge (IR): 3200 à 3100 cm-1, 1780 cm-1, 1680 cm-1, 1650 cm-1, 1620 cm-1
2) Préparation du 3-méthyl-l-butylester de l'acide 7,8-diméthyl-5-hydroxyquinoIo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique (étape B).
On ajoute 175 ml de 3-méthyl-l-butylalcool à 15,2 g de chlorure de l'acide 7,8-diméthyl-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique. On agite le mélange pendant 40 min à une température réactionnelle de 90 à 100' C. Après refroidissement, on ajoute 150 ml de n-hexane au mélange réactionnel. On laisse reposer le mélange ainsi obtenu et l'on filtre les cristaux qui se séparent. On fait recristalliser ces cristaux, à partir d'un mélange chloroforme/n-hexane, ce qui permet d'obtenir 15,9 g de cristaux incolores. Rendement: 90%
p.f.: 236 à 241'C
IR: 2960 cm-1, 1695 cm-1, 1610 cm-1, 1245 cm-1 Spectre de masse (MS: m/e (%) 355(61)M, 285(100)
On prépare d'autres composés selon l'invention indiqués dans les tableaux suivants en procédant essentiellement de la manière décrite plus haut:
9
638 210
Acide carboxylique de départ
R
p.f.( C)
IR (cm"1)
MS m/e(%)
2-Méthyl-1-butyl
253-255
2970
1695,1610 1240
355( 46)M + 285(100)
2,2-Diméthy 1-1 -propyl
272-279
2980
1695, 1615 1250
355( 45)M + 285(100)
Acide 7,8-diméthyl-5-hydroxy-quinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique
2-Pentyl
260-264
3200-2900 1700, 1615 1245
355( 29)M + 285(100)
3-Pentyl
270-274
2980
1700,1615 1250
355( 23)M + 285(100)
n-Hexyl
192-197
2960
1700,1620 1250
369( 60)M + 285(100)
4-Méthyl-l -pentyl
217-220
2980
1700,1620 1255
369( 70)M + 285(100)
Acide carboxylique de départ
R
p.f. CQ
IR (cm-1)
MS m/e(%)
2-Méthyl-1-pentyl
213-219
2975
1700, 1615 1245
369( 47)M + 285(100)
3-Méthyl-1 -pentyl
199-204
2960
1690, 1610 1250
369 ( 81)M + 285(100)
Acide 7,8-diméthyl-5-hydroxy-quinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique
4-Méthyl-2-pentyl
242-249
2970
1700, 1615 1255
369( 15)M + 285(100)
2-Hexyl
203-209
2970-2940 1700, 1615 1250
369( 19)M + 285(100)
3-Hexyl
250-256
2970
1700, 1615 1250
369( 24)M + 285(100)
3-Méthyl-2-pentyl
259-265
2970
1700, 1610 1250
369( 35)M + 285(100)
638 210
10
Acide carboxylique de départ
R
p.f.(°Q
IR (cm-1)
MS m/e (%)
Acide 9-méthyl-5-hydroxy-
quinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-
2-carboxylique
3-Méthyl-l-butyl
228-231
2980-2900 1700, 1440 1260
341(100)M + 271( 93) 243( 47)
2-Méthyl-1-butyl
212-217
2980-2800 1700,1430 1260
341( 88)M+ 271(100) 243( 48)
2,2-Diméthyl-1 -propyl
277-282,5
3000-2820 1700, 1430 1255
341 ( 73)M + 271(100) 243( 33)
2-Pentyl
212-216
3000-2820 1700, 1430 1260
341 ( 35)M + 271(100) 243( 44)
2-Méthyl-1 -pentyl
197-201
3000-2840 1700, 1435 1255
355( 59)M + 271(100) 243( 33)
3-Hexyl
182-188
3000-2820 1705,1430 1255
355( 20)M+ 271(100) 243( 26)
Acide carboxylique de départ
R
p.f. (°Q
IR (cm-1)
MS m/e (%)
Acide 9-chloro-5-hydroxy-
quinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-
2-carboxylique
3-Méthyl-l-butyl
292-300
3220, 2980 1720, 1435 1260
363( 39)M + 361(100)M+ 292( 35) 291( 92)
Acide 9-éthoxycarbonyl-5-
hydroxyquinoIo-(4,3-b)-
pyranne-4-one-2-carboxylique
3-Méthyl-I-butyl
234-237
3220,2980 1710, 1615 1250
399(I00)M+ 354( 34) 329( 19) 301 ( 21) 284( 64)
Acide 9-n-butyl-5-hydroxy-
quinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-
2-carboxylique
3-Méthyl-l-butyl
218-220
2980-2840 1705, 1435 1255
383( 90)M+ 340(100) 270( 98)
Acide 8,9-diméthoxy-5-hydr-
oxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-
one-2-carboxylique
3-Méthyl-l-butyl
272-276
3210, 2980 1710. 1690 1280, 1260
387(100)M + 372( 14) 317( 39) 302( 44)
Acide 9-méthoxy-5-hydroxy-
quinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-
2-carboxylique
3-Méthyl-l-butyl
237-239
3000-2840 1700
1300-1230
357(100)M-287( 92) 272( 63)
11 638 210
Préparation du 3-méthyl-l-butylester de l'acide 7,8-diméthyl-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique
Oli
COCH.
NaH
{COOCH„CH CHCH _)_
Z Z j j iL
CH-,
OOCH2CH2CHCH3
CH.
3 Y N CH.
On dissout 461 mg de 7,8-diméthyl-2,4-dihydroxy-3-acétyl-quinoléine, 192 mg d'hydrure de sodium et 1,50 g de di-(3-méthyl-l-butyl)oxalate dans 10 ml de benzène anhydre et l'on chauffe à reflux, tout en agitant, pendant 4 h, la solution ainsi obtenue.
Après élimination du solvant par distillation, on ajoute 10 ml d'eau de glace fondue, de manière à maintenir la température du mélange réactionnel à — 5 à 0°C. On ajoute ensuite de l'acide acétique de manière à ajuster le pH du mélange à 4 et l'on sépare par filtration les cristaux précipités. Aux cristaux ainsi obtenus, on ajoute 4 ml d'acide acétique et 1,5 ml d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe le mélange ainsi obtenu à une température de 80° C, pendant 40 min, tout en agitant, puis on le verse dans un grand
35 excès de mélange d'eau et de glace. On sépare par filtration les cristaux précipités puis on les lave au moyen d'une solution aqueuse à 20% de tris(hydroxyméthyl)aminométhane et avec de l'eau, puis on les fait recristalliser à partir d'un mélange CHCl3-n-hexane, ce qui permet d'obtenir 490 mg de cristaux incolores.
40 Rendement: 69%
p.f.: 236 à 241° C IR: 2960 cm ~1
1695 cm"1, 1610 cm-1 1245 cm-1 « MS: m/e (%)
355(61) M+, 285(100)
R
Claims (9)
1. Ester dérivé de l'acide quinolopyranne-4-one-2-carboxylique, caractérisé par le fait qu'il est représenté par la formule (I), ou par sa forme tautomère (I'):
:oor
OH
(I) (I')
dans lesquelles R1, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant 1 à 5 atomes de carbone, un groupe benzyloxy, un atome d'halogène, un groupe alcoxycarbonyle ayant un nombre total d'atomes de carbone de 2 à 6, un groupe aryle ayant 6 à 10 atomes de carbone ou un groupe alkylènedioxy, ayant 1 à 3 atomes de carbone, formé par deux groupes alcoxy choisis parmi R1, R2 et R3 et reliés entre eux, R étant un reste d'alcool, ayant 5 ou 6 atomes de carbone, choisi parmi les groupes 3-méthyl-i-butyl, 2-méthyl-1-butyl, 2,2-diméthyl-l-propyl, 2-pentyl, 3-pentyl, n-hexyl, 4-méthyl-l-pentyl, 2-méthyl-l-pentyl, 3-méthyl-l-pentyl, 4-méthyl-2-pentyl, 2-hexyl, 3-hexyl et 3-méthyl-2-pentyl.
2
2. Ester selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est choisi parmi les esters suivants:
(R)-ester de l'acide 9-méthyl-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique;
(R)-ester de l'acide 8-méthyl-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique;
(R)-ester de l'acide 7-méthyl-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique;
(R)-ester de l'acide 9-éthyl-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique;
(R)-ester de l'acide 9-n-butyl-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique;
(R)-ester de l'acide 9-t-butyl-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique ;
(R)-ester de l'acide 7,8-diméthyl-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique ;
(R)-ester de l'acide 7,9-diméthyl-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique;
(R)-ester de l'acide 9-méthoxy-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique;
(R)-ester de l'acide 7-méthoxy-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-py ranne-4-one-2-carboxylique ;
(R)-ester de l'acide 8,9-diméthoxy-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique ;
(R)-ester de l'acide 9-butoxy-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique;
(R)-ester de l'acide 8,9-méthylènedioxy-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique;
(R)-ester de l'acide 9-benzyloxy-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique ;
(R)-ester de l'acide 9-chloro-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxy lique ;
(R)-ester de l'acide 7-chloro-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique;
(R)-ester de l'acide 9-bromo-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique;
(R)-ester de l'acide 9-fluoro-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique;
(R)-ester de l'acide 9-éthoxycarbonyl-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique ;
(R)-ester de l'acide 7-méthyl-8-chloro-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique, et
(R)-ester de l'acide 9-phényl-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique,
dans lesquels le symbole (R) représente l'un des groupes 3-méthyl-l-butyl, 2-méthyl-l-butyl, 2,2-diméthyl-l-propyl, 2-pentyl, 3-pentyl, n-hexyl, 4-méthyl-l-pentyl, 2-méthyl-l-pentyl, 3-méthyl-l-pentyl, 4-méthyl-2-pentyl, 2-hexyl, 3-hexyl et 3-méthyl-2-pentyI.
3
638 210
COOH
30
dans laquelle R1, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant 1 à 5 atomes de carbone, un groupe benzyloxy, un atome d'halogène, un groupe alcoxycarbonyle ayant un nombre total d'atomes de carbone de 2 à 6, un groupe aryle ayant 6 à 10 atomes de carbone ou un groupe alkylènedioxy, ayant 1 à 3 atomes de carbone, formé par deux groupes alcoxy choisis parmi R1, R2 et R3 reliés entre eux, avec un alcool de formule (IV):
ROH (IV)
dans laquelle R est un reste, ayant 5 ou 6 atomes de carbone, choisi parmi les groupes 3-méthyl-l-butyl, 2-méthyl-l-butyl, 2,2-diméthyl-l-propyl, 2-pentyl, 3-pentyl, n-hexyl, 4-méthyl-l-pentyl, 2-méthyl-l-pentyl, 3-méthyl-l-pentyl, 4-méthyl-2-pentyl, 2-hexyl, 3-hexyl et 3-méthyl-2-pentyl, dans des conditions permettant la formation d'un ester. :
3. Médicament antiallergique, destiné au traitement de l'asthme, caractérisé par le fait qu'il comprend, en tant que composé actif,
l'ester selon la revendication 1.
4. Médicament selon la revendication 3, caractérisé par le fait que l'ester est choisi parmi les esters suivants:
(R)-ester de l'acide 9-méthyl-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique ;
(R)-ester de l'acide 8-méthyl-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique;
(R)-ester de l'acide 7-méthyl-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique ;
(R)-ester de l'acide 9-éthyl-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique;
(R)-ester de l'acide 9-n-butyl-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique ;
(R)-ester de l'acide 9-t-butyl-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique;
(R)-ester de l'acide 7,8-diméthyl-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique;
(R)-ester de l'acide 7,9-diméthyl-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxy lique ;
(R)-ester de l'acide 9-méthoxy-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique;
(R)-ester de l'acide 7-méthoxy-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique ;
(R)-ester de l'acide 8,9-diméthoxy-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique;
(R)-ester de l'acide 9-butoxy-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique;
(R)-ester de l'acide 8,9-méthylènedioxy-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique;
(R)-ester de l'acide 9-benzyloxy-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique;
(R)-ester de l'acide 9-chloro-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique;
(R)-ester de l'acide 7-chloro-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique;
(R)-ester de l'acide 9-bromo-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique;
(R)-ester de l'acide 9-fluoro-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique ;
(R)-ester de l'acide 9-éthoxycarbonyl-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique;
(R)-ester de l'acide 7-méthyl-8-chloro-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique, et
(R)-ester de l'acide 9-phényl-5-hydroxyquinolo-(4,3-b)-pyranne-4-one-2-carboxylique,
dans lesquels le symbole (R) représente l'un des groupes 3-méthyl-l-butyl, 2-méthyl-l-butyl, 2,2-diméthyl-l-propyl, 2-pentyl, 3-pentyl, n-hexyl, 4-méthyl-l-pentyl, 2-méthyl-l-pentyl, 3-méthyl-l-pëntyl, 4-méthyl-2-pentyl, 2-hexyl, 3-hexyl et 3-méthyl-2-pentyl.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
f>5
5. Médicament selon la revendication 3, caractérisé par le fait qu'il est sous une forme le rendant apte à être administré par voie orale.
6. Médicament selon la revendication 3, caractérisé par le fait qu'il est sous la forme d'une composition dosée comprenant, outre l'ester selon la revendication 1, un vecteur pharmaceutiquement acceptable.
7. Procédé de préparation de l'ester selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un acide quinolopyranne-4-one-2-carboxylique de formule (II):
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé par le fait que l'on forme l'ester par déshydrohalogénation d'un dérivé halogéné de l'acide quinolopyranne-4-one-2-carboxylique de formule (II) et d'un alcool de formule (IV).
9. Procédé de préparation de l'ester selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un dérivé de quinoléine, de formule (V):
(V) 35
dans laquelle R1, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, un groupe 40 alcoxy ayant 1 à 5 atomes de carbone, un groupe benzyloxy, un atome d'halogène, un groupe alcoxycarbonyle ayant un nombre total d'atomes de carbone de 2 à 6, un groupe aryle ayant 6 à 10 atomes de carbone ou un groupe alkylènedioxy, ayant 1 à 3 atomes de carbone, formé par deux groupes alcoxy choisis parmi 45 R1, R2 et R3 et reliés entre eux avec un diester oxalique de formule (VI): COOR
I (VI)
COOR
dans laquelle R est un reste d'alcool, ayant 5 ou 6 atomes de 50
carbone, choisi parmi les groupes 3-méthyl-l-butyl, 2-méthyl-l-butyl, 2,2-diméthyl-l-propyl, 2-pentyl, 3-pentyl, n-hexyl, 4-méthyl-l-pentyl, 2-méthyl-l-pentyl, 3-méthyl-l-pentyl, 4-méthyl-2-pentyl, 2-hexyl, 3-hexyl et 3-méthyl-2-pentyl, en présence d'une base, dans un solvant organique, et que l'on soumet ensuite le produit ainsi obtenu 55 à une cyclisation, à l'aide d'un acide, de manière à former l'ester de formule (I):
COOR
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