CH644377A5 - Octahydro-pyrazolo(3,4-g)quinoleines. - Google Patents

Description

Cette invention concerne des octahydropyrazolo[3,4-g]quinoléines de formule générale:

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Ib dans lesquelles:

R est un groupement alkyle en C1-C3 ou allyle;

R' est H ou CH2X où X est OCH3, SCH3, CN, SO2CH3 ou

CONH2;

et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.

On prépare les composés de formules la et Ib ci-dessus en faisant réagir avec l'hydrate d'hydrazine un composé de formule générale dans laquelle:

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so R est H ou un groupement CN, alkyle en C1-C3 ou allyle; R' est H ou un groupement -COOH,

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55 -C-O-alkyle en C1-C2, -C-O-

phénylalkyle en C1-C2, le groupement phényle pouvant être substitué; puis, quand R est CN, en faisant réagir avec le zinc et l'acide acétique pour former les composés dans lesquels R 60 est H; puis, quand R est H, en faisant réagir avec un halogé-nure d'alkyle ou d'allyle ou par alkylation réductrice avec un aldéhyde et un hydrure métallique appropriés pour obtenir les composés de formules la et Ib où R est un groupement alkyle en C1-C3 ou allyle; puis, quand R' est autre que H, en 65 faisant réagir avec un hydrure métallique pour obtenir les composés intermédiaires de formules la et Ib où R1 est CH2OH, puis en faisant réagir avec un réactif nucléophile pour obtenir les composés intermédiaires de formules la et Ib

644377

4

où R1 est CH2Y où Y est Cl, Br, OSChphényle, O-tosyle ou OSOa-alkyle en C1-C3, puis en faisant réagir avec le méthy-Iate de sodium, le sel de sodium du méthylmercaptan, le cyanure de sodium, le méthanesulfinate de sodium, pour obtenir les composés de formules la et Ib où R1 est CH2X où X est CN, SCH3, SO2CH3 ou OCH3; et éventuellement à faire réagir les composés de formules la et Ib où R' est CH2CN par hydratation pour obtenir les composés de formules la et Ib où R1 est CH2CONH2.

Les composés de formules la et Ib, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, sont utiles principalement comme agents potentialisateurs de la dopamine.

Dans les formules précédentes, l'expression «alkyle en C1-C2» comprend les groupements méthyle et éthyle et l'expression «alkyle en C1-C3» comprend en outre les groupements n-propyle et isopropyle. L'expression «tolyle» comprend les groupements p-, m- et o-tolyle.

Les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables de formules la et Ib comprennent les sels provenant d'acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide nitreux, l'acide phosphoreux, etc., ainsi que des sels dérivés d'acides organiques non toxiques comme les acides mono et dicarboxyliques aliphatiques, les acides phénylalcanoïques, les acides hydroxy-alcanoïques et alcanedioïques, les acides aromatiques et les acides sulfoniques aliphatiques et aromatiques. De tels sels pharmaceutiquement acceptables comprennent ainsi les sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogénophosphate, dihydrogénophos-phate, métaphosphate, pyrophosphate, chlorure, bromure, iodure, fluorure, acétate, propionate, décanoate, caprylate, acrylate, formiate, isobutyrate, caprate, heptanoate, propio-late, Oxalate, malonate, succinate, subérate, sébacate, fuma-rate, maléate, mandélate, butyne-l,4-dioate, hexyne-l,6-dioate, benzoate, chlorobenzoate, méthylben-zoate, dinitrobenzoate, hydroxybenzoate, méthoxybenzoate, phtalate, téréphtalate, benzènesulfonate, toluènesulfonate,

chlorobenzènesulfonate, xylènesulfonate, phénylacétate, phénylpropionate, phénylbutyrate, citrate, lactate, ß-hydro-xybutyrate, glycollate, malate, tartrate, méthanesulfonate, propanesulfonate, naphtalène-l-sulfonate, naphtaIène-2-sul-5 fonate, etc.

Les composés de formule la ci-dessus sont appelés de façon systématique des 4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH-pyra-zolo[3,4-g]-quinoléines et ceux de formule Ib des 10 4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo[3,4-g]-quinoléines. Ces deux formules représentent une paire tautomère et les tautomères représentés par les formules sont en équilibre dynamique. En outre, les composés de formules la et Ib ci-dessus, quand R1 est H, possèdent deux centres d'asymétrie, les carbones de la jonction cyclique en 8a et 4a. Les composés peuvent ainsi exister sous forme de deux racémiques, habi-20 tuellement appelés le racémique trans-dl et le racémique cis-dl. On pense, cependant, selon ce que montre le spectre RMN du l3C, que le processus de réduction par le cyanoboro-hydrure qui introduit des atomes d'hydrogène aux têtes de pont de la quinoléine, ce qui constitue une étape du mode 25 opératoire de synthèse utilisé pour préparer les composés de formules la et Ib, donne une décahydroquinoléine condensée trans. Bien que les arguments permettant de conclure à la configuration trans en se basant sur les données spectrales de RMN du l3C soient convaincants, des recherches cristallogra-30 phiques par rayons X ont également été effectuées sur une énaminocétone bien cristallisée de la série des décahydroqui-noléines (VIII, R=CH3). Cette analyse par rayons X indique clairement que la jonction du cycle dans la partie quinoléine est trans. D'autres opérations sur la molécule de décahydro-35 quinoléine pour y condenser un noyau pyrazole ne modifient pas la configuration des hydrogènes en tête de pont. Ainsi, seul le racémique trans est préparé par les modes opératoires de synthèse que l'on décrira ci-après et les composés de formules la et Ib sont de préférence représentés comme les sté-40 réoisomères trans-dl. Les deux stéréoisomères trans du tautomère 2H peuvent être représentés comme suit:

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Les composés IIa et IIb représentent une paire racémique.

On peut représenter une paire racémique similaire pour le tautomère I H.

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Ile et IIb représentent également une paire racémique. Le dédoublement de ces racémiques en leurs antipodes optiques peut s'effectuer par des modes opératoires bien connus de l'homme de l'art, et les isomères trans-d et trans-1 séparés font partie du domaine de l'invention.

En outre, quand R1 est autre que H, un troisième centre asymétrique est introduit en C-7. Cependant, on pense, à l'heure actuelle, que la configuration du groupement en C-7 est principalement en bèta par rapport à un hydrogène 8a en alpha, comme dans la formule lia. Dans l'inverse optique de formule IIb, RI est en alpha par rapport à l'hydrogène en 8a qui est en bèta. Ainsi, les trans-dl-octahydropyra-zolo[3,4-g]quinoléines 7-substituées de formules la et Ib sont obtenues essentiellement sous forme d'un seul racémique ou paire diastéréoisomère.

Les composés suivants illustrent certains des composés de formules la et Ib:

trans-dl-5-méthyl-7-méthoxyméthyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octa-

hydro-2H-pyrazolo[3,4-g]quinoléine,

maléate de trans-l-5-allyl-7-méthylmercap-

tométhyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo[3,4-g]qui-

noléine,

trans-dl-5-éthyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH-pyra-zolo[3,4-g]quinoléine,

tartrate de trans-dl-5-n-propyl-7-méthylsulfonylmé-

thyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH-pyrazolo[3,4-g]quino-

léine,

trans-d-5-méthyl-7-cyanométhyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octa-hydro-lH-pyrazolo[3,4-g]quinoléine,

sulfate de trans-dl-5-méthyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo[3,4-g]quinoléine,

sulfate de trans-dl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-l H-pyra-zolo[3,4-g]quinoléine,

fumarate de trans-dl-5-n-propyl-7-carboami-

dométhyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyra-zolo[3,4-g]quinoléine,

trans-dl-5-isopropyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyra-zolo[3,4-g]quinoléine, s trans-dl-7-méthylmercaptométhyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octa-hydro-1 H-pyrazolo[3,4-g]quinoléine,

maléate de trans-dl-5-n-propyl-7-méthoxy-méthyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo[3,4-g]qui-noléine,

io trans-dl-5-éthyl-7-cyanométhyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo[3,4-g]quinoléine, et trans-dl-5-allyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyra-zolo[3,4-g]quinoléine.

is Pour les composés indiqués ci-dessus, il est entendu que chaque nom désigne également l'autre tautomère car un mélange en équilibre des deux tautomères est toujours présent. Le tautomère 2H prédomine apparemment dans plusieurs des mélanges tautomères. En outre, l'orientation des 20 substituants n'est pas donnée, pas plus que la configuration des hydrogènes en 4a et 8a, mais il est entendu que les hydrogènes sont en position trans l'un par rapport à l'autre, et que le substituant 7 est «trans» par rapport à l'hydrogène 8a; c'est-à-dire que, quand l'hydrogène 8a est alpha, le substi-25 tuant en 7 est bèta et quand l'hydrogène en 8a est bèta, le substituant en position 7 est orienté dans la configuration alpha.

On prépare les composés de formules la et Ib dans lesquels R1 est H, selon le mode opératoire suivant résumé dans le 30 Schéma de Réaction I. Dans le schéma de réaction, seul un des stéréoisomères de la paire racémique, l'isomère 4aß, 8aa, a été représenté pour des raisons de commodité, mais il faut se souvenir que chaque décahydroquinoléine et chaque octa-hydropyrazolo[3,4-g]quinoléine existent sous forme d'un 35 racémique.

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Schéma de réaction I

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Dans le Schéma de Réaction précédent, Z-CO est un groupement protecteur acyle dans lequel Z est un groupement alkyle en C1-C3, alcényle en C2-C3, alcynyle en C2-C3, cycloalkyle en Cs-Ce, phényle ou phényle substitué dont le substituant peut être un radical méthyle, méthoxy, chloro ou un radical similaire en une position quelconque du noyau phényle. Par exemple, Z-CO peut être un groupement acé-tyle, propionyle, butyryle, propiolyle, acrylyle, benzoyle, p-toluyle, o-chlorobenzoyle, m-méthoxybenzoyle, etc.

Z" est défini ci-dessus dans la discussion du Schéma de Réaction II. Selon le Schéma de Réaction I, on fait réagir une 4-acyloxycyclohexanone préparée par le mode opératoire de E.R.H. Jones and F. Sondheimer, J. Chem. Soc., 615, (1949) pour la préparation de la 4-benzoyloxycyclohexanone, avec la Pyrrolidine en présence d'un catalyseur acide pour former la pyrrolidine-énamine. Cette énamine réagit ensuite avec l'acrylamide pour former un mélange de dl-6-acyl-oxy-3,4,5,6,7,8-hexahydro-2(lH)quinoléinone et de dl-6-acy-loxy-3,4,4a,5,6,7-hexahydro-2(l H)quinoléinone représentées par la formule III, les lignes pointillées indiquant les posi- so tions possibles de la double liaison.

Puis, on alkyle l'azote acide (acide car il est en alpha d'un groupement carbonyle) avec un halogénure d'alkyle RX où R est tel que défnini précédemment et X est un atome d'halogène, comme Cl, Br ou I, en présence d'hydrure de sodium ss pour former un mélange de dl-l-(alkyl en C1-C3) (ou allyl ou benzyl)-6-acyloxy-3,4,5,6,7,8-hexahydro-2(lH)quinoléinone et son isomère As (IV). La réduction de cet amide avec l'hy-drure de lithium et d'aluminium ou un autre agent réducteur organométallique approprié fournit un mélange de dl-l-(alkyl en C1-C3) (ou allyl ou benzyl)-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydroquinoléine et de son isomère À8. Dans ce mélange réactionnel, on trouve des conditions qui servent également à effectuer l'hydrogénolyse du groupement acyloxy en groupement hydroxy sur le carbone C-6. Cette dl-l-(alkyl en C1-C3) (ou allyl ou benzyl)-6-hydroxyoctahydroquinoléine est ensuite transformée en sel d'ammonium par traitement par l'acide chlor-

60

65

hydrique, puis le sel d'ammonium est réduit par le cyanobo-rohydrure de sodium pour former la trans-dl-1 -(alkyl en C1-C3) (ou allyl ou benzyl)-6-hydroxydécahydroquinoléine (VI). Puis, le composé (VI) est oxydé en utilisant, de préférence, l'anhydride chromique dans l'acide acétique pour former le composé 6-oxo correspondant de formule (VII). Ce composé 6-oxo de formule (VII) réagit avec l'acétal diméthy-lique du diméthylformamide en donnant un dérivé 7-dimé-thylaminométhylène-6-oxo de formule (VIII). La réaction de ce dérivé avec l'hydrazine hydratée fournit un mélange tautomère d'un dérivé tricyclique, essentiellement la trans-dl-5-(alkyl en C1-C3, allyl ou benzyl)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octa-hydro-2H-pyrazolo[3,4-g]quinoléine (IX), et de son tautomère 1H (IXa) en plus faible quantité.

On peut également préparer les composés de formules la et Ib dans lesquels R est un groupement alkyle en C1-C3 ou allyle, c'est-à-dire les agents potentialisateurs de la dopa-mine, à partir de composés dans lesquels R est un groupement benzyle. Dans ce mode opératoire, on enlève le groupement benzyle par coupure réductrice ou par traitement par le bromure de cyanogène pour former enfin un composé de formule (IX) ou (IXa) dans laquelle R est H, en passant par un intermédiaire quand on utilise le bromure de cyanogène, intermédiaire dans lequel R est CN. Ce composé débenzylé peut ensuite être alkylé par un halogénure d'alkyle inférieur, ou bien il peut subir une alkylation réductrice en utilisant de l'acétaldéhyde, de l'acroléine ou du propionaldéhyde, dans chaque cas en présence d'un hydrure métallique, comme le cyanoborohydrure de sodium, pour former le dérivé N-alky-lique ou allylique désiré. Les conditions habituelles d'élimination d'un groupement N-benzyle sont l'hydrogène avec un catalyseur palladium sur charbon ou la réaction avec le bromure de cyanogène suivie d'une coupure réductrice (zinc et acide acétique) du composé N-cyané.

Dans le schéma de réaction précédent, on voit d'après l'examen de la dl-trans-6-cétodécahydroquinoléine 1-substituée de formule (VII) que la réaction avec l'acétaldiméthy-lique du diméthylformalide pourrait avoir lieu soit en C-5,

7

644377

soit en C-7 car ces deux atomes de carbone sont en alpha du groupement cétonique et sont donc disponibles pour la réaction. La même analyse cristallographique par rayons X de l'énamine (VIII) que celle décrite précédemment indique que la réaction a lieu en C-7 et non en C-5. Donc, les composés tricycliques finals de formules (IX et IXa) sont les pyra-zolo[3,4-g]quinoléines linéaires et non les composés tricycliques angulaires (qui seraient appelés 4,4a,5,6,7,8,8a,9-octa-

hydro-1 H-pyrazolo[2,3-i]quinoléines.

On prépare les composés de cette invention dans lesquels R1 est autre que H, selon un mode opératoire légèrement différent, illustré de façon générale dans le Schéma de Réaction 5 II. Comme dans le Schéma de Réaction I, le mode opératoire est représenté avec seulement un seul stéréoisomère (en se référant à la stéréochimie de la tête de pont), l'isomère 4aß, 8aa.

Schéma de réaction II

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dans lequel Z et Z" ont les mêmes significations que dans le Schéma de Réaction I, Hai est le chlore ou le brome et Z' fait partie d'un groupement facilement hydrolysable Z'O-CO, et est, par exemple, un groupement alkyle en C1-C2, phényl-alkyle en C1-C2, le groupement phényle étant éventuellement substitué, par exemple un groupement benzyle, phénéthyle, p-méthoxybenzyle, méthyle ou éthyle.

Selon le Schéma de Réaction II, on fait réagir une 4-acyl-oxycyclohexanone avec un a-halométhylacrylate, à titre d'exemple l'ester éthylique, et une amine RNH2 dans laquelle R est un groupement alkyle en C1-C3, allyle ou benzyle. Le produit de cette réaction est un mélange de dl-3-éthoxycar-bonyl-6-acyloxy-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroquinoléine 1 -substituée et de dl-3-éthoxycarbonyl-6-acyl-oxy-l,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroquinoléine 1-substituée représentées par la formule (X) dans laquelle la ligne pointillée indique les deux positions possibles des doubles liaisons. On prépare les chlorhydrates de ces isomères et on réduit le mélange résultant avec le cyanoborohydrure de sodium pour obtenir la trans-dl-3-éthoxycarbonyl-6-acyloxydécahydro-quinoléine 1 -substituée (XI). L'hydrolyse de ce diester pour obtenir un acide 6-hydroxy-3-carboxylique puis une réestéri-fîcation du groupement acide carboxylique par l'éthanol ou un autre alcool approprié en présence d'acide donnent, comme nouvel intermédiaire, la trans-dl-3-éthoxycarbo-nyl-6-hydroxydécahydroquinoléine 1-substituée de formule (XII). L'oxydation du groupement hydroxy par le réactif de Sarett (chlorhydrate de pyridine et anhydride chromique) donne le nouveau composé 6-oxo intermédiaire correspondant de formule (XIII). Le traitement de ce dérivé 6-oxo par un acétal de dimêthylformamide, de préférence l'acétaldimé-thylique du dimêthylformamide, entraîne la réaction sur le carbone C-7 (adjacent au groupement cétonique) en donnant, comme nouveau intermédiaire, la trans-dl-3-éthoxycar-bonyl-6-oxo-7-(diméthylaminométhylène)décahydroquino-léine 1-substituée de formule (XIV). La réaction de ce dérivé, comme dans le Schéma de Réaction précédent, avec l'hydrazine hydratée donne un mélange comprenant la trans-dl-7-éthoxycarbonyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1 H-pyra-zolo[3,4-g]quinoléine 5-substituée et son tautomère 2H (représentées par la formule (XV) sous forme d'un seul sté-réoisomère). Le composé peut être isolé ou purifié sous forme de la base libre ou sous forme du dichlorhydrate, préparé selon les modes opératoires classiques.

Les acétals des diméthylformamides utilisés pour produire le composé VIII dans le Schéma de Réaction I et le composé XIV dans le Schéma de Réaction II ont la formule générale (CH3)2N-CH-(OZ")2 où Z" est un groupement alkyle en Ci-Cs, cycloalkyle en Cs-Có, alcényle en C3-C4, alcynyle en C3-C4, etc. On préfère utiliser l'un des acétals des diméthylformamides disponibles dans le commerce, c'est-à-dire les acétals diméthylique, diéthylique, diisopropylique, dibuty-lique, dicyclohexylique, dipropylique ou dinéopentylique.

Dans la formule (XV) ci-dessus, R est un groupement alkyle en C1-C3, allyle ou benzyle. L'octahydropyra-zolo[3,4-g]quinoléine de formule (XV) représente un seul tautomère, le tautomère 2H, et seulement un diastéréoisomère. L'antipode optique du composé de formule (XV) est également préparé et fait partie du domaine de cette invention. On pense, en se basant sur l'analogie avec les D-ergolines, que le diastéréoisomère XV est l'isomère ayant l'activité potentiali-satrice de la dopamine. Le racémique trans-dl, qui contient le composé XV et son inverse optique, est évidemment utile comme potentialisateur de la dopamine, même si la majeure partie de l'activité désirée se trouve dans l'un de ses composants stéréoisomères.

Les intermédiaires décrits dans les Schémas de Réaction I et II ont les formules suivantes:

5

XIV

30

dans lesquelles R est un groupement alkyle en C1-C3, allyle ou benzyle et R1 est un groupement COOZ' où Z' est un groupement alkyle en C1-C2 ou phénylalkyle en C1-C2, le groupement phényle pouvant être substitué. On prépare ces intermé-35 diaires par les procédés décrits dans les schémas de réaction précédents, dans la description détaillée qui les accompagne et dans les Exemples qui suivent.

On peut préparer de deux façons différentes les composés de formule (XV) ci-dessus dans lesquels R est un groupement 40 éthyle, allyle ou n-propyle. D'abord, l'amine RNH2 utilisée pour préparer le composé (X) peut être l'éthylamine, la n-propylamine ou l'allylamine, ce qui introduit ainsi le groupement directement. Ou bien, on peut transformer un composé de formule XV dans laquelle R est un groupement 45 méthyle ou benzyle en un composé dans lequel R est H en enlevant le groupement méthyle ou benzyle par réaction avec le bromure de cyanogène. Le dérivé 5-cyano (R est CN) intermédiaire peut être coupé par réduction (zinc plus acide acétique) pour former un composé dans lequel R est H. En outre, 50 le groupement benzyle peut être éliminé par l'hydrogénation sur palladium sur charbon pour donner les intermédiaires dans lesquels R est H. L'alkylation de l'amine secondaire peut être effectuée par réaction avec un halogénure d'alkyle, RC1, RBr ou RI. Ou bien, le groupement amine secondaire 55 peut réagir avec un aldéhyde, comme l'acétaldéhyde, l'acro-léine ou le propionaldéhyde, dans des conditions réductrices avec un hydrure métallique, (par exemple NaBH3CN) en donnant un dérivé N-éthylique, N-allylique ou N-n-propy-lique.

60 Les agents potentialisateurs de la dopamine de cette invention, c'est-à-dire les composés de formules la et Ib dans lesquels R1 est CH2X où X est CN, OCH3, SCH3, SO2CH3 ou CO-NH2, sont préparés à partir du composé (XV) selon le Schéma de Réaction III ci-dessous.

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CH=Viv h j xvii r

NaCN CHhSNa CH3ONa t CH3S02Na il constitue la moitié de la substance de départ (XV). Les racé-miques trans-dl du composé (XVIII) sont utiles comme agents potentialisateurs de la dopamine en raison du fait qu'ils contiennent le potentialisateur actif. Les racémiques cooz s intermédiaires de formules (XV), (XVI) et (XVII) sont utiles en ce que chacun contient un diastéréoisomère qui peut être transformé chimiquement en agent potentialisateur de la dopamine actif.

Selon le Schéma de Réaction III, un trans-10 dl-5-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo[3,4-g]quino-léine-7-carboxylate 5-substitué est réduit par un agent réducteur de type hydrure métallique, comme LÌA1H4, en une pyra-zolo[3,4-g]quinoléine portant un groupement hydroxymé-thyle en position 7 (XVI). Le groupement hydroxy ainsi pro-15 duit est ensuite remplacé par un groupement «labile», c'est-à-dire un groupement facilement déplacé par un réactif nucléophile, comprenant le chlore, le brome et les esters de type halogène, le tosylate (habituellement le p-toluène sulfo-nate), les alkylsulfonates, les benzènesulfonates, pour former 20 un composé de structure (XVII). Les groupements labiles Cl ou Br sont introduits par réaction avec PCI3, SOCI2, PCls, POCh, PBb, etc. et les sulfonates par réaction avec le chlorure de sulfonyle correspondant. La réaction du composé (XVII) avec le méthylate de sodium, le sel de sodium du 25 méthylmercaptan, le cyanure de sodium, le méthanesulfinate de sodium ou d'autres sels basiques du méthanol, du méthylmercaptan, etc., fournit les composés de formules la, Ib, le ou Id dans lesquelles X est SCH3, OCH3, CN ou SO2CH3. Les conditions de réaction basiques permettent également 30 d'hydrolyser le groupement sulfonyle du noyau pyrazole, s'il existe, en donnant un mélange tautomère XVIII (dont seulement le tautomère 2 est représenté). On prépare les composés dans lesquels X est CONH2 par hydratation du composé cyano correspondant.

35 Cette invention est en outre illustrée par les exemples spécifiques suivants.

h

/ \-/ \

<] î I

CH vl\ 1

ch2x

/

n 1 XVIII r dans lequel Y est un groupement «labile»: Cl, Br, OSO2-phényle, O-tosyle ou SOi-alkyle en C1-C3; R2 est H ou un groupement SChphényle, tosyle ou S02-alkyle en C1-C3, et X est CN, SCHs, OCHs ou SO2CH3.

Dans le Schéma de Réaction III, seul l'un des tautomères, le tautomère 2H, est représenté comme précédemment. En outre, le tautomère 2H existe sous forme d'un racémique et seul un diastéréoisomère est représenté, l'isomère 4aß, 7ß, 8aa. L'inverse optique est évidemment également produit car

Substances de départ

40 Exemple A

Préparation de latrans-dl-5-cyano-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octa-hydro-1 H(et 2H)-pyrazolo[3,4-g]quinoléine

On prépare un mélange réactionnel à partir de 65 g de 4-benzoyloxycyclohexanone, de 38 ml de Pyrrolidine, de 45 quelques cristaux d'acide p-toluènesulfonique monohydraté et de 1000 ml de benzène. On chauffe le mélange réactionnel à la température de reflux sous azote pendant une heure dans un appareil équipé d'un piège à eau Dean-Stark. Puis on refroidit le mélange réactionnel et on chasse les constituants so volatils par évaporation sous vide. Le résidu, comprenant la pyrrolidine-énamine de la 4-benzoyloxycyclohexanone formée dans la réaction précédente, est dissous sans autre purification dans 1000 ml de dioxanne. On ajoute 64 g d'acryl-amide. On chauffe ce nouveau mélange réactionnel sous 55 azote à la température de reflux pendant deux jours, après quoi on le refroidit et on chasse les constituants volatils par évaporation sous vide. On dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle et on sépare la couche d'acétate d'éthyle qu'on lave d'abord avec de l'eau, puis avec une solution 60 aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche la couche d'acétate d'éthyle et on chasse les constituants volatils par évaporation sous vide. On dissout dans du chloroforme le résidu résultant, comprenant un mélange de 2-oxo-6-benzo-yloxy-3,4,5,6,7,8-hexahydroquinoléine et de 2-oxo-6-benzo-65 yloxy-3,4,4a,5,6,7-hexahydroquinoléine formé dans la réaction précédente, et on Chromatographie la solution chlorofor-mique sur Florisil. On utilise comme éluant du chloroforme contenant des quantités croissantes d'éthanol (0 à 2%). On

644 377

10

réunit les fractions dont une Chromatographie sur couche mince (CCM) montre qu'elles contiennent la 2-oxo-6-ben-zoyloxy-3,4,5,6,7,8-hexahydroquinoléine et son isomère et on en chasse le solvant par évaporation sous vide. On cristallise le résidu résultant en le triturant avec de l'hexane, ce qui donne un mélange cristallin de 6-benzoyl-oxy-3,4,5,6,7,8-hexahydro-lH-quinoléine-2-one et du dérivé 3,4,4a,5,6,7-hexahydrogéné correspondant. Le mélange fond dans l'intervalle 130-150°C après recristallisation dans un mélange solvant éther-hexane.

Analyse:

Calculée C 70,83; H 6,32; N 5,16 Trouvée: C 71,05; H 6,19; N 5,33.

La RMN du produit séparé ci-dessus indique que le mélange contient environ 60% de la 6-benzoyloxy-3,4,5,6,7,8-hexahydro-l H-quinoléine-2-one et 40% de l'isomère 3,4,4a,5,6,7-hexahydrogéné.

On dissout dans un mélange de 300 ml de tétrahydrofu-ranne (THF) et de 300 ml de dimêthylformamide, un mélange de 2-oxo-6-benzoyloxy-3,4,5,6,7,8-hexahydroquinoléine et de son isomère A8(8a) obtenu à partir de 65 g de 4-benzoyloxy-cyclohexanone comme précédemment, sans autre purification. On ajoute 14 g d'hydrure de sodium, en formant ainsi le sel de sodium de la quinoléine. On agite le mélange à la température ambiante pendant environ 20 minutes sous atmosphère d'azote, après quoi on ajoute lentement en 10 minutes 55 g de bromure de benzyle dans 75 ml de THF. On agite le mélange réactionnel pendant une heure supplémentaire dans l'intervalle de 32 à 45°C, puis on le dilue avec de l'eau. On extrait le mélange aqueux avec de l'acétate d'éthyle. On sépare l'extrait d'acétate d'éthyle, on le lave avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium,

puis on le sèche. L'évaporation de l'acétate d'éthyle fournit un mélange de l-benzyl-2-oxo-6-benzoyloxy-3,4,5,6,7,8-hexahydroquinoléine et de l-benzyl-2-oxo-6-benzoyloxy-3,4,4a,5,6,7-hexahydroquinoléine; 106 g.

On dissout 106 g du mélange précédent dans un litre de THF et on refroidit la solution dans un bain de glace et d'eau. On y ajoute, par portions, 40 g d'hydrure de lithium et d'aluminium. Une fois l'addition terminée, on chauffe le mélange réactionnel à la température de reflux sous azote pendant environ 4 heures. Puis, on refroidit le mélange réactionnel et on détruit l'excès d'hydrure de lithium et d'aluminium par addition d'acétate d'éthyle. On ajoute 10% d'hydroxyde de sodium aqueux pour décomposer tous les composés organo-métalliques présents dans le mélange. A ce moment, on dilue le mélange réactionnel avec de l'eau. On extrait le mélange aqueux résultant plusieurs fois avec du chloroforme. On sépare les excès chloroformiques et on les réunit. On lave les extraits réunis avec une solution aqueuse, saturée de chlorure de sodium et on les sèche. L'évaporation du chloroforme fournit un résidu comprenant un mélange de 1 -benzyl-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydroquinoléine et de I-benzyl-6-hydroxy-l,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroquinoléine. (Le groupement 2-oxo et le groupement 6-benzoyloxy ont tous deux réagi avec l'hydrure d'aluminium et de lithium en donnant une octahydroquinoléine ayant un groupement alcool libre en C-6.) On dissout dans de l'éther le mélange de composés ainsi obtenus, on refroidit la solution éthérée et on fait passer dans la solution du gaz chlorhydrique anhydre, en formant ainsi les chlorhydrates des isomères de quinoléines. Les chlorhydrates de quinoléines sont insolubles et on les sépare par décantation de l'éther. On dissout les sels résiduels dans 100 ml de méthanol et 400 ml de THF. On refroidit la solution et on y ajoute par portions 30 g de cyanoborohydrure de sodium. Une fois l'addition terminée, on enlève le bain de refroidissement et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 1 heure un quart, après quoi on le s verse dans un mélange d'acide chlorhydrique aqueux 1N et de glace. On extrait la solution acide avec de l'éther et on rejette l'extrait éthéré. Puis on alcalinise la solution acide avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 10% et on extrait le mélange alcalin plusieurs fois avec un mélange solvant chlo-io roforme-isopropanol. On réunit les extraits organiques et on lave les extraits réunis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on les sèche. L'évaporation du solvant fournit la trans-dl-l-benzyl-6-hydroxydécahydroquino-léine formée dans la réaction précédente; 53,6 g. Le rende-15 ment total des 6 étapes est de 73% par rapport à la 4-benzoyl-oxycyclohexanone de départ.

On dissout 53 g de trans-dl-1-benzy 1-6-hydroxydé-cahydroquinoléine dans 1,5 litre de dichlorure de méthylène et on refroidit la solution dans un bain de glace et d'eau. On 20 ajoute 50 g de bromure de sodium et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 15 heures. On lave le mélange réactionnel successivement avec de l'acide chlorhydrique aqueux IN et de l'eau puis on le sèche. L'évaporation du solvant fournit un résidu contenant la trans-dl-25 l-cyano-6-hydroxydécahydroquinoléine formée dans la réaction précédente. On dissout le résidu dans du chloroforme et on Chromatographie la solution chloroformique sur 300 g de Florisil en utilisant comme éluant du chloroforme contenant des quantités croissantes (0-2%) de méthanol. On réunit les 30 fractions dont une CCM montre qu'elles contiennent le composé cyano désiré et on chasse le solvant des fractions réunies par évaporation sous vide. La trans-dl-1-cyano-6-hydroxydé-cahydroquinoléine ainsi préparée pèse 22,5 g.

On dissout 22,5 g de trans-dl-l-cyano-8-hydroxydéca-35 hydroquinoléine dans 1200 ml de dichlorure de méthylène. On ajoute 33 g de chlorhydrate de pyridine/anhydride chro-mique (Réactif de Sarett). On agite le mélange réactionnel à la température ambiante sous azote pendant environ 6 heures, puis on le filtre. On concentre le filtrat sous vide et on 40 Chromatographie le concentré sur 300 g de Florisil en utilisant comme éluant du chloroforme contenant 1% de méthanol. On réunit les fractions dont une CCM montre qu'elles contiennent la trans-dl-1-cy ano-6-oxodécahy-droquinoléine formée dans la réaction précédente et on éva-45 pore les fractions réunies à siccité sous vide. La recristallisa-tion du résidu résultant dans un mélange solvant éther-chlo-roforme donne la trans-dl-1-cyano-6-oxodécahy-droquinoléine fondant à température à 86-88°C; 18,9 g.

50

Analyse:

Calculée: C 67,39; H 7,92; N 15,72 Trouvée: C 67,15; H 7,75; N 15,46

55

On dissout 17,6 g de trans-dl-1-cyano-6-oxodécahy-droquinoléine dans 200 ml de benzène auxquels on a ajouté 100 g d'acétal diméthylique de dimêthylformamide. On chauffe le mélange réactionnel à la température de reflux 60 sous azote pendant environ 20 heures, puis on le refroidit. L'évaporation du solvant sous vide fournit un résidu comprenant la trans-dl-1 -cyano-6-oxo-7-diméthylaminométhylène-décahydroquinoléine formée dans la réaction précédente. On purifie le composé par Chromatographie sur 300 g de Florisil 6S en utilisant comme éluant du chloroforme contenant des quantités croissantes (0-2%) de méthanol. On obtient 10,2 g de trans-dl- 1-cyano-6-oxo-7-diméthylaminométhylènedéca-hydroquinoléine fondant à 159-163°C. On cristallise le com-

11

644377

posé dans le toluène en obtenant des cristaux fondant à 162-164°C.

Analyse:

Calculée: C 66,92; Trouvée: C 67,14;

H 8,21; N H 8,16; N

18,01 18,04

On dissout 10,2 g de trans-dl-l-cyano-6-oxo-7-dimé-thylaminométhylènedécahydroquinoléine dans 400 ml de méthanol. On ajoute 2,8 g d'hydrazine à 85% et on agite le mélange réactionnel obtenu pendant environ 1 jour sous azote. Puis, on en chasse les constituants volatils par évaporation sous vide. On dissout le résidu dans du chloroforme et on Chromatographie la solution chloroformique sur 150 g de Florisil en utilisant comme éluant du chloroforme contenant des quantités croissantes (2-5%) de méthanol. On réunit les fractions dont une CCM montre qu'elles contiennent l'octa-hydropyrazoloquinoléine désirée et on en évapore le sovlant à siccité; 6,3 g. La recristallisation du résidu dans l'éthanol donne un mélange de trans-dl-5-cyano-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo[3,4-g]quinoléine et de son tautomère 1H, fondant à 193-195°C.

Analyse:

Calculée: Trouvée:

C 65,32; C 65,48;

H 6,98; H 6,80;

N 27,70 N 27,64

Exemple B

Préparation de la trans-dl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octa-hydro-1 H(et 2H)-pyrazolo[3,4-g]quinoléine

On prépare un mélange réactionnel à partir de 860 mg de trans-dl-5-cyano-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H (et 2H)-pyrazolo[3,4-g]quinoléine de l'Exemple A, de 5 g de poudre de zinc, de 10 ml d'eau et de 50 ml d'acide acétique. On chauffe le mélange à la température de reflux sous azote pendant 18 h et demie, après quoi on le filtre et on verse le filtrat sur de la glace. Puis, on alcalinise le mélange ainsi résultant avec de l'hydroxyde d'ammonium 14N et on extrait la couche aqueuse alcaline résultante plusieurs fois avec un mélange solvant chloroforme-isopropanol. On réunit les extraits organiques et on lave les extraits réunis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on les sèche. L'évaporation du solvant fournit un résidu comprenant la trans-dl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyra-zolo[3,4-g]quinoléine et le tautomère 1 H, formés dans la réaction précédente. On dissout le résidu dans l'éthanol et on y ajoute 0,70 ml d'acide chlorhydrique aqueux 12N. Le mélange des chlorhydrates de trans-dl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octa-hydro-2H-pyrazolo[3,4-g]quinoléine et du tautomère 1H, formés précédemment, fond à 284-287°C; 780 mg.

Analyse:

Calculée: C 48,01; Trouvée: C 48,07;

H 6,85; N 16,80 H 7,05; N 16,83

Exemple C

Préparation de latrans-dl-5-n-propyl-7-éthoxy-carbonyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H (et 2H)-pyra-zolo[3,4-g]quinoléine

On refroidit un mélange de 10 ml de n-propylamine et de 400 ml de toluène dans un bain de glace et d'eau. On y ajoute goutte à goutte une solution de 16,5 g d'a-(bromomé-thyl)acrylate d'éthyle dans 50 ml de toluène. On agite le mélange résultant en refroidissant pendant environ 25 minutes. Puis, on ajoute goutte à goutte une solution de 11 g de 4-benzoyloxycyclohexanone dans 75 ml de toluène. On chauffe ce nouveau mélange sous azote à la température de reflux pendant environ 23 heures. On équipe le réfrigérant à reflux d'un extracteur Soxhlet contenant un tamis 5A pour s enlever l'eau. Puis, on refroidit le mélange réactionnel et on filtre le mélange refroidi. L'évaporation du filtrat fournit un résidu comprenant un mélange de l-n-propyl-3-éthoxycar-bonyl-6-benzoyloxy-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroquinoléine et de 1 -n-propyl-3-éthoxycarbonyl-6-benzoyloxy-îo l,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroquinoléine. On dissout le résidu dans un mélange solvant éther-chloroforme et on sature la solution résultante avec du gaz chlorhydrique tout en maintenant la température dans l'intervalle 0-5°C. On décante le solvant des chlorhydrates cristallins ainsi formés. On dissout is les sels dans 100 ml de méthanol. On ajoute 300 ml de THF et on refroidit la solution résultante dans un bain de glace et d'eau. On ajoute, par portions, 15 g de cyanoborohydrure de sodium au mélange réactionnel agité et refroidi. Une fois l'addition terminée, on agite le mélange réactionnel pendant 20 une heure un quart supplémentaire, après quoi on le dilue avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On extrait le mélange alcalin aqueux plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. On réunit les extraits d'acétate d'éthyle et on lave les extraits réunis avec une solution aqueuse saturée de 25 chlorure de sodium, puis on les sèche. L'évaporation du solvant fournit la trans-dl-1-n-propyl-3-éthoxycarbonyl-6-ben-zoyloxydécahydroquinoléine. On dissout le composé dans un mélange de 400 ml de méthanol et de 100 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 2N. On agite ce mélange à la température 30 ambiante sous azote pendant 64 heures, après quoi on chasse les constituants volatils par évaporation sous vide. On met le résidu résultant en suspension dans 800 ml d'éthanol et 15 ml d'acide chlorhydrique aqueux 12N. On chauffe le mélange d'estérifîcation à la température de reflux et on chasse 35 environ 300 ml de solvant par distillation. On ajoute 300 ml d'éthanol supplémentaires et on chauffe le mélange réactionnel à la température de reflux pendant 26 heures dans un appareil équipé d'un piège Soxhlet contenant un tamis 3 A. On refroidit le mélange réactionnel, on le dilue avec du bicar-4obonate de sodium aqueux et on extrait le mélange alcalin plusieurs fois avec du chloroforme. On réunit les extraits chloro-formiques et on lave les extraits réunis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on les sèche. L'évaporation du chloroforme fournit 10,3 g d'un résidu 45 comprenant la trans-dl-l-n-propyl-3-éthoxycarbonyl-6-hydroxydécahydroquinoléine formée dans l'hydrolyse précédente, après Chromatographie sur 150 g de Florisil, en utilisant comme éluant du chloroforme contenant des quantités croissantes (2-10%) de méthanol.

50 On prépare une solution à partir de 8,8 g de trans-dl-1 n-propyl-3-éthoxycarbonyl-6-hydroxydécahydroquinoléineet de 400 ml de dichlorure de méthylène. On ajoute 4,1 g d'acétate de sodium. Puis on ajoute 10,8 g de chlorhydrate de pyri-dine/anhydride chromique et on agite le mélange résultant 55 pendant environ 22 heures. On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous vide. On dissout le concentré résultant dans le chloroforme et on Chromatographie la solution chloroformique sur 150 g de Florisil en utilisant comme éluant du chloroforme contenant des quantités croissantes 60 (1-2%) de méthanol. On réunit les fractions dont une CCM montre qu'elles contiennent la trans-dl-l-n-propyl-3-éthoxy-carbonyI-6-oxodécahydroquinoléine formée dans la réaction précédente et on chasse le solvant des extraits réunis, ce qui donne 3,48 g du composé 6-oxo comme résidu. On dissout le 65 composé 6-oxo dans 100 ml de toluène contenant 25 ml ajoutés d'acétal diméthylique de dimêthylformamide. On chauffe le mélange résultant à la température de reflux sous atmosphère d'azote pendant 44 heures, puis on le laisse

644377

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reposer à la température ambiante pendant 4 jours supplémentaires. On chasse les constituants volatils par évaporation sous vide et on purifie le résidu, comprenant la trans-dl- 1-n-propyl-3-éthoxycarbonyl-6-oxo-7-(diméthylaminométhy-lène)décahydroquinoléine formée dans la réaction précédente, en chromatographiant une solution chloroformique du composé sur Florisil en utilisant du chloroforme contenant des quantités croissantes (2-5%) de méthanol comme éluant. On réunit les fractions dont une CCM montre qu'elles contiennent le dérivé à groupement 7-diméthylaminométhy-lène désiré et on en évapore le solvant sous vide.

On prépare une solution à partir de 2,24 g de trans-dl- 1-n-propyl-3-éthoxycarbonyl-6-oxo-7-(diméthylaminométhy-lène)décahydroquinoléine et de 150 ml d'éthanol. On ajoute 0,45 ml d'hydrazine hydratée et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant environ 17 heures. On évapore le mélange réactionnel à siccité sous vide. On dissout dans du chloroforme les résidus contenant un mélange de trans-dl-5-n-propyl-7-éthoxycarbonyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo[3,4-g]quinoléine et de trans-dl-5-n-propyl-7-éthoxycarbonyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H-pyrazolo[3,4-g]quinoléine et on Chromatographie la solution résultante sur 35 g de Florisil en utilisant comme éluant du chloroforme contenant 2% de méthanol. On réunit les fractions dont une CCM montre qu'elles contiennent la pyrazo-loquinoléine désirée et on en évapore le solvant sous vide. La recristallisation dans un mélange d'éther et d'hexane fournit la trans-dl-5-n-propyl-7-éthoxycarbonyl- 4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo[3,4-g] qui noléine et son tautomère 1H fondant à 125-127°C.

Analyse:

Calculée: C 65,95; H 8,65; N 14,42 Trouvée: C 65,75; H 8,42; N 14,16

Exemple D

Préparation de latrans-dl-5-n-propyl-7-hydroxy-méthyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH (et 2H)-pyra-zolo[3,4-g]quinoléine

On met en suspension dans 200 ml de THF un mélange de dichlorhydrate de trans-dl-5-n-propyl-7-éthoxy-carbonyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo[3,4-g]qui-noléine et du dichlorhydrate du tautomère 1H (3,7 milli-moles) (préparé dans l'Exemple C). On y ajoute par portions 1 g d'hydrure de lithium et d'aluminium. On agite le mélange réactionnel résultant à la température ambiante sous azote pendant environ 16 heures, puis on le refroidit. On y ajoute successivement de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium pour la réaction avec tout excès d'hydrure de lithium et d'aluminium et pour décomposer les composés organo-métalliques présents. Puis on dilue avec de l'eau le mélange réactionnel ainsi traité et on extrait le mélange aqueux plusieurs fois avec un mélange solvant chlo-roforme-isopropanol. On sépare les couches organiques et on les réunit. On lave les couches réunies avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on les sèche. L'évaporation du solvant fournit un mélange de trans-dl-5-n-propyl-7-hydroxyméthyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo[3,4-g]quinoléine et de son tautomère 1 H. On dissout le résidu dans de l'éthanol auquel on ajoute 0,2 ml d'acide chlorhydrique aqueux 12N. L'évaporation des constituants volatils fournit un résidu comprenant les dichlorhydrates de trans-dl-5-n-propyl-7-hydroxyméthyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octa-hydro-2H et lH-pyrazolo[3,4-g]quinoléines. On dissout le résidu dans un mélange de méthanol et d'acétone et l'on obtient des cristaux fondant à 270-275°C avec décomposition; 350 mg.

On répète la réaction précédente avec 1,55 g de trans-dl-5-n-propyl-7-éthoxycarbonyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo[3,4-g]quinoléine dans le THF que l'on réduit par un excès d'hydrure de lithium et d'aluminium. On cristallise le produit de la réaction, la trans-dl-5-n-propyl-7-hydroxy-méthyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-l H et 2H-pyra-zolo[3,4-g]quinoléine, dans un mélange de chloroforme et d'éthanol, ce qui donne une substance cristalline fondant à 167-169°C.

Analyse:

Calculée: C 67,43; H 9,30; N 16,85 Trouvée: C 67,21; H 9,13; N 16,62

Exemple E

Autre préparation de la l-n-propyl-6-benzoy loxy-3,4,5,6,7,8-hexahydro-2(lH)-quinoléine et de la 1-n-propyl-6-benzoyloxy-3,4,4a,5,6,7-hexahydro-2( 1 H)quinoléine.

On prépare un mélange réactionnel contenant 4,4 g de 4-benzoyloxycyclohexanone [préparée par le mode opératoire de E.R.H. Jonmes and F. Sondheimer, J. Chem. Soc., 615 (1949)], 2,5 ml de n-propylamine et 100 ml de toluène. On chauffe le mélange à la température de reflux pendant environ 2 heures sous atmosphère d'azote en utilisant un piège à eau Dean-Stark. Puis, on chauffe le mélange réactionnel à la température de reflux pendant 10 heures supplémentaires en présence d'un tamis moléculaire pour enlever l'eau. On refroidit le mélange réactionnel et on chasse le solvant par évaporation sous vide. On ajoute au résidu 4 ml d'acrylate de méthyle et 100 ml de dioxanne et on chauffe le mélange résultant à reflux pendant une nuit sous azote. On refroidit à nouveau le mélange réactionnel et on chasse les constituants volatils par évaporation sous vide. La Chromatographie d'une solution éthérée du résidu résultant sur 200 g de Florisil, en utilisant de l'éther comme éluant, fournit un mélange de l-n-propyI-6-benzoyloxy-3,4,5,6,7,8-hexa-hydro-2(lH)-quinoléinone et de l-n-propyl-6-benzoyl-oxy-3,4,4a,5,6,7-hexahydro-2(lH)-quinoléinone; 2,15 g.

Produits finals

Exemple 1

Préparation de la trans-dl-5-n-propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1 H(et 2H)-pyrazolo[3,4-g]quinoléine.

On prépare un mélange réactionnel à partir de 6,3 g d'un mélange de trans-dl-5-cyano-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo[3,4-g]quinoléine et de son tautomère 1H (préparé par le mode opératoire de l'Exemple A), de 30 g de poudre de zinc, de 375 ml d'acide acétique et de 75 ml d'eau. On chauffe le mélange réactionnel à la température de reflux sous azote pendant 16 heures, après quoi on filtre et on verse le filtrat sur de la glace. On alcalinise le mélange aqueux résultant par addition d'hydroxyde d'ammonium aqueux 14N et on extrait la couche alcaline plusieurs fois avec un mélange solvant chloroforme-isopropanol. On réunit les extraits organiques, on lave les extraits réunis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on les sèche. L'évaporation du solvant fournit un résidu comportant la trans-dl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo[3,4-g]qui-noléine et son tautomère 1H formés dans la réaction précédente. On dissout le résidu dans 500 ml de méthanol auxquels on ajoute 1,9 g de cyanoborohydrure de sodium. Puis, on ajoute 20 ml de propionaldéhyde et on agite le mélange résultant à la température ambiante sous azote pendant 28 heures. Puis, on verse le mélange réactionnel dans de l'acide chlorhydrique aqueux IN. On extrait la couche aqueuse avec de l'éther et on rejette les extraits éthérés. Puis on alcalinise la s

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couche aqueuse par addition d'un excès d'hydroxyde d'ammonium aqueux 14N et on extrait la couche alcaline résultante plusieurs fois avec un mélange solvant chloroforme-iso-propanol. On réunit les extraits organiques et on les lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on 5 les sèche. L'évaporation du solvant fournit un résidu comprenant latrans-dl-5-n-propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH et 2H-pyrazolo[3,4-g]quinoléine formée dans la réaction précédente. Spectre de masse: M+ = 219.

On dissout le résidu dans 100 ml d'acétone à l'ébullition et io on ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique aqueux 12N goutte à goutte. On refroidit le mélange et on sépare par Filtration les dichlorhydrates de trans-dl-5-n-propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1 H et 2H-pyrazolo[3,4-g]quinoléine ainsi formés; 4,6 g; p.f. = 250-257°C. is

Analyse:

Calculée: C 53,43; H 7,93; N 14,38; Cl 24,26 Trouvée: C 53,15; H 7,91; N 14,47; Cl 24,33 20

Exemple 2

Préparation de la trans-dl-5-n-propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H (et 2H)-pyrazolo[3,4-g]quinoléine

En utilisant le mode opératoire de l'Exemple 1, on fait 25 réagir 1,2 g d'un mélange de trans-dl-5-cyano-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo[3,4-g]quinoléine et de son tautomère 1H, avec de la poudre de zinc et de l'acide acétique pour former un mélange de trans-dl-4,4a,5,6,7,8,8a,9 octahydro-2H-pyrazolo[3,4-g]quinoléine et de son tautomère 30 1H que l'on isole sous forme d'un résidu. On dissout ce résidu dans 50 ml de THF et on ajoute 1,7 g de carbonate de potassium. Puis, on ajoute 0,6 ml d'iodure de n-propyle et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant environ 4 heures sous azote. On dilue le mélange réactionnel 35 avec de l'eau et on extrait le mélange aqueux résultant plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. On réunit les extraits d'acétate d'éthyle et on lave les extraits réunis successivement avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on les sèche. L'évaporation de l'acétate d'éthyle 40 fournit un résidu comprenant la trans-dI-5-n-propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo[3,4-g]qui-noléine et son tautomère 1 H, que l'on purifie par Chromatographie sur 30 g de Florisil en utilisant comme éluant le chloroforme contenant des quantités croissantes (2-10%) de 45 méthanol. On réunit les fractions dont la CCM montre qu'elles contiennent la trans-dl-5-n-propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H et lH-pyra-zolo[3,4-g]quinoléine et on évapore les extraits réunis à sic-cité, ce qui donne 0,28 g de trans-dl-5-n-propyl- 50

4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo[3,4-g]quinoléineet de son tautomère 1H. On dissout le résidu dans de l'éthanol auquel on ajoute 0,16 ml d'acide chlorhydrique aqueux 12N, en formant ainsi les dichlorhydrates de la trans-dl-5-n-propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo[3,4-g]qui- 55 noléine et du tautomère 1 H. On concentre le mélange réactionnel sous vide et on dilue le concentré avec de l'éther. Un mélange de dichlorhydrates de trans-dl-5-n-propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH et 2H-pyra-zolo[3,4-g]quinoléine cristallise et on le sépare par fïltration; 60 p.f. = 276-278°C.

Exemple 3

Préparation de la trans-dl-5-n-propyl-7-méthyl-mercaptométhyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-l H (et 2H)- 65 pyrazolo[3,4-gjquinoléine

On prépare une suspension à partir de 1 millimole de trans-dl-5-n-propyl-7-hydroxyméthyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octa-

hydro-lH et 2H-pyrazolo[3,4-g]quinoléine dans 100 ml de Pyridine. On ajoute 1 ml de chlorure de méthanesulfonyle (chlorure de mésyle) et on laisse le mélange résultant pendant une nuit à la température ambiante. On dilue le mélange avec de l'hydroxyde d'ammonium aqueux dilué et on extrait la couche alcaline résultante plusieurs fois avec du chloroforme. On réunit les extraits chloroformiques et on lave les extraits réunis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on les sèche. L'évaporation du solvant fournit un résidu solide. On Chromatographie une solution chloroformique du résidu sur 30 g de Florisil en utilisant comme éluant du chloroforme contenant des quantités croissantes ( 1 -2%) de méthanol. On réunit les fractions dont une CCM montre qu'elles contiennent la trans-dl-2-méthanesulfonyl-5-n-propyI-7-mésyloxyméthyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo[3,4-g]quinoléine et on en chasse le solvant par évaporation. La trans-dl-2-méthanesulfonyl-5-n-propyl-7-mésyloxyméthyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo[3,4-g]quinoléine fond à 152-154°C après recristallisation dans l'éther.

Analyse:

Calculée: C 47,39; H 6,71; Trouvée: C 47,60; H 6,71;

N 10,36; N 10,32;

S 15,81 S 15,69

On obtient une seconde fraction à partir du chromato-graphe et la RMN montre qu'il s'agit d'un mélange 2:1 de trans-dl-5-n-propyl-7-mésyloxyméthyl-2-méthanesul-fonyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo[3,4-g]quino-léine et de son isomère 1 -méthanesulfonyl-1 H.

On dissout 1 g de méthylmercaptan dans 40 ml de dimêthylformamide et on refroidit la solution dans un bain de glace et d'eau. On y ajoute par portions environ 1 g d'hydrure de sodium (sous forme d'une suspension à 50% dans l'huile minérale). On enlève le bain de refroidissement et on ajoute une solution contenant 0,4 g de trans-dl-2-méthanesulfonyl-5-n-propyl-7-mésyloxyméthyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyrazolo[3,4-g]quinoléine contenant un peu de trans-dl-l-méthanesuIfonyl-5-n-propyl-7-mésyloxyméthyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1 H-pyrazolo[3,4-g]quinoléine dans 10 ml de DMF, préparée précédemment. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 5 heures, puis on le dilue avec de l'eau. On extrait le mélange aqueux plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. On sépare les extraits d'acétate d'éthyle et on les réunit. On lave les extraits réunis avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on les sèche. L'évaporation du solvant fournit un résidu huileux comprenant la trans-dl-5-n-propyl-7-méthylmercaptométhyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octa-hydro-lH et 2H-pyrazolo[3,4-g]quinoléine; 0,17 g. On dissout le résidu dans de l'éthanol et on essaie de préparer les chlorhydrates et les Oxalates. Initialement, les deux sels ne réussissent pas à cristalliser. On récupère alors les bases libres à partir de l'oxalate non cristallisé en dissolvant l'oxalate dans de l'eau, en ajoutant une base et en extrayant le mélange avec de l'éther. La trans-dl-5-n-propyl-7-méthylmercaptométhyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH et 2H-pyrazolo[3,4-g]-quinoléine ainsi purifiée cristallise par évaporation de l'éther; point de fusion: 175-177°C; 40 mg.

Analyse:

Calculée: C 64,47; Trouvée: C 64,47;

H H

9,02; 8,96;

N N

15,04; 15,09;

11,47 11,29

On dissout le mélange tautomère de bases libres purifiées ci-dessus dans de l'éthanol et on ajoute un excès d'acide chlor-

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14

hydrique 12N. On chasse par évaporation les constituants volatils et on cristallise le résidu résultant comprenant les dichlorhydrates correspondants dans un mélange solvant acétone-méthanol.

Analyse:

Calculée: C51,13; H7,72; NI 1,93; Cl20,10; S9,10 Trouvée: C50,89; H7,57; N 12,15; Cl20,18; S9,31

Exemple 4

Préparation de la trans-dl-5-méthyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octa-hydro-1 H (et 2H)-pyrazolo[3,4-g]quinoléine

On dissout dans 400 ml de tétrahydrofuranne (THF) 46,5 g du mélange d'isomères contenant environ 60% de 6-benzoyl-oxy-3,4,5,6,7,8-hexahydro-lH-quinoléine-2-one et 40% de l'isomère3,4,4a,5,6,7-hexahydrogéné. On ajoute 80 ml d'io-dure de méthyle et on refroidit le mélange résultant dans un bain de glace et d'eau. On ajoute 9,6 g d'hydrure de sodium (sous forme d'une suspension à 50% dans l'huile minérale) par portions. Après avoir ajouté toute la suspension d'hydrure de sodium, on enlève le bain de refroidissement et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante sous atmosphère d'azote pendant environ 4 heures. Puis, on dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et on extrait soigneusement le mélange aqueux avec du chloroforme. On réunit les extraits chloroformiques et on lave les extraits réunis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on les sèche. On sèche le chloroforme par évaporation à siccité sous vide, ce qui laisse comme résidu une huile orange pesant 47,3 g. La cristallisation du résidu, dans un mélange solvant éther-hexane, fournit des cristaux de l-méthyl-6-benzoyl-oxy-3,4,5,6,7,8-hexahydro-2(lH)-quinoléinone et de l'isomère 3,4,4a,5,6,7-hexahydrogéné correspondant.

Analyse:

Calculée: C 71,56; H 6,71; N4,91 Trouvée: C 71,33; H 6,90; N4,67

On dissout une solution de 47,3 g d'un mélange de l-méthyl-6-benzoyloxy-3,4,5,6,7,8-hexahydro-2(lH)-quino-léinone et de l'isomère 3,4,4a,5,6,7-hexahydrogéné correspondant obtenu précédemment dans 800 ml de THF et on refroidit la solution à environ 0°C. On y ajoute 20 g d'hydrure de lithium et d'aluminium par portions et on chauffe le mélange résultant à reflux pendant 4 heures sous azote. On refroidit le mélange réactionnel et on détruit l'excès d'hydrure de lithium et d'aluminium par addition d'acétate d'éthyle. Puis, on ajoute 10% d'hydroxyde de sodium et on dilue le mélange avec de l'eau pour décomposer tous les composés organométalliques présents. On extrait le mélange aqueux plusieurs fois avec un mélange solvant chloroforme-isopropanol. On réunit les extraits organiques et on lave les extraits réunis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on sèche. L'évaporation du solvant fournit comme résidu un mélange des énamines, la l-méthyl-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydroquinoléine et la 1-méthyl-6-hydroxy-l,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroquinoléine, formées dans la réaction précédente. (La réduction par l'hydrure de lithium et d'aluminium sert à enlever le groupement benzoyle en C-6 sous forme d'un alcool benzylique, en laissant un groupement hydroxy libre en cette position.) On dissout le résidu précédent, sans autre purification, dans environ 300 ml d'éther et on sature la solution éthérée avec du gaz chlorhydrique, en formant ainsi le chlorhydrate du mélange d'énamines. On enlève l'éther par décantation et on dissout le résidu dans un mélange de 200 ml de THF et de 50 ml de méthanol. On refroidit cette solution dans un bain de glace et d'eau. On ajoute 12 g de cyanoborohydrure de sodium en refroidissant et en agitant. Après avoir ajouté tout le cyanoborohydrure, on agite le mélange réactionnel pendant 60 minutes supplémentaires, puis on le verse sur un mélange de glace et d'acide chlorhydrique aqueux IN. On extrait la solution aqueuse acide avec du chloroforme et on rejete l'extrait chloroformique. Puis, on alcalinise la solution avec de l'hydroxyde d'ammonium aqueux 14N. Latrans-dl-1-méthyl-6-hydroxydécahydroquinoléine formée dans la réaction précédente, qui est insoluble dans le milieu alcalin, se sépare et on l'extrait plusieurs fois avec un mélange solvant chloroforme-isopropanol.

On lave les extraits réunis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on les sèche. L'évaporation du solvant fournit 15 g de trans-dl-1 -méthyl-6-hydroxy-décahydroquinoléine.

On dissout 15 g de trans-dl-l-méthyl-6-hydroxydé-cahydroquinoléine dans 250 ml d'acide sulfurique aqueux 6N. On refroidit la solution dans un bain de glace et d'eau. On y ajoute une solution de 9 g d'anhydride chromique dans 60 ml (millilitres) d'acide sulfurique aqueux 6N en ajoutant, goutte à goutte, en 10 minutes. On enlève le bain de refroidissement et on agite le mélange réactionnel pendant 60 minutes supplémentaires à la température ambiante. On décompose l'excès d'agent oxydant en ajoutant de l'isopropanol au mélange réactionnel. Puis on verse le mélange réactionnel sur de la glace et on alcalinise la solution aqueuse acide avec de l'hydroxyde d'ammonium aqueux 14N. La trans-dl-1-méthyl-6-oxydécahydroquinoléine ainsi formée, qui est insoluble dans la couche alcaline, se sépare et on l'extrait plusieurs fois avec un mélange de chloroforme et d'isopropano!. On réunit les extraits et on les lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on les sèche. L'évaporation du solvant sous vide fournit la trans-dl-l-méthyl-6-oxo-décahydroquinoléine bouillant dans l'intervalle de 105 à 166°C,à6torr; 7,7 g (45%).

On prépare un mélange réactionnel à partir de 7,7 g de trans-dl-1-m éthyl-6-oxodécahydroquinoléine, 36 g d'acétal diméthyllique de dimêthylformamide et 250 ml de benzène. On chasse le benzène par distillation à la pression atmosphérique sous azote jusqu'à ce qu'il reste à peu près la moitié du volume initial, (une heure un quart). Puis on ajoute suffisamment de benzène pour ramener le volume au volume initial et on répète le processus (4 fois). On chasse finalement tout le benzène par évaporation sous vide et on dissout le résidu résultant dans 100 mg d'acétal diméthylique de dimêthylformamide. On chauffe cette solution à la température de reflux sous azote pendant 20 heures. Puis on évapore le mélange réactionnel sous vide, et on Chromatographie une solution chloroforme du résidu sur 150 g de Florisil en utilisant comme éluant du dichlorure de méthylène contenant des quantités croissantes (1-5%) de méthanol. On réunit les fractions contenant des substances similaires, comme indiqué par une CCM. La troisième substance à être éluée est un solide jaune (3 grammes). On chauffe le solide avec 100 ml d'éther et on filtre la solution résultante. La concentration du filtrat à environ 50 ml donne 590 mg de cristaux de trans-dl-l-mêthyl--6-oxo-7-diméthylaminométhylènedécahydroquinoléine fondant à 107-109°C.

Analyse:

Calculée: C 70,23; H 9,97; N 12,60 Trouvée: C 70,17; H 0,74; N 12,87

On prépare une solution en dissolvant 175 mg de trans-dl-l-méthyl-6-oxo-7-diméthylaminométhylènedécahydroqui-

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noléine dans 10 ml de méthanol. On ajoute 0,05 ml d'hydra-zine hydratée et on agite le mélange réactionnel résultant à la température ambiante sous azote pendant 4 jours et demi. On chasse les constituants volatils par évaporation. On Chromatographie une solution chloroformique du résidu sur 25 g de Florisil en utilisant du chloroforme contenant des quantités croissantes (2-15%) de méthanol comme éluant. On réunit les fractions dont une CCM montre qu'elles contiennent une substance se déplaçant près de l'origine et différente de la substance de départ et on chasse le solvant des fractions réunies par évaporation. La trans-dl-5-méthyl-4,4a,5,6,7,8, 8a,9-octahydro-lH-(et 2H)-pyrazolo[3,4-g]quinoléine, sous forme de base libre, donne un ion moléculaire (M+) à 191 par spectroscopie de masse.

On dissout le résidu résultant dans de l'éthanol et on ajoute 2 ml d'acide chlorhydrique IN. On évapore la solution acide à siccité. La cristallisation du résidu dans l'éthanol fournit un mélange tautomère contenant les dichlorhydrates de trans-dl-5-méthyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1 H-(et 2H)-pyra-zolo[3,4-g]quinoléine, fondant à 268-270°C avec décomposition; 140 mg.

Analyse:

Calculée: C 50,01; H 7,25; N 15,90; Cl 26,84 Trouvée: C 49,82; H 7,08; N 15,66; Cl 26,80

Exemple 5

Préparation de la trans-dl-5-allyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octa-hydro-1 H(et 2H)-pyrazolo[3,4-g]quinoléine

En suivant le mode opératoire de l'Exemple A, on dissout dans 1000 ml de cyclohexane 65 g de 4-benzoyloxycyclohexa-none, 38 ml de Pyrrolidine et quelques cristaux d'acide p-toluènesulfonique monohydraté. On chauffe le mélange résultant à reflux sous azote en utilisant un piège à eau Dean-Stark pendant environ une demi-heure. Puis on refroidit le mélange et on chasse les solvants par évaporation sous vide. On mélange le résidu, comprenant la pyrrolidine-enamine de la 4-benzoyloxycyclohexanone, avec 53 g d'acryl-amide dans 1000 ml de dioxanne. On chauffe le mélange réactionnel à la température de reflux sous azote pendant environ un jour, après quoi on le refroidit et on chasse les constituants volatils par évaporation. On dilue le résidu résultant avec de l'éther et on extrait le mélange aqueux avec de l'acétate d'éthyle. On sépare l'extrait d'acétate d'éthyle, on le lave avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on le sèche. L'évaporation du solvant fournit un mélange de 6-benzoyloxy-3,4,5,6,7,8-hexahydro-1 H-quinoléine-2-one et du composé 3,4,4a,5,6,7-hexahydro-géné correspondant.

On dissout le mélange précédent dans une combinaison de 250 ml de tétrahydrofuranne et de 250 ml de dimêthylformamide. On ajoute 12 g d'hydrure de sodium sous forme d'une suspension à 50% dans l'huile minérale et on agite le mélange pour former complètement le sel de sodium de la quinoléine-2-one. Puis, on ajoute 30 g de bromure d'allyle sous forme d'une solution dans 75 ml de THF et on agite le mélange résultant pendant 24 heures. La température du mélange réactionnel monte rapidement et on prévoit un refroidissement externe. Une fois la réaction terminée, on dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et on extrait le mélange aqueux avec de l'acétate d'éthyle. On sépare l'extrait d'acétate d'éthyle, on le lave avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on le sèche. L'évaporation du solvant fournit un mélange de 1 -allyl-6-benzoyloxy-3,4,5,6,7,8-hexahydro-l H-quinoléine-2-one et du composé 3,4,4a,5,6,7-hexahydrogéné correspondant.

On dissout le dérivé N-allylique ainsi préparé dans 750 ml de THF et on refroidit la solution dans un bain de glace et d'eau. On y ajoute par portions 20 g d'hydrure d'aluminium et de lithium. Une fois l'addition terminée, on chauffe le mélange résultant à la température de reflux sous azote pendant environ trois heures. Puis on refroidit le mélange réactionnel dans un bain de glace et d'eau et on décompose l'excès d'hydrure de lithium et d'aluminium par addition d'acétate d'éthyle. On ajoute de l'hydroxyde de sodium aqueux à 10% pour décomposer tous les composés organomé-talliques présents et on dilue avec de l'eau le mélange ainsi traité. Puis on extrait le mélange aqueux plusieurs fois avec du chloroforme et on réunit les extraits chloroformiques. On lave les extraits réunis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on les sèche. L'évaporation du solvant fournit un résidu comprenant un mélange de 1 -allyl-6-hydroxy-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydroquinoléine et de l'isomère 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydrogéné correspondant. On dissout le • résidu dans 750 ml d'éther et on sature la solution éthérée avec du gaz chlorhydrique anhydre. Le chlorhydrate du mélange d'octahydroquinoléines, qui est insoluble dans l'éther, précipite et on sépare l'éther par décantation. On dissout le chlorhydrate dans un mélange de 100 ml de méthanol et de 300 ml de THF. On refroidit cette solution dans un bain de glace et d'eau. On y ajoute, par portions, 20 g de cyanobo-rohydrure de sodium tout en refroidissant le mélange réactionnel. Une fois l'addition terminée, on enlève le bain de refroidissement. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant environ 1 heure, puis on le dilue avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On extrait la couche alcaline plusieurs fois avec du chloroforme. On réunit les extraits chloroformiques et on lave les extraits réunis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on les sèche. L'évaporation du solvant donne environ 12,8 g de trans-dl-l-allyl-6-hydroxydécahydroquino-léine.

On dissout la trans-dl-l-allyl-6-hydroxy-décahydroquino-léine ainsi préparée dans 500 ml de dichlorure de méthylène et on ajoute 8,2 g d'acétate de sodium. Puis on ajoute 21,6 g de chlorhydrate de pyridine/anhydride chromique. On agite le mélange réactionnel pendant sept heures et demie sous atmosphère d'azote à la température ambiante, puis on le filtre. On concentre le filtrat sous vide. La Chromatographie du filtrat sur 150 g de Florisil, en utilisant comme éluant du chloroforme contenant des quantités croissantes (1-5%) de méthanol, donne 3,2 g de trans-dl-l-allyl-6-oxodécahy-droquinoléine formée dans la réaction précédente. On dissout le composé 6-oxo dans le toluène et on ajoute 25 ml d'acétal diméthylique de dimêthylformamide. On chauffe le mélange réactionnel à la température de reflux sous atmosphère d'azote pendant 24 heures, après quoi on le refroidit et on chasse les solvants par évaporation. On Chromatographie le résidu résultant sur 150 g de Florisil en utilisant comme éluant du chloroforme contenant des quantités croissantes (2-20%) de méthanol. On réunit les fractions dont une CCM montre qu'elles contiennent latrans-dl-l-allyl-6-oxo-7-dimé-thylaminométhylènedécahydroxyquinoléine désirée, formée dans la réaction précédente, et on obtient 1,3 g de produit désiré après évaporation du solvant. On dissout ce produit dans 75 ml de méthanol auxquels on ajoute 0,5 ml d'hydra-zine hydratée. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant environ 20 heures, après quoi on chasse les constituants volatils par évaporation sous vide. On Chromatographie une solution chloroformique du résidu sur 35 g de Florisil, en utilisant comme éluant du chloroforme contenant des quantités croissantes (2-4%) de méthanol. On réunit les fractions dont une CCM montre qu'elles contiennent la trans-dl-5-allyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H-pyra-

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Id zolo[3,4-g]quinoléine désirée et son tautomère 1H et on en chasse le solvant par évaporation sous vide.

La spectroscopie de masse du résidu indique un ion moléculaire à 217. On dissout le résidu, 0,55 g, dans 75 ml d'acétone et on chauffe la solution acétonique à reflux. On y ajoute goutte à goutte 0,5 ml d'acide chlorhydrique aqueux 12N. On laisse le mélange réactionnel refroidir. Le dichlorhydrate de trans-dl-5-allyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-2H (et lH)-pyra-zolo[3,4-g]quinoléine ainsi préparé fond à environ 215°C avec décomposition; 495 mg.

Analyse:

Calculée: C 53,80; H 7,29; N 1,48; Cl 24,43 Trouvée: C 53,53; H 7,13; N 1,65; Cl 24,17

Comme mise en évidence de l'utilité des composés de formules la et Ib, on a trouvé qu'ils modifient le comportement tournant des rats à lésions dues à la 6-hydroxydopamine dans un mode opératoire d'essai conçu pour découvrir des composés utiles pour traiter le Parkinsonisme. Dans cet essai, on utilise des rats à lésions nigro-néostriatales, préparés par le mode opératoire de Ungerstedt et Arbuthnott, Brain Res, 24, s 485 (1970). Un composé ayant une activité potentialisatrice de la dopamine fait que les rats tournent en cercles contro-latéraux au côté de la lésion. Après une période de latence qui varie de composé à composé, on compte le nombre de tours sur une période de 15 minutes.

io Les résultats obtenus dans l'essai de composés représentatifs de formules la et lb dans l'essai sur le comportement tournant du rat, sont donnés dans le Tableau I ci-après. Les composés étaient dissous dans l'eau et la solution aqueuse injectée au rat par voie intra-péritonéale à des doses de 1 mg is par leg et 100 jig par kg. Dans le Tableau, la colonne I donne le nom du composé, la colonne 2 le pourcentage d'animaux d'essai présentant un comportement tournant et la colonne 3 donne le nombre moyen de tours observés dans les 15 premières minutes après la fin de la période de latence.

Tableau I

Nom du composé % de rats présentant un comportement tournant Nombre moyen de tours par rat

1 mg/kg 100 ug/kg 1 mg/kg 100pig/kg

Dichlorhydrate de trans-dl-5-n-propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H

et 2H-pyrazolo[3,4-g]quinoléine 100 75 80 66

Dichlorhydrate de trans-dl-5-n-propyl-7-méthylmercapto-méthyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1H

et2H-pyrazolo[3,4-g]-quinoléine 100 50 81 67

Dichlorhydrate de trans-dl-5-allyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH

et 2H-pyrazolo[3,4-g]quinoléine 100 0 165 0

Les composés de formules la et Ib sont également utiles comme inhibiteurs de prolactine et, en tant que tels, on peut les utiliser dans le traitement de la lactation inappropriée, comme la lactation postpartum et la galactorrhée. Comme mise en évidence de leur utilité dans le traitement de conditions dans lesquelles il est désirable de réduire le niveau de prolactine, on a montré que les composés de formules la et Ib inhibent la prolactine, selon le mode opératoire suivant.

On loge des rats mâles adultes de la souche Sprague-Dawley pesant environ 200 g dans une pièce à air conditionné avec des éclairages déterminés (lumière de 6 heures à 20 heures) et on les nourrit avec de la pâtée de laboratoire et de l'eau à volonté. Chaque rat reçoit une injection intrapéri-tonéale de 2,0 mg de réserpine en suspension aqueuse, 18 heures avant l'administration du composé d'essai. Le but de la réserpine est de maintenir uniformément élevés les niveaux de prolactine. On dissout des composés sous essai dans de l'éthanol à 10% et on les injecte par voie intrapérito-néale à des doses de 50 ug/kg et 0,5 et 5 mg/kg. On admi-40 nistre chaque composé à chaque dose à un groupe de 10 rats, et un groupe témoins de 10 mâles intacts reçoit une quantité équivalente d'éthanol à 10%. Une heure après le traitement, on tue tous les rats par décapitation et on titre la teneur en prolactine dans des parties aliquotes de 150 ,ul de sérum.

45

La différence entre le niveau de prolactine chez les rats traités et le niveau de prolactine chez les rats témoins, divisée par le niveau de prolactine chez les rats témoins, donne le pourcentage d'inhibition de la sécrétion de prolactine attri-50 buable aux composés de formules la et Ib. Ces pourcentages d'inhibition sont donnés dans le Tableau 2 ci-après. Dans le tableau, la colonne 1 donne le nom du composé et les colonnes 2,3 et 4, le pourcentage d'inhibition de la sécrétion de prolactine aux doses de 50 ug/kg, 0,5 mg/kg et 5 mg/kg.

Tableau II

Nom du composé % d'inhibition de la sécrétion de prolactine à une dose donnée

50 jig/kg 0,5 mg/kg 5 mg/kg

Dichlorhydrate de trans-dl-5-n-propyl-4,4a,5,6,7,8,9-octahydro-1H

(et2H)-pyrazolo[3,4-g]quinoléine 61-91

Dichlorhydrate de trans -dl-5-méthyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH

(et2H)-pyrazolo[3,4-g]quinoléine - 42 84

Trans-dl-5-n-propyl-7-méthyl-mercapto-

méthyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH (et2H)-pyrazolo[3,4-g]quinoléine - 48 73

17

644377

Lorsque l'on utilise les composés de formules la et Ib pour inhiber la sécrétion de prolactine, pour traiter le syndrome de Parkinson ou pour toute autre action pharmacologique, on administre un composé de formule la ou Ib ci-dessus ou un de ses sels formés avec un acide pharmaceutiquement acceptable, à un sujet souffrant de Parkinsonisme ou ayant besoin de voir son taux de prolactine réduit, en quantité efficace pour traiter le Parkinsonisme ou pour réduire le taux de prolactine. On préfère l'administration par voie orale. Si l'on utilise l'administration par voie parentérale, l'injection se fait, de préférence, par voie sous-cutanée en utilisant une composition pharmaceutique appropriée. D'autres modes d'administration parentérale, comme les voies intrapéritonéale, intramusculaire ou intraveineuse, sont également efficaces.

En particulier, avec l'administration intraveineuse ou intramusculaire, on utilise un sel pharmaceutiquement acceptable et soluble dans l'eau. Pour l'administration par voie orale, on peut également mélanger le composé, soit sous forme de la s base libre, soit sous forme d'un sel, avec des excipients pharmaceutiques classiques et l'introduire dans des capsules de gélatine s'emboîtantes vides, ou en faire des comprimés. La dose par voie orale est d'environ 0,01 à 10 mg/kg de poids corporel et la dose par voie parentérale est d'environ 0,0025 à 2,5 mg/kg. Des doses intrapéritonéales de 10-100 mg/kg de dichlorhydrate de trans-dl-5-n-propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octa-hydro-lH(et 2H)-pyrazolo[3,4-g]quinoléine n'entraînent pas de morts, mais des doses de 300 mg/kg sont fatales, ce qui indique une DLso comprise entre 100 et 300 mg/kg.

10

B

Claims (16)

1. 644377

   2

   REVENDICATIONS 1. Trans-dl-octahydro-pyrazolo[3,4-g]quinoléines tauto-mères de formules générales:

   H « — ®

   /

   \ /s /

   kTT i i 11

   ■ " -a/

   S / V/ V" I 1 î

   (chs)sho/ \/%V

   CH-*n /• et CH=* • n I

   R

   la dans lesquelles:

   \

   I

   R

   Ib

   R est un groupement alkyle en C1-C3 ou allyle;

   R1 est H ou un groupement CH2X où X est CN, OCH3, SCH3,

   SO2CH3 ou CONH2;

   et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
2. 2. Tautomère selon la revendication 1, où R1 est H.
3. 3. Sous forme de tautomères selon la revendication 1, la trans-dl-5-n-propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1 H(et 2H)-pyrazolo[3,4-g]-quinoléine.
4. 4. Sous forme de tautomères selon la revendication 1, la trans-dl-5-n-propyl-7-méthylmercaptométhyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1 H(et 2H)-pyrazolo[3,4-g]-quinoléine.
5. 5. Sous forme de tautomères selon la revendication 1, la trans-dl-5-méthyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-lH(et2H)-pyrazolo[3,4-g]-quinoléine.
6. 6. Sous forme de tautomères selon la revendication 1, la trans-dl-5-allyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-l H(et 2H)-pyra-zolo[3,4-g]-quinoléine.
7. 7. Composé de formule la ou Ib selon l'une des revendications 1 à 6, en tant que substance apte à inhiber la sécrétion de prolactine chez un mammifère.
8. 8. Composé de formule la ou Ib selon l'une des revendications 1 à 6, en tant que substance apte à agir contre le Parkin-sonisme chez un mammifère.
9. 9. Procédé de préparation des composés tautomères de formules la et Ib selon la revendication 1, formules dans lesquelles R1 est de l'hydrogène et R a la signification donnée, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule

   H

   (Villa)

   10

   dans laquelle R' est -COOH, -COO(alkyle en Ci ou C2) ou -COO(CH2 ou C2H4)-phényle où l'anneau phényle peut être substitué, avec l'hydrazine hydratée puis on fait réagir le composé intermédiaire obtenu avec un hydrure métallique 15 pour obtenir un composé de formules la et Ib où R' est -CH2OH, puis on transforme ce groupe -CH2OH en un groupe -CH2Y où Y est Cl, Br, -OSCte-phényle, -O-tosyle ou -0-S02-(alkyle en Ci à C3) par réaction avec un réactif nucléophile correspondant, et finalement on fait réagir cet 20 intermédiaire avec le méthylate de sodium, le sel de sodium du méthylmercaptan, le cyanure de sodium ou le méthanesul-finate de sodium, pour obtenir les composés de formule la et Ib où R1 est -CH2X, X représentant, respectivement, un groupe -OCH3, -SCH3, -CN ou -SO2CH3.

   25 11. Procédé pour préparer des composés tautomères de formules la et Ib selon la revendication 1, formules dans lesquelles R a la signification mentionnée et R1 est un substituant de formule -CH2CONH2, caractérisé en ce qu'on exécute le procédé selon la revendication 8 pour obtenir un com-30 posé de formules la et Ib où R1 est -CH2CN, et qu'on soumet ce composé à une hydratation.
10. 12. Procédé pour préparer des composés tautomères de formules la et Ib selon la revendication 1, formules dans lesquelles R et R1 ont la signification donnée, caractérisé en ce 35 qu'on fait réagir un composé de formule

    H

    — ®.

    40

    45

    " / =/ v

    ] ! 1

    (CHs) zNCH^

    l

    Villa

    \ / V/ \ /

    Villa

    ) I I

    (CH3)zNOf >\//h\//

    R

    dans laquelle R et R1 ont la signification correspondante, avec l'hydrazine hydratée.
11. 10. Procédé de préparation des composés tautomères de formules la et Ib selon la revendication 1, formules dans lesquelles R a la signification donnée et R1 est autre qu'hydrogène et -CH2CONH2, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule dans laquelle R est de l'hydrogène et R1 a la signification donnée à la revendication 1, avec l'hydrazine hydratée puis on substitue l'atome d'hydrogène mentionnée par un groupement alkyle en Ci à C3 ou allyle.

    50 13. Procédé pour préparer des composés tautomères de formules la et Ib selon la revendication 1, formules dans lesquelles R et R1 ont la signification donnée, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule

    55 H

    — «

    % / \I/ \ /

    ] I (Villa)

    (CH3)2NOf \/è\/

    65

    dans laquelle R est un groupe CN, avec le zinc et l'acide acétique pour former le composé dans lequel R est de l'hydrogène, puis on exécute le procédé de la revendication 12.

    644 377
12. 14. Procédé de préparation de composés tautomères de formules la et Ib selon la revendication 1, formules dans lesquelles R et R1 ont la signification donnée, caractérisé en ce qu'on débenzyle par voie réductrice un composé de formule XI Va' selon la revendication 15, et en ce qu'on soumet les composés obtenus où R est de l'hydrogène, au procédé de la revendication 12.
13. 15. Composé de formule

    (XlVa')

    _ / \ / \ „ °=T î T"H

    (CHa)zN-CH=*x • •

    • N

    (XIVa)

    I

    R

    dans laquelle R est un groupement alkyle en Ci à C3 ou allyle, pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 9. 17. Composé de formule o=t/ Y Yr1

    (CH3)ZN-CH=* é •

    • N

    !

    R

    dans laquelle R est un groupe benzyle et R' a la signification donnée à la revendication 1, pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 14.
14. 16. Composé de formule

    10

    15

    • •

    „ / N / \. o1

    °=t 1 rR

    (CHI)2N-CH=. f

    I

    R

    (XIV b)

    20 dans laquelle R est un groupement alkyle en C1-C3 ou allyle et R1 est COOZ' où Z' est un groupement alkyle en C1-C2 ou phényl-(alkyle en C1-C2) éventuellement substitué, pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 10.
15. 18. Composé de formule la ou Ib défini dans la revendica-25 tion 1, obtenu par le procédé de la revendication 9.
16. 19. Composition pharmaceutique qui comprend un support et, comme ingrédient actif, un composé de formules la et Ib selon l'une des revendications 1 à 6.