CH643255A5

CH643255A5 - 4-Amino-2-(piperazin-1-yl or homopiperazin-1-yl)quinazoline derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them

Info

Publication number: CH643255A5
Application number: CH1132178A
Authority: CH
Inventors: Simon Fraser Campbell
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1977-11-05
Filing date: 1978-11-02
Publication date: 1984-05-30
Also published as: ES8308559A1; NL174549B; SU816403A3; ZA786184B; NL7810909A; FR2407929A1; GR81514B; YU255378A; MY8500286A; HK94284A; LU80470A1; ES474805A1; IL55857A0; CS354491A3; IT7829434A0; PT68735A; ATA784378A; ES480121A0; JPS5625233B2; IE47888B1

Description

Diese Erfindung betrifft 4-Amino-2-(piperazin-l-yl oder homopiperazin-l-yl)-chinazolinderivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die genannten Verbindungen enthalten. Solche Verbindungen sind als Regulatoren des cardiovasculären Systems und insbesondere bei der Behandlung von Hypertension vorteilhaft.

Die neuen Verbindungen gehören also zur Klasse der 1,4-Benzodioxan-Derivate. Der Anmelderin sind aus dem Stand der Technik keine analogen Verbindungen bekannt, nicht einmal die entsprechenden 1,4-Dioxan-Derivate. Bekannt sind entsprechende Verbindungen mit Benzofuryl anstelle von 1,4-Benzodioxan

IT R

Die neuen, erfindungsgemässen Verbindungen besitzen die folgende allgemeine Formel:

,r2

.1

- d)

worin bedeuten:

(R)n einen 6,7-Di-(niederalkoxy)- oder 6,7,8-Tri-(nieder-alkoxy)-rest,

m = 1 oder 2,

X den Rest -CHR1- oder -CH2CH2-;

jeder der Reste R1, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest; und

R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, niederen Alkoxyrest, ein Halogenatom, einen niederen Alkanoylrest, niederen Alkoxycarbonylrest oder einen Rest der Formel -CONR4R5 oder -S02NR4R5, worin R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellen.

Die Erfindung betrifft weiterhin die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel (I).

In der Beschreibung bedeutet «Halogen» Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Der im Zusammenhang mit einem Alkyl-oder Alkoxyrest verwendete Ausdruck «nieder» bedeutet, dass ein solcher geradkettiger oder verzweigter Rest 1 bis 6 5 Kohlenstoffatome und vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält. Der im Zusammenhang mit einem Alkanoylrest angewandte Ausdruck «nieder» bedeutet, dass ein solcher geradkettiger oder verzweigter Rest 2 bis 6 Kohlenstoffatome und vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome ent-lo hält.

Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der erfindungsgemässen Verbindungen sind Salze, die aus Säuren gebildet werden, welche nicht-toxische Säureadditionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Anionen bilden wie Hy-ìsdrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat oder saure Phosphat-, Acetat-, Maleat-, Fumarat-, Succinat-, Lactat-, Tartrat-, Citrat-, Gluconat-, Saccharat- und p-To-luolsulfonatsalze.

Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemässen Ver-20 bindungen entspricht der folgenden Formel:

- (IA)

30 worin bedeuten:

(R)n einen 6,7-Di-(niederalkoxy)- oder 6,7,8-Tri-(nieder-a!koxy)-rest;

R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest; und

35 R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, niederen Alkoxyrest, ein Halogenatom, einen niederen Alkanoylrest oder einen Rest der Formel -CONR4R5 oder -S02NR4R5, worin R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, 40 jeweils ein Wasserstoff atom oder einen niederen Alkylrest darstellen.

Zu dieser bevorzugten Gruppe gehören auch die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel (IA).

45 Eine weitere bevorzugte Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besitzt die Formel (I), worin (R)n ein. 6,7-Di-methoxyrest, 6,7-Diäthoxyrest oder 6,7,8-Trimethxyrest ist, m die Bedeutung 1 oder 2 besitzt; jeder der Reste R1 unabhängig voneinander H oder CH3 ist; und R2 und R3 unab-50 hängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest, ein Halogenatom, einen niederen Alkanoylrest, einen niederen Alkoxycarbonylrest, den Rest -CONH2 oder S02N(CH3)2 darstellen.

Die am meisten bevorzugten Verbindungen entsprechen 55 der folgenden Formel:

- (IB)

65 worin R1 die Bedeutung H oder CH3 hat und R2 und R3 ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest, ein niederer Alkoxyrest, ein Halogenatom oder ein niederer Alkanoylrest sind.

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4

Die am meisten bevorzugte Einzelverbindung ist 4-Amino--2-[4-(l,4-benzodioxan-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-6,7-di-methoxychinazolin.

Die erfindungsgemässen Verbindungen, welche ein oder mehrere asymmetrische Zentren enthalten, existieren als ein Paar oder mehrere Paare von Enantiomeren, und solche Paare oder einzelne Isomere können nach physikalischen Methoden, z.B. durch fraktionierte Kristallisation von geeigneten Salzen, gespalten werden. Die Erfindung umfasst sowohl die gespaltenen Paare als auch Mischungen hiervon, racemische Gemische oder die gespalteten d- und 1-optisch--aktiven Isomerenformen.

Wenn X die Bedeutung -CHR1-, worin R1 ein niederer Alkylrest ist, besitzt, ist eis- und trans-Isomerie möglich, und beide Isomeren (und Mischungen hiervon) gehören zu den erfindungsgemässen Verbindungen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können auf einer Reihe von Wegen hergestellt werden, einschliesslich der folgenden:

(1) Die erfindungsgemässen Verbindungen können durch Umsetzung eines geeignet substituierten Chinazolins der folgenden Formel:

- (II)

worin Q eine leicht abspaltende Gruppe wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, einen niederen Alkoxyrest oder einen (Niederalkyl)-thiorest darstellt,

mit einem Piperazin oder Homopiperazin der folgenden For-j mei:

r<

io HN,

N-

- (III)

i m mit sich ergebender Abspaltung von HQ hergestellt werden. i5 Q ist vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom.

Die Reaktion wird typischerweise durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer, z.B. auf eine Temperatur von 80°C bis 150°C, z.B. unter Riickfluss, in einem inerten, organischen Lösungsmittel, z.B. n-Butanol, durchgeführt. Nach dem 20 praktischen Abschluss der Reaktion kann das Produkt nach konventionellen Arbeitsweisen isoliert und gereinigt werden. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch bei einer typischen Arbeitsweise abgekühlt, und das erhaltene, rohe, feste Produkt wird gesammelt, gewaschen, z.B. mit kaltem n-Butanol, 25 und getrocknet Das rohe Produkt kann in einer typischen Arbeitsweise durch Auflösen hiervon in heissem, wässrigem Dimethylformamid, Filtrieren und Einengen der filtrierten Lösung, z.B. im Vakuum, gereinigt werden Die Lösung wird dann abgekühlt und es wird zur Ausfällung des reinen Pro-30 duktes Äther zugesetzt, das reine Produkt kann filtriert und mit Äther gewaschen werden.

Die Zwischenprodukte der Formeln (II) und (III) sind entweder bekannte Verbindungen oder sie können nach dem Stand der Technik analogen Methoden hergestellt werden. 35 Beispielsweise können die Zwischenprodukte der Formel (III) nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:

r<

HN NH + Cl

(IV)

(V)

(III)

so Die Zwischenprodukte der Formel (IV) und (V) sind entweder bekannte Verbindungen oder sie können nach konventionellen Arbeitsweisen hergestellt werden. Wenn X die Bedeutung -CHR1-, worin R1 ein niederer Alkylrest ist, besitzt, sind eis- und trans-Isomere der Verbindung (V) mög-55 lieh. Ein Gemisch dieser Isomeren kann eingesetzt werden, falls jedoch hauptsächlich das eis- oder trans-Endprodukt gewünscht wird, kann das geeignete eis- oder trans-Ausgangs-material im allgemeinen nach einer geeigneten chromato-grafischen Arbeitsweise an dem entsprechenden Methyl- oder 60 Äthylester und Umwandlung zu dem Säurechlorid hergestellt werden.

(2) Die erfindungsgemässen Verbindungen können ebenfalls durch Umsetzung eines Chinazolins der folgenden Formel:

5

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(r)

n

N^VN\ /NH

J iaW

- (VI)

mit einer Carbonsäure der folgenden Formel:

- (VII)

cooh oder mit deren funktionellem Äquivalent als Acylierungs- " mittel, z.B. einem Säurechlorid oder -bromid, einem «aktivierten» Ester oder einem gemischten Anhydrid der Verbindung der Formel (VII) hergestellt werden.

Die Säurechloride oder -bromide können nach konventionellen Arbeitsweisen hergestellt werden, z.B. durch Umsetzung der freien Säure mit entweder Thionylchlorid oder -bromid.

Der bevorzugte «aktivierte» Ester ist der Succinimido-ester der folgenden Formel:

X 0

>n

- (VIII)

der wiederum nach konventionellen Arbeitsweisen hergestellt werden kann, z.B. durch Umsetzung der freien Säure mit N-Hydroxysuccinimid in Anwesenheit eines Dehydrati-sierungsmittel, z.B. von Dicyclohexylcarbodiimid. Ein weiterer bevorzugter «aktivierter Ester» ist der Phthalimido-ester.

Geeignete, gemischte Anhydride besitzen die folgende Formel:

C -

0

II

o - c - y

- (ix)

worin Y ein Niederalkyl- oder Niederalkoxyrest ist, besonders bevorzugt ein t-Butylrest oder Isobutoxyrest. Sie können nach konventionellen Arbeitsweisen hergestellt werden, z.B. durch Umsetzung der freien Säure mit dem geeigneten Nie-deralkanoylchlorid bzw. Niederalkylchlorformiat, z.B. mit Pivaloylchlorid oder Isobutylchlorformiat, in Anwesenheit einer Base wie von Triäthylamin.

Wenn die Verbindung (VII) in Form der freien Säure verwendet wird, sollte die Reaktion im allgemeinen in Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels wie von Dicyclohexylcarbodiimid durchgeführt werden.

Vorzugsweise werden die Verbindungen der Formel (VII) in Form ihrer Säurechloride oder -bromide umgesetzt, s Bei einer typischen Arbeitsweise unter Verwendung eines Säurechlorids der Verbindung (VII) wird das Säurechlorid in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, tropfenweise zu einer gerührten Suspension des Chinazolins (VI) in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methylen-io chlorid, zugesetzt.

Das Gemisch kann dann für wenige Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und der erhaltene Feststoff dann ab-filtriert und nach konventionellen Arbeitsweisen gereinigt werden.

15 Wenn X die Bedeutung -CHR1-, worin R1 ein Niederalkyl-rest ist, besitzt, ist cis-trans-Isomerie möglich, wie bei dem Weg (1) erwähnt.

Die Zwischenprodukte der Formeln (VI) und (VII) können nach konventionellen Arbeitsweisen hergestellt werden. 20 (3) Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze von erfindungsgemässen Verbindungen können nach konventionellen Arbeitsweisen hergestellt werden, z.B. durch Umsetzung der freien Base mit der geeigneten Säure in einem inerten, organischen Lösungsmittel und Sammeln des er-25 haltenen Niederschlages des Salzes durch Filtration. Falls erforderlich kann das Produkt dann zur Reinigung umkristallisiert werden. Das nach den Wegen (1) und (2) erhaltene Produkt liegt jedoch oft bereits in Form des Säureadditionssalzes vor.

30 Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze können auch in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Biovorläufer vorliegen.

Der Ausdruck «pharmazeutisch annehmbarer Biovorläufer» wird wie folgt erläutert: In der pharmazeutischen 35 Chemie ist es übliche Praxis, einige unerwünschte physikalische oder chemische Eigenschaften eines Wirkstoffes durch Umwandlung des Wirkstoffes in ein chemisches Derivat, das nicht diese unerwünschte Eigenschaft aufweist, zu überwinden, wobei dieses Derivat jedoch bei der Applika-« tion bei einem Tier oder bei einem Menschen zu dem Ausgangswirkstoff rückumgewandelt wird.

Falls der Wirkstoff beispielsweise bei der Applikation bei einem Tier oder bei einem Patienten auf oralem Weg nicht gut absorbiert wird, ist es möglich, den Wirkstoff in 45 ein chemisches Derivat umzuwandeln, welches gut absorbiert wird und welches im Serum oder in den Geweben zu dem Ausgangswirkstoff rückumgewandelt wird. Falls andererseits ein Wirkstoff in Lösung instabil ist, kann es möglich sein, ein chemisches Derivat des Wirkstoffes herzustellen, das so stabil ist und in Lösung appliziert werden kann, welches jedoch im Körper unter Bildung des Ausgangswirkstoffes rückumgewandelt wird. Dem pharmazeutischen Chemiker sind die Möglichkeiten zur Überwindung dieser einem Wirkstoff eigenen Nachteile durch chemische Modifizierungen, die nur 55 temporär und reversibel bei der Applikation beim Tier oder beim Patienten sind, wohlbekannt.

Für die Zwecke dieser Beschreibung bedeutet der Ausdruck «pharmazeutisch annehmbarer Biovorläufer» einer Verbindung der Formel (I) eine Verbindung mit einer Struk-60 turformel, die von derjenigen der Verbindungen der Formel (I) verschieden ist, welche jedoch bei der Applikation bei einem Tier oder einem Menschen in dem Körper des Patienten zu einer Verbindung der Formel (I) rückumgewandelt wird.

65 Die antihypertensive Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen wird durch ihre Fähigkeit zur Erniedrigung des Blutdruckes von bei Bewusstsein befindlichen, spontan hypertensiven Ratten und bei Bewusstsein befindlichen nie-

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6

ren-hypertensiven Hunden bei der oralen Applikation in Dosen bis zu 5 mg/kg gezeigt.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können alleine appliziert werden, im allgemeinen werden sie jedoch in Mischung mit einem pharmazeutischen Träger appliziert, der im Hinblick auf den beabsichtigten Applikationsweg und nach üblicher pharmazeutischer Praxis ausgewählt wird. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten, welche solche Verdünnungsmittel wie Stärke oder Lactose enthalten, oder in Kapseln entweder allein oder in Mischungen mit Verdünnungsmitteln oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, welche Aroma- und Farbstoffe enthalten, appliziert werden. Sie können parenteral, z.B. intramuskulär, intravenös oder subkutan appliziert werden. Für die parenterale Applikation werden sie am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendet, welche weitere gelöste Stoffe enthalten kann, z.B. ausreichend Salz oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu machen.

Die Erfindung betrifft daher eine pharmazeutische Zusammensetzung bzw. ein Arzneimittel, welches eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger, enthält.

ch3o

CH.

VoTo^c>-\

Die erfindungsgemässen Verbindungen können beim Menschen zur Behandlung von Hypertension entweder auf oralem oder parenteralem Weg appliziert werden, und sie können oral bei Dosiswerten annähernd innerhalb des Be-5 reiches von 1 bis 20 mg/Tag für einen durchschnittlichen, erwachsenen Patienten (70 kg) appliziert werden, wobei die Dosis als Einzeldosis oder in bis zu drei imterteilten Dosen gegeben wird. Die Dosiswerte für die intravenöse Applikation betragen erwartungsgemäss etwa V5 bis Va„ der täglichen, io oralen Dosis. Daher liegen die oralen Einzeldosen in Tabletten- oder Kapselform für einen durchschnittlichen, erwachsenen Patienten annähernd im Bereich von 1 bis 50 mg an aktiver Verbindung. Selbstverständlich sind Abweichungen hiervon in Abhängigkeit vom Gewicht und dem Zustand des i5 zu behandelnden Patienten und dem besonderen, gewählten Applikationsweg erforderlich, wie dem Fachmann an sich bekannt.

Die Erfindimg wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

4-Amino-2-[4-(l,4-benzodioxan-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]--6,7-dimethoxy chinazolin

NH„

+ HCl

140 g 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin und 150 g N-(l,4-Benzodioxan-2-carbonyl)-piperazin wurden unter Rückfluss in 21 n-Butanol für 3,5 Stunden gerührt. Das 40 Gemisch wurde dann auf 80°C abgekühlt, das feste Produkt wurde gesammelt, mit kaltem n-Butanol (2 X 250 ml) gewaschen und getrocknet. Das rohe Produkt wurde in heissen (80°C) 530 ml Dimethylformamid und 130 ml Wasser aufgelöst, filtriert, im Vakuum auf etwa 300 ml konzentriert 45 und dann abgekühlt, anschliessend wurden 1,81 Äther zugesetzt. Der erhaltene Feststoff wurde gesammelt und mit Äther gewaschen, wobei 215 g 4-Amino-2-[4-(l,4-benzo-dioxan-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-6,7-dimethoxychinazolin--hydrochlorid mit F. 289-290°C erhalten wurden.

50 Analyse auf: C23H25N505. HCl gef.: C 56,9 H 5,4 N 14,4 ber.: C 56,6 H 5,4 N 14,4

Beispiel 2

55 4-Amino-2-[4-(l,4-benzodioxan-2-carbonyl)-piperazin-l-ylJ--6,7,8-trimethoxy chinazolin

1 g 4-Amino-2-chlor-6,7,8-trimethoxychinazolin und 1,168 g N-(1.4-Benzodioxan-2-carbonyl)-piperazin wurden in 60 67 ml n-Butanol zusammen mit 1,87 g Triäthylamin für 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann wurden weitere 0,026 g N-(l,4-Benzodioxan-2-carbonyl)-piperazin zugesetzt, und das Gemisch für weitere 30 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Butanol wurde dann im Vakuum entfernt, und 65 der Rückstand wurde zwischen wässriger Natriumcarbonat-lösung und Chloroform verteilt. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Na^C^ getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 3,4 g Fest

7

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stoff zurückblieben. Diese wurden in der Minimalmenge von Dimethylformamid aufgenommen und dann bei 0°C über Nacht stehengelassen. Dann wurde Äther zugesetzt und die trübe Lösung weiter gekühlt, wobei 0,58 g 4-Amino-2-[4--(l,4-benzodioxan-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-6,7,8-tri-methoxychinazolin mit F. 260-271°C erhalten wurden. Analyse auf: C,4H,7N,Ob gef.: C 59,3 H 5,6 N 14,1 ber.: C 59,9 H 5,7 N 14,6

Beispiel 3

4-A mino-2-[4-( 1,4-benzodioxan-2-carbonyl)-piperazin-l -yl]--6,7-diäthoxy chinazolin

0,33 g 4-Amino-2-chlor-6,7-diäthoxychinazolin und 0,32 g N-(l,4-Benzodioxan-2-carbonyl)-piperazin wurden in 30 ml n-Butanol über Nacht unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde dann im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Natriumcarbonatlösung und Chloroform verteilt. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Na2S04 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde über 70 g Kieselerdegel unter Verwendung von Chloroform/Methanol (0-5%) als Elutionsmittel chromatografiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt, im Vakuum eingedampft, dann in Chloroform/Methanol erneut aufgelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Die Lösung wurde dann im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 0,19 g 4-Amino-2-[4-(l,4-benzodioxan-2--carbonyl)-piperazin- 1-yl] -6,7-diäthoxychinazolin-hydro-

chlorid-2,5-hydrat mit F. 180-184°C (Zers.) erhalten wurden. Analyse auf: C2SH29N60S . HCl. 2,5H2.0 gef.: C 53,3 H 5,6 N 12,2 ber.: C 53,5 H 6,3 N 12,5

5

Beispiel 4

4-Amino-3-[4-(l,4-benzodioxan-2-carbonyl)-homopiperazin--1 -yl]-6,7-dimethoxychinazolin io 1,58 g 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazoIin und 2,0 g N-(l,4-Benzodioxan-2-carbonyl)-homopiperazin wurden in 114 ml n-Butanol für 60 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt, das Butanol wurde im Vakuum entfernt und der feste Rückstand wurde mit Äther

15 verrieben, in heissem Methanol aufgenommen, filtriert und abgekühlt. Das feste Produkt wurde gesammelt, dann wurde die zurückbleibende Lösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand in heissem Isopropanol aufgenommen, abgekühlt, filtriert und dann im Vakuum erneut eingedampft.

20 Der Rückstand wurde mit dem ursprünglichen, festen Produkt vereinigt, mit kaltem Methanol behandelt und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0,57 g 4-Amino-2-[4-(l,4--benzodioxan-2-carbonyl)-homopiperazin-l-yl]-6,7-dimethoxy-chinazolin-hydrochlorid mit F. 250-251°C erhalten wurden.

25 Analyse auf: C21H27N505. HCl gef.: C 57,2 H 5,4 N 13,8 ber.: C 57,4 H 5,6 N 14,0

Beispiel 5

30 4-Amino-2-[4-(6-methoxy-l,4-benzodioxan-2-carbonyl)--piperazin-1 -yl]-6,7-dimethoxy chinazolin

Eine Lösung von 2,17 g 6-Methoxy-l,4-benzodioxan-2--carbonylchlorid (hergestellt aus der Säure und Thionylchlo-rid) in 25 ml Dichlormethan wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 2,48 g 4-Amino-2-piperazin-l-yl-50 -6,7-dimethoxychinazolin in 50 ml Methylenchlorid bei Zimmertemperatur gegeben. Nach dem Abschluss der Zugabe wurde das Gemisch bei Zimmertemperatur für 4 Stunden gerührt, dann wurde filtriert und der Feststoff in wässriger Kaliumcarbonatlösung suspendiert und mit Chloroform 55 extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Na^C^ getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 4,15 g eines festen Rückstandes zurückblieben. Diese wurden über 160 g Kieselerdegel unter Elution mit Chloroform und dann mit Chloroform-Methanol (2,5 %) 60 chromatografiert.

Vergleichbare Fraktionen (dünnschichtchromatografisch untersucht, die das gewünschte Produkt enthielten) wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Dann wurde der Rückstand in Äthylacetat-Methanol aufgenommen und mit 65 ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Die Zugabe von weiterem Äther und anschliessendes Abkühlen ergab einen Feststoff, der gesammelt und aus Methanol umkristallisiert wurde, wobei 0,95 g 4-Amino-2-[4-(6-methoxy-l,4-benzodi-

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oxan-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-6,7-dimethoxychinazolin--hydrochlorid-hydrat mit F. 220-222°C erhalten wurden. Analyse auf: C24H27N506. HCl. H20 gef.: C 53,3 H 5,5 N 13,4 ber.: C 53,8 H 5,6 N 13,1

Beispiele 6 bis 24 Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 5 hergestellt, wobei von 4-Amino-2-piperazin--l-yl-(oder 2-[3-Methyl-piperazin-l-yl])-6,7-dimethoxy-china-5 zolin und dem entsprechend geeigneten Carbonylchlorid ausgegangen wurde.

Bsp.

R1

isolierte Form und F. (°C)

Analysenwerte in % (theor. Werte in Klammern) C H N

0 ^

Gemisch von 8- und 5-Isomeren

H

Hydrochlorid-

hemihydrat

238-240

56,2 (56,4

5,4 5,7

13,9 13,7)

ch(ch3)2

Gemisch von 8- und 5-Isomeren

:h.

H

Hydrochlorid-

hemihydrat

225-230

Hydrochlorid-

hemihydrat

286-288

58,0 (57,9

57,5 (57,2

6,2 6,2

5,8 6,0

13,3 13,0)

13,3 13,3)

10

och.

H

Hydrochlorid-

hemihydrat

268-270

Hydrochlorid-hydrat 230 (Zers.)

54,1 (54,7

53,4 (53,8

5,5 5,5

5,3 5,6

13,9 13,3)

12,8 13,1)

och,

11

H

Hydrochlorid-

hydrat

280-281

52,3 (52,0

4.8

4.9

12,8 13,2)

12

Gemisch von 6- und 7-Isomeren 'Cl

H Hemihydrat 242-243

52,5 (52,2

4,3 4,6

13,2 13,2)

9

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Bsp.

R1 isolierte Form und F. (°C)

Analysenwerte in % (theor. Werte in Klammern) C H N

13

14

15

CH.

eis, trans-Gemisch

(-)

(+)

H 279-280

aD = -99,3° (0,4% in DMF)

H Hydrochlorid 284-286 aD = +95° (0,4% in DMF)

H Hydrochlorid-

hydrat 237-240

56,5 (56,6

56,2 (56,6

55,0 (55,4

5,6 5,4

5,4 5,4

5,5 5,8

14,1 14,4)

14,5 14,4)

13,6 13,5)

16

17

18

19

eis

H Hydrochlorid-hydrat 242-243

H Hydrochlorid-dihydrat 214-215

H Hydrochlorid-

hydrat 234-237

H Hydrochlorid-

hemihydrat 272

55,8 (55,4

54,0 (53,6

55,6 (55,4

55,6 (55,7

5.7

5.8

5,5 6,0

5,4 5,8

5,2 5,4

13,1 13,5)

12,7 13,0)

13,3 13,5)

13,0 13,0)

20

H Hydrochlorid-

hydrat 230

54,4 (54,8

5,2 5,5

12,8 12,8)

643255

10

oTdrwï

Bsp.

R1 isolierte Form und F. (°C)

Analysenwerte in % (theor. Werte in Klammern) C H N

21

22

Gemisch von 6- und 7-Isomenen

H Hydrochlorid-

hydrat 48,6 5,3 13,5

232-234 (Zers.) (49,0 5,4 13,7)

H Hydrochlorid-

sesqui-methanolat 55,3 6,1 12,9

205-207 (55,7 6,2 12,7)

23

CHa

Oxalat-sesqui-

hydrat

176-179

53,8 (53,6

5.4

5.5

11,6 12,0)

24

cooc2H5

H

Hydrochlorid-dihydrat 208-210 (hygroskopisch)

52,2 (52,4

5,2 5,8

11,4 11,8)

Gemisch von 6- und 7-Isomeren

Beispiel 25

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(Mischung von 6- und 7-carbamoyl-1,4-benzodioxan-2-carbonyl)-piperazino]--chinazolin-hydrochlorid

2,06 g Dicyclohexylcarbodiimid und 1,15 g N-Hydroxy-succinimid wurden zu einer gerührten Lösung eines Gemisches von 2,23 g 6- und 7-Carbamoyl-l,4-benzodioxan-2-car-bonsäure in 70 ml Dimethylformamid bei 0°C zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt, dann wurden 2,8 g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-piperazino-chinazolin zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert, das Filtrat wurde mit 500 ml Äther verdünnt, und der erhaltene, ölige Niederschlag wurde gesammelt. Das Produkt wurde zwischen Chloroform/Isopropanol/ Natriumbicarbonatlösung verteilt, die Chloroformschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde über Kieselerdegel chromatografiert, und die Elution mit Chloroform-Methanol (3 %) ergab ein rohes Produkt, das bei der Behandlung mit ätherischer Chlorwasserstofflösung und Umkristallisation aus Me-thanol/Wasser/Äther/Dimethylformamid und anschliessend aus Methanol/Wasser/Dimethylformamid 4-Amino-6,7-di-methoxy-2-[4-(6- und 7-(Gemisch)-carbamoyl-l,4-benzo-dioxan-2-carbonyl)-piperazino]-chinazolin-hydrochlorid-hy-

drat mit F. 228-235°C (Zers.) ergab. Eine weitere Umkristallisation ergab eine Analysenprobe mit F. 245-248°C.

45 Analyse auf: C24HZ6N606HC1. H20 gef.: C 52,6 H 5,5 N 14,6 ber.: C 52,5 H 5,3 N 15,3 Die Analyse mittels Hochdruckflüssigkeitschromato-grafie zeigte, dass das Produkt ein Gemisch der 6- und 7-

50 Isomeren im Verhältnis von 7:3 war.

Im folgenden wird die Herstellung von bestimmten Ausgangsmaterialien gezeigt:

Präparation 1

55 (A) N-(l,4-Benzodioxan-2-carbonyl)-piparezin

+ HCl

Eine Suspension von 11,88 g Piperazin und 20,30 g Na-triumacetat in einem Gemisch aus 70 ml Wasser und 95 ml Aceton wurde bei 10-15°C gerührt, dann wurden etwa 35 ml konzentrierte Salzsäure zugesetzt, bis der pH-Wert der Lö-65 sung 1,5 erreicht hatte. Anschliessend wurden 31,0 g 1,4--Benzodioxan-2-carbonylchlorid und etwa 45 ml 5N Natriumhydroxidlösung portionsweise zugegeben, während die Temperatur auf 10-15°C'gehalten wurde und das Natrium

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hydroxid den pH-Wert auf 1,7-2,2 hielt. Nach dem Ab-schluss der Zugabe wurde der pH-Wert auf 2,0 mittels Zugabe von Natriumhydroxidlösung eingestellt, und die Suspension wurde für weitere 30 Minuten gerührt. Dann wurde Wasser zugesetzt, bis eine homogene Lösung erhalten wurde, das Aceton wurde im Vakuum entfernt, und der wässrige Rückstand wurde mit Chloroform (3 X 200 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde auf pH = 8-9 mit 5N Natriumhydroxidlösung basisch gemacht mit Chloroform (3 X 200 ml) rückextrahiert, und die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgS04 getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Der ölige Rückstand wurde in Äthylacetat aufgelöst, mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt, im Vakuum eingedampft, und der feste Rückstand wurde mit Äther verrieben. Anschliessend wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei 4,85 g N-(l,4-Benzodioxan-2-carbonyl)-piperazin-hydrochlo-rid mit F. 265-267°C erhalten wurden.

Analyse auf: C13H16N20,. HCl gef.: C 54,6 H 5,5 N 9,7 ber.: C 54,8 H 6,0 N 9,8

Präparation 2 6-Methoxy-l,4-benzodioxan-2-carbonsäure

5,02 g fein gemahlenes Kaliumpermanganat wurden in vier Portionen zu einer gerührten Suspension von 4,52 g 2-Hydroxymethyl-6-methoxy-l,4-benzodioxan in einer Kaliumhydroxidlösung von 1,47 g in 42 ml Wasser bei 5°C zugegeben. Während der Reaktion wurde die Temperatur auf 5-15°C gehalten, nach dem Abschluss der Zugabe wurde das Rühren bei Zimmertemperatur für 4 Stunden fortgeführt, dann wurde das Reaktionsgemisch über Nacht beiseite gestellt.

Das Mangandioxid wurde durch Filtration entfernt, der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und die vereinigte, wässrige Phase wurde auf pH = 1 mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, abgekühlt und dann mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit 5N Natriumhydroxidlösung (2 X 40 ml) gewaschen, dann wurde die basische Phase weiter mit Chloroform gewaschen, abgekühlt, auf pH = 1 mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Chloroform rückextrahiert. Diese letztgenannte Chloroformlösung wurde mit Wasser gewaschen, über Na2S04 getrocknet und unter Zurückbleiben von 2,33 g eines rohen Rückstandes von 6-Methoxy-l,4-benzodioxan-2-car-bonsäure eingedampft. Eine Probe wurde aus Wasser umkristallisiert, F. 120-121 °C.

Analyse auf: C10H10O5

gef.: C 57,1 H 4,8 ber.: C 57,1 H 4,8

Präparation 3

Gemisch von 8- und 5-lsopropyl-l ,4-benzodioxan-2--carbonsäure

(A) Eine gerührte Lösung von 23 g 3-Isopropylcatechin in 250 ml Aceton wurde unter Rückfluss erhitzt, dann wurden 28 g Kaliumcarbonat zngesetzt. Das heterogene Gemisch wurde für weitere 15 Minuten unter Rückfluss gekocht, anschliessend wurden 10 g Mëthyl-2,3-dibrompropio-

nat tropfenweise zugesetzt. Drei weitere Ansätze von 28 g Kaliumcarbonat und 10 g Methyl-2,3-dibrompropionat wurden in gleicher Weise zugesetzt, dann wurde das Gemisch 12 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Gemisch wurde î dann eingedampft, der Rückstand wurde mit 700 ml Wasser verdünnt, mit Chloroform extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgS04 getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde destilliert, wobei 29,3 g Methyl-8(5)-isopropyl-l,4-benzo-10 dioxan-2-carboxylat mit K. 115-120°C/0,5 mm Hg erhalten wurden. Die C13-NMR-Spektroskopie bestätigte, dass das Produkt ein Gemisch des 8-Isomeren (71 %) und des 5-Iso-meren (29%) war.

(B) 29,0 g dieses Produktes in 160 ml 2,5N Natrium-i5 hydroxidlösung wurden 0,5 Stunden auf 100°C erhitzt, dann wurde die erhaltene Lösung abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das Gemisch wurde mit Chloroform (3 X 200 ml) extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden über MgS04 getrocknet und im Vakuum eingedampft, 20 wobei 18 g eines Öles zurückblieben, welche sich beim Stehenlassen verfestigten. Die Umkristallisation aus Methanol ergab ein Gemisch von 8- und 5-Isopropyl-l,4-benzodioxan--2-carbonsäure mit F. 86-88°C.

Analyse auf: C12H1404 25 gef.: C 64,7 H 6,3 ber.: C 64,9 H 6,3

Die Hochdruckflüssigkeitschromatografie zeigte, dass das Produkt ein Gemisch des 8-Isomeren (86%) und des 5-Iso-30 meren (13 %) war. Zur Analyse wurde ein handelsübliches Gerät (Spectra Physics 3500 es Machine) mit einer Säule von 30 cm X 6,35 mm äusserem Durchmesser, [x Bondapak C-18, Elutionsmittel = Acetonitril (1)/0,15M Kaliumhy-drogenphosphatpuffer, pH = 3,5 (2); Strömungsrate = 35 14 ml/min; Druck 41,6 bar angewandt.

Präparation 4

Gemisch von 8- und 5-Methyl-l,4-benzodioxan-2-carbonsäure

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23,15 g Kaliumpermanganat wurden in drei Portionen zu einer gerührten Suspension von 20 g eines Gemisches von 8- und 5-Methyl-2-hydroxymethyl-l,4-benzodioxan in einer Kaliumhydroxidlösung von 6,5 g in 187 ml H20 bei 5°C zu-45 gesetzt. Die Reaktionstemperatur wurde unter 15°C gehalten, und nach Abschluss der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Mangandioxid wurde durch Filtration entfernt, das Filtrat wurde abgekühlt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und das so sich beim weiteren Abkühlen abtrennende, ölartige Produkt wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden mit 5N Natriumhydroxidlösung gewaschen, die basische Schicht wurde mit Chloroform gewaschen, dann mit konzentrierter Salzsäure auf pH = 1 angesäuert. Die saure 55 Lösung wurde mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgS04 getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 7,3 g eines Gemisches von 8- und 5-Methyl-l,4-benzodioxan-2-carbon-säure als sirupähnlicher Rückstand mit übereinstimmenden, 6o spektroskopischen Eigenschaften zurückblieben. Eine kîêine Probe wurde mit Diazomethan verestert, und es wurde mittels Gaschromatografie gezeigt, dass es sich um ein Gemisch der Isomeren (5:2) handelte.

65

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Präparation 5 6,7-DimethyI-l,4-benzodioxan-2-carbonsäure ch3 ch3

Y°2C2"Vy oVc°21

ch3^ oh ch3' ch3

(A) Eine gerührte Lösung von 7,0 g 4,5-Dimethylcate-chin in 45 ml trockenem Aceton wurde unter Rückfluss erhitzt, dann wurden 5 g Kaliumcarbonat zugesetzt, anschliessend erfolgte die tropfenweise Zugabe von 3,5 g Äthyldi-brompropionat.

Die Arbeitsweise der Zugabe wurde für weitere drei Male während 1,25 Stunden wiederholt, dann wurde das Reaktionsgemisch unter Rückfluss für weitere 3,75 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch filtriert, die Feststoffe wurden gut mit Aceton gewaschen, und dann wurde das vereinigte Filtrat im Vakuum eingeengt. Es wurden 35 ml Wasser zugesetzt, der erhaltene Feststoff wurde gesammelt, mit Petroläther gewaschen und dann in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über NaaSC^ getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 10,17 g Äthyl-6,7-dimethyl-l,4-benzodioxan-2-carb-oxylatmit F. 70-71°C erhalten wurden.

Analyse auf: C1,H1604

gef.: C 65,7 H 6,8 ber.: C 66,1 H 6,8

(B) Die Hydrolyse von 5,0 g des zuvor erhaltenen Esters mit 13 ml 10%iger Natriumhydroxidlösung in 125 ml Äthanol, wie für verwandte Verbindungen in J.A.C.S., 77 (1956), 5374 beschrieben, ergab 4,04 g rohe 6,7-Dimethyl-l,4-benzo-dioxan-2-carbonsäure. Eine Probe wurde aus Wasser umkristallisiert; F. 150-151°C.

Analyse auf: CnH1204

gef.: C 63,9 H 6,0 ber.: C 63,5 H 5,8

Präparation 6 6,7-Dichlor-l ,4-benzodioxan-2-carbonsâure

Die Hydrolyse von 5,0 g Äthyl-6,7-dichlor-l,4-benzo-dioxan-2-carboxylat mit 10,9 ml 10%iger Natriumhydroxidlösung in 50 ml Äthanol ergab 3,4 g 6,7-Dichlor-l,4-benzo-dioxan-2-carbonsäure mit F. 155-158°C mit einem übereinstimmenden- NMR-Spektrum und identischen Rf-Werten (Dünnschichtchromatografie) mit einer authentischen Probe.

Präparation 7 8-Methoxy-l,4-benzodioxan-2-carbonsäure

2,41 g 8-Methoxy-l,4-benzodioxan-2-carboxamid in 35 ml 50%iger Salzsäure wurde bei 100°C während 1 Stunde gerührt. Die erhaltene Lösung wurde abgekühlt, mit 200 ml Wasser verdünnt, mit Chloroform (3 X 100 ml) extrahiert, und dann wurden die Extrakte über MgS04 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der feste Rückstand von 1,8 g wurde aus Wasser umkristallisiert; F. 75-78°C, dann aus Äthylacetat/Hexan, wobei 8-Methoxy-l,4-benzodioxan-2--carbonsäure mit F. 131-32°C erhalten wurde.

Analyse auf: C10H10O5

gef.: C 56,9 H 4,8 ber.: C 57,1 H 4,8

Präparation 8 5-Methoxy-l,4-benzodioxan-2-carbonsäure i5 Diese Verbindung wurde entsprechend der Arbeitsweise der Präparation 7 unter Verwendung von 5-Methoxy-l,4--benzodioxan-2-carboxamid als Ausgangsmaterial hergestellt. Das Produkt wurde aus Wasser umkristallisiert, F. 85-87°C, dann aus Äthylacetat-Hexan, wobei 5-Methoxy-l,4-benzo-20 dioxan-2-carbonsäure mit F. 139-141°C erhalten wurde. Analyse auf: CjoH1005

gef.: C 56,9 H 4,8 ber.: C 57,1 H 4,8

25 Präparation 9

6-Acetyl-l,4-benzodioxan-2-carbonsäure

11,6 ml Jones-Reagens wurden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 4,0 g 6-Acetyl-2-hydroxymethyl-l,4-30 -benzodioxan in 70 ml Aceton bei 10-15°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur 18 Stunden gerührt, denn mit Isopropanol/Wasser/Chloroform verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform er-35 neut aufgelöst, mit gesättigter Natriumcarbonatlösung (2 X 30 ml) extrahiert, und dann wurde die basische Phase mit Chloroform gewaschen, abgekühlt und auf pH = 1 mit konzentrierter Salzsäure angesäuert.

Die saure Lösung wurde mit Chloroform extrahiert, die 40 vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über NajS04 getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 1,56 g 6-Acetyl-l,4-benzodioxan-2-carbon-säure mit F. 159-162°C erhalten wurden. Eine Probe wurde aus Äthanol/Äthylacetat umkristallisiert; F. 174-175°C. 45 Analyse auf: CiiH10O5

gef.: C 59,0 H 4,8 ber.: C 59,5 H 4,5

Präparation 10 50 7-Acetyl-l ,4-benzodioxan-2-carbonsäure

(A) Eine Lösung von 13 ml Methyl-2,3-dibrompropio-nat in 50 ml Aceton wurde tropfenweise während 0,5 Stunden zu einer gerührten Suspension von 15,1 g 3,4-Dihydroxy-55 acetophenon und 28 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 100 ml Aceton, die unter Rückfluss kochte, gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluss gerührt, dann wurde es im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Chloroform/Wasser verteilt. Die Chloroformextrakte 6o wurden mit Wasser gewaschen, über MgS04 getrocknet und eingedampft, wobei 18 g eines Gemisches von 6- und 7-Ace-tyl-l,4-benzodioxan-2-carbonsäuremethylester im Verhältnis von 2:1, bestimmt durch C13-NMR-Spektroskopie, erhalten wurde. Eine Probe dieses rohen Produktes wurde aus Iso-65 propanol umkristallisiert; F. 68-80°C.

Analyse auf: C^H^Og gef.: C 60,7 H 4,9 ber.: C 61,0 H 5,1

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(B) Eine wässrige Natriumhydroxidlösung von 1,2 g in 5 ml Wasser wurde zu einer gerührten Lösung von 7 g des Produktes von Stufe (A) in 25 ml Äthanol bei 15°C zugegeben. Die Reaktionstemperatur wurde unterhalb von 25°C für 0,5 Stunden gehalten, dann wurde das Gemisch im Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde mit Wasser verrieben, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über MgS04 getrocknet, im Vakuum eingedampft und der Rückstand von 1,46 g aus Äthylacetat/Methanol umkristallisiert, wobei 7-Acetyl-l,4-benzodioxan-2-carbonsäure mit F. 167-168°C erhalten wurde.

Analyse auf: CuH10O5 gel: C 59,0 H 4,5 ber.: C 59,5 H 4,5

Die Hochdruckflüssigkeitschromatografie (HPLC) zeigte die Isomerenreinheit von — 96% (handelsübliches Gerät Spectra Physics 3500 es Machine; Säule 30 cm X 6,35 mm äusserer Durchmesser, ji Bondapak C-18; Elutionsmittel = Acetonitril (1)/0,05M Kaliumhydrogenphosphatpuffer pH = 4,5 (2); Strömungsrate = 0,6 ml/min; Druck = 54,1 bar).

Die saure, wässrige Phase wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde mit Methanol extrahiert, die vereinigten Extrakte im Vakuum eingedampft und die 5,5 g Produkt aus Äthylacetat/Methanol umkristallisiert, wobei 6-Ace-tyl-l,4-benzodioxan-2-carbonsäure erhalten wurde. Die HPLC zeigte nur eine Komponente, welche einer authentischen Probe, hergestellt in Präparation 9, entspricht.

Präparation 11

(A) (+)-l ,4-Benzodioxan-2-carbonsäure

21,6 g l,4-Benzodioxan-2-carbonsäure und 34,26 g (+)-Dehydroabietylamin wurden zusammen in 1000 ml heissem, technischem, vergälltem Äthylalkohol zusammengemischt und dann bei Zimmertemperatur 24 Stunden stehengelassen. Die 20 g gebildeter Niederschlag wurden gesammelt, das Filtrat wurde auf 600 ml eingeengt und 48 Stunden stehengelassen, wobei sich weitere 4 g festes Produkt bildeten. Das vereinigte Produkt in Form von 24 g mit F. 204-210°C wurde wiederholt aus technischem, vergälltem Äthylalkohol-Methanol bis auf einen konstanten Schmelzpunkt von 229-230°C umkristallisiert (3,0 g), dann wurden die Mutterlaugen aus den beiden letzten Umkristallisationen vereinigt, im Volumen reduziert und 5,6 g festes Produkt gesammelt. Dieses Salz wurde zu 5,5 g freier Carbonsäure mit «D = +60,1° (1 % in Chloroform) in üblicher Weise umgewandelt. Dann wurde zweimal aus Toluol umkristallisiert, wobei 0,23 g (+)-l,4-Benzodioxan-2-carbonsäure mit F. 98-99°C und an = +62,1° (1 %ige Lösung in Chloroform) erhalten wurden.

Analyse auf: C9Ha04

gef.: C 60,3 H 4,4 ber.: C 60,0 H 4,5

(B) (-)-l,4-Benzodioxan-2-carbonsäure

Die 600 ml anfänglicher Mutterlaugen aus dem vorhergegangenen Versuch wurden im Vakuum eingedampft, und der ölartige Rückstand wurde in 250 ml Aceton aufgenommen und beiseite gestellt, bie die Kristallisation abgeschlossen war. Es wurden 10,0 g festes Produkt gesammelt und aus Aceton umkristallisiert. Dann wurden 6,0 g des Salzes zur freien Säure in üblicher Weise unter Verwendung von verdünnter Schwefelsäure umgewandelt. Das rohe Produkt wurde in Chloroform aufgenommen, über Kieselerdegel (10 X 50 mm Säulengrösse) unter Elution mit Chloroform chromatografiert, im Vakuum eingedampft und dann aus

Toluol umkristallisiert, wobei 0,90 g (—)-l,4-Benzodioxan-2--carbonsäure mit F. 98-99°C und aD = —66,1° (l%ige Lösung in Chloroform) erhalten wurden.

Analyse auf: C9Ha04 s gef.: C 59,9 H 4,5 ber.: C 60,0 H 4,5

Präparation 12 N-(l,4-Benzodioxan-2-carbonyl)-homopiperazìn io

Diese Verbindung wurde entsprechend der Arbeitsweise von Präparation 1 unter Verwendung von Homopiperazin statt Piperazin hergestellt. Eine Probe des Hydrochlorid-salzes wurde aus Methanol umkristallisiert; F. 189°C. i5 Analyse auf: C14H18N203. HCl gef.: C 56,2 H 6,2 N 9,3 ber.: C 56,3 H 6,4 N 9,4

Präparation 13

20 Gemisch von 6- und 7-Chlor-l,4-benzodioxan-2-carbonsäure

(A) In eine gerührte, eisgekühlte Lösung von 10 g Me-thyl-l,4-benzodioxan-2-carboxyIat in 100 ml Chloroform in Anwesenheit von 0,06 g Aluminiumchlorid wurde Chlorgas

25 eingeleitet. Die Reaktion wurde nach 20 Minuten abgebrochen, dann wurde die Lösung mit Stickstoff gespült, mit Wasser, mit Natriumbicarbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen, über Na2S04 getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 12,0 g eines Gemisches (1:1 gemäss C13-30 -NMR-Spektroskopie) von Methyl-6- und -7-chlor-l,4-benzo-dioxan-2-carboxylat erhalten wurden.

(B) Eine Probe von 1,4 g des zuvor erhaltenen Produktes in 20 ml Äthanol wurde mit einer Lösung von 0,25 g

35 Natriumhydroxid in 1 ml Wasser bei Zimmertemperatur behandelt, wobei sich eine schwarze Färbung entwickelte. Nach 48 Stunden bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch im Vakuum konzentriert, mit Wasser verdünnt, mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformschicht wurde verworfen. Die 40 wässrige Phase wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, mit Chloroform extrahiert, dann wurden die vereinigten Extrakte über MgS04 getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 1,0 g eines Gemisches von 6- und 7-Chlor-l,4-benzo-dioxan-2-carbonsäure mit F. 145-146°C mit übereinstim-45 menden, spektroskopischen Eigenschaften erhalten wurden.

Präparation 14 2-Methyl-l,4-benzodioxan-2-carbonsäure so 33,3 ml Jones-Reagens wurden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 5 g 2-Hydroxymethyl-2-methy 1-1,4--benzodioxan in 300 ml Aceton bei 5°C zugesetzt, dann wurde das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur kommen gelassen. Es wurden dann 10 ml Isopropanol und anschlies-55 send 200 ml Wasser zugesetzt, die Lösung wurde mit Chloroform extrahiert und die Extrakte wurden im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde in 200 ml Chloroform aufgenommen, dann mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung extrahiert, und die wässrige Phase wurde weiter mit 60 Chloroform gewaschen. Die wässrige Phase wurde dann mit Salzsäure angesäuert, mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgS04 getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 1,7 g 2-Me-thyl-l,4-benzodioxan-2-carbonsäure erhalten wurden. Eine 65 Probe wurde aus Toluol umkristallisiert; F. 133-134°C. Analyse auf: CioH1004

gef.: C 61,8 H 5,2 ber.: C 61,9 H 5,2

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Präparation 15

Gemisch von 6- und 7-N,N-Dimethylsulfamoyl-l,4--benzodioxan-2-carbonsäure

(A) 180 g Catechin wurden in Portionen zu 138,5 ml gerührter Schwefelsäure zugesetzt, so dass die Reaktionstemperatur unterhalb von 25 °C blieb. Nach dem Abschluss der Zugabe wurde das halbfeste Gemisch auf 45°C während 60 Minuten erhitzt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und in 700 ml Eis-Wasser gegossen. Die Lösung wurde mit festem Bariumcarbonat neutralisiert, das Bariumsulfat wurde gesammelt, das Filtrat wurde auf pH — 1 mit konzentrierter Schwefelsäure angesäuert und dann erneut filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wobei 182,40 g rohe 3,4-Dihydroxy-benzolsulfonsäure zurückblieben, diese wurde ohne weitere Peinigung eingesetzt.

(B) 182,40 g des zuvor erhaltenen Produktes wurden in üblicher Weise unter Verwendung von 300 ml Essigsäureanhydrid in 800 ml Pyridin acetyliert, und die erhaltenen 302,49 g rohes Diacetoxyprodukt wurden direkt eingesetzt.

(C) 378 g Phosphorpentachlorid wurden portionsweise zu einer gerührten Lösung des Pyridiniumsalzes von 3,4-Di-acetoxybenzolsulfonsäure (302,49 g) in 1000 ml Chloroform bei 0°C zugesetzt, so dass die Reaktionstemperatur nicht über 15°C anstieg. Nach Abschluss der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt, dann filtriert; die Chloroformlösung wurde im Vakuum eingedampft, und das rückständige Öl wurde in Eis-Wasser gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden über Na^C^ getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein halbfester Rückstand erhalten wurde, der aus Kohlenstofftetra-chlorid umkristallisiert wurde. Dieses Produkt, 26,74 g,

wurde mit 265 ml 15%iger wässriger Dimethylaminlösung bei 20°C behandelt, das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen, und dann wurde die Lösung im Vakuum eingedampft. Der dunkle Rückstand wurde mit 250 ml Aceton verdünnt, dann dekantiert, die Lösung wurde im Vakuum eingedampft, und das rückständige 01 wurde mit einem gleichen Volumen an Natriumhydroxid-lösung bei Zimmertemperatur für 2 Stunden gerührt.

Die Lösimg wurde dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, und das erhaltene Produkt wurde aus Wasser umkristallisiert, wobei N,N-Dimethyl-3,4-dihydroxybenzol-sulfonamid mit F. 142°C erhalten wurde.

(D) Eine Lösung von 0,61 g Natriumhydroxid in 5 ml Wasser wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 3,0 g des zuvor erhaltenen Produktes und 1,43 ml Epi-chlorhydrin in 15 ml Wasser zugesetzt, dann wurde das Reaktionsgemisch für 1,5 Stunden auf 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Na2S04 getrocknet und eingedampft, wobei 2,84 g eines Gemisches von 6- und 7-N,N-Dimethylsulfamoyl--2-hydroxymethyl-l,4-benzodioxan als klebriges Öl mit übereinstimmenden, spektroskopischen Eigenschaften erhalten wurden.

(E) 2,15 g Kaliumpermanganat wurden in drei Portionen zu einer gerührten Suspension von 2,8 g des zuvor erhaltenen Alkohols in Kaliumhydroxidlösung von 0,59 g in 20 ml Wasser und 10 ml Aceton bei 5°C zugesetzt, so dass die Reaktionstemperatur nicht über 10°C anstieg. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann wurde das Aceton abgedampft, und es wurden weitere 1,5 g Kaliumpermanganat zugesetzt und dann über Nacht gerührt. Schliesslich wurden weitere 3,0 g Kaliumpermanganat zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Stickstoff bei 35-40°C gerührt Das ent-5 standene Mangandioxid wurde dann gesammelt, mit Wasser gewaschen, die vereinigten Filtrate wurden mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert.

Die vereinigten Extrakte wurden mit 5N Natriumhydroxidlösung (2 X 40 ml) gewaschen, die alkalische Phase io wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, mit Chloroform extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Na^C^ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das rohe Produkt, 0,46 g, wurde mit 0,21 g ähnlichem Material, welche aus der Reextraktion des ur-15 sprünglichen Mangandioxids erhalten worden waren, kombiniert, wobei 0,67 g eines Gemisches von 6- und 7-N,N-Di-methylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-2-carbonsäure mit F. 156-162°C erhalten wurden.

Analyse auf: QuH^NOgS 20 gef.: C 45,5 H 4,6 N 4,90 ber.: C 46,0 H 4,6 N 4,9

Präparation 16 eis- und trans-Äthyl-3-methyl-l,4-benzodioxan-2-carboxylat

25

Diese Verbindungen wurden voneinander durch präpara-tive HPCL getrennt und durch NMR-Spektroskopie entsprechend den veröffentlichten Werten, siehe z.B. J. Med. Chem,. 10 (1967), 880, identifiziert. Jedes Isomere wurde zu der ent-30 sprechenden Säure hydrolysiert, diese wurde in das Säurechlorid ohne weitere Charakterisierung umgewandelt.

Präparation 17 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(3-methylpiperazin-l-yl)-chinazolin

8,05 g 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin und 10 g 2-Methylpiperazin wurden unter Rückfluss in Butanol für 15 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum eingedampft, und das zurückbleibende Öl wurde in 40 200 ml Chloroform aufgenommen, mit Wasser (4 X 50 ml) gewaschen, über NajSC^ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Öl, 13 g, wurde aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 3,0 g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(3--methyIpiperazin-l-yl)-chinazolin-hemihydrat mit F. 185-45 187°C erhalten wurden.

Analyse auf: C^H^NA . Y% H20 gef.: C 58,1 H 6,8 N 22,8 ber.: C 57,7 H 7,1 N 22,4

so Präparation 18

Gemisch von 6- und 7-Carbäthoxy-1,4-benzodioxan-2--carbonsäure

(A) Natriumhydroxidlösung, 1,94 g in 6 ml Wasser,

55 wurde tropfenweise bei Zimmertemperatur zu einer gerührten Suspension von 4,6 ml Epichlorhydrin und 8 g Äthyl--3,4-dihydroxybenzoesäure gegeben, bis eine Lösung erhalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann für 1,5 Stunden auf 80 °C erhitzt, abgekühlt und mit Dichlormethan 6o extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Na^C^ getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 10,87 g eines Gemisches von 6- und 7-Carbäthoxy-2-hy-droxymethyl-l,4-benzodioxan als klebriges Öl mit übereinstimmenden, spektroskopischen Eigenschaften erhalten wur-65 den.

(B) 5,0 g des zuvor erhaltenen Alkohols wurden mit 12,3 ml Jones-Reagens in 70 ml Aceton, wie zuvor unter

15

643255

Präparation 9 beschrieben, oxidiert, wobei 1,78 g eines Gemisches (2:1 gemäss HPLC) von 6- und 7-Carbäthoxy-l,4--benzodioxan-2-carbonsäure mit übereinstimmenden, spektroskopischen Eigenschaften erhalten wurden.

Präparation 19

Gemisch von 6- und 7-Carbamoyl-l,4-benzodioxan-2--carbonsäure

(A) Eine gerührte Suspension von 5,6 g Kaliumcarbonat und 2,7 g 4-Cyanocatechin in 50 ml Aceton wurde für 0,25 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann wurden 4,9 g Methyl-2,3-dibrompropionat tropfenweise zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde für 48 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewascherf,

über MgS.04 getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 1,0 g eines Gemisches von Methyl-6- und -7-cyano-l,4-benzo-dioxan-2-carboxylat erhalten wurden. Eine Probe wurde aus

Isopropanol umkristallisiert; F. 95-96°C.

Analyse auf: CuH9N04

gef.: C 60,2 H 4,2 ber.: C 60,25 H 4,2

i

Die HPLC-Analyse des Gemisches des Rohproduktes zeigte ein Gemisch von zwei Komponenten im Verhältnis von 5:2.

io (B) 0,7 ml 6N Natriumhydroxidlösung und 1 ml 30%-iges Wasserstoffperoxid wurden zu einer gerührten Suspension von 0,5 g des zuvor erhaltenen Cyanoesters in 4 ml Äthanol bei 15°C tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde dann für 2 Stunden auf 40-50°C erwärmt, abgekühlt, mit i5 konzentrierter Salzsäure angesäuert, das Produkt wurde gesammelt und aus Methanol/Äthanol/Wasser umkristallisiert, wobei ein Gemisch von 6- und 7-Carbamoyl-l,4-benzodi-oxan-2-carbonsäure mit F. 258-260°C erhalten wurde. Analyse auf: C10H8NO6 20 gef.: C 53,2 H 4,1 N 6,4 ber.: C 53,8 H 4,1 N 6,3

v

Claims

643 255

1

- (VI)

NH,

worin (R)n, R1 und m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,

60 mit einer Carbonsäure der folgenden Formel:

worin bedeuten:

(R)n einen 6,7-Di-(niederalkoxy)- oder 6,7,8-Tri-(nieder-alkoxy)-rest;

r3>C/^° -V

« p

-- (VII)

COOH

2 m

(CH

(HD

40 worin R1, R2, R4, X und m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,

umgesetzt wird.

2. Verbindung gemäss Patentanspruch 1 der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass der Rest (R)n ein 6,7-Di-methoxyrest, 6,7-Diäthoxyrest oder 6,7,8-Trimethoxyrest ist, m die Bedeutung 1 oder 2 hat, jeder der Reste R1 unabhängig voneinander H oder CH3 ist und R2 und R3 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, niederen Alkoxyrest, ein Halogenatom, einen niederen Alkanoylrest, niederen Alkoxycarbonylrest, den Rest -CONH2 oder -S02N(CH3)2 bedeuten.

2

(I)

worin bedeuten:

(R)n einen 6,7-Di-(niederalkoxy)- oder 6,7,8-Tri-(nieder-alkoxy)-rest;

m = 1 oder 2,

X den Rest -CHR1- oder -CH2CH2-;

jeder der Reste R1, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest; und R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, niederen Alkoxyrest, ein Halogenatom, einen niederen Alkanoylrest, niederen Alkoxycarbonylrest oder einen Rest der Formel -CONR4R5 oder -S02NR4R5, worin R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellen;

sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze hiervon.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. 4-Amino-2-(piperaziti-l-yl oder homopiperazin-l-yl)--chinazolinderivate der folgenden Formel (I)

3

643 255

worin. R1, R2, R3 und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder mit einem funktionellen Äquivalent hiervon als Acylierungsmittel umgesetzt wird.

3. Verbindung gemäss Patentanspruch 1 der Formel (IB)

- m

R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest; und

R1 und R2, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, nie-

4. Verbindung gemäss Patentanspruch 1 der Formel (IA)

(IA)

A

5. 4-Amino-2-[4-(l,4-benzodioxan-2-carbonyl)-piperazin--l-yl]-6,7-dimethoxychinazolin, als Verbindung gemäss Patentanspruch 1 der Formel (I).

15

6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Patentanspruch 1 der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass ein Chinazolin der Formel (II)

- (II)

worin Q eine leicht austretende Gruppe wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine niedere Alkoxygruppe oder eine (Niederalkyl)-thiogruppe bedeutet,

30 mit einem Piperazin oder Homopiperazin der Formel (III):

worin bedeuten:

R1 = H oder CH3 und

R2 und R3 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, niederen Alkoxyrest, ein Halogenatom oder einen niederen Alkanoylrest, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze hiervon.

5 deren Alkoxyrest, ein Halogenatom, einen niederen Alkanoylrest oder einen Rest der Formel-CONR4R5 oder -S02NR4R5, worin R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellen;

io sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze hiervon.

7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Patentanspruch 1 der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, 45 dass ein Chinazolin der folgenden Formel:

8. Verfahren gemäss Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das funktionelle Äquivalent ein Säurechlorid oder -bromid, ein aktivierter Ester oder ein gemischtes Anhydrid der Verbindung der Formel (VII) ist.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel (I)

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon gemäss Patentanspruch 1.